心肌細胞線粒體分裂蛋白與心衰干預策略演講人心肌細胞線粒體分裂蛋白與心衰干預策略挑戰(zhàn)與未來方向基于線粒體分裂蛋白的心衰干預策略線粒體分裂蛋白在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機制心肌細胞線粒體動態(tài)平衡與分裂蛋白的生物學基礎(chǔ)目錄01心肌細胞線粒體分裂蛋白與心衰干預策略心肌細胞線粒體分裂蛋白與心衰干預策略引言在心血管疾病的臨床實踐中，心力衰竭（心衰）作為幾乎所有心血管疾病的終末階段，其高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率已成為全球公共衛(wèi)生的嚴峻挑戰(zhàn)。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示，我國心衰患病率已達1.3%，且呈逐年上升趨勢。深入探究心衰的病理生理機制，并開發(fā)精準干預策略，是當前心血管領(lǐng)域亟待解決的科學命題。心肌細胞作為終末分化細胞，其能量代謝高度依賴線粒體的氧化磷酸化功能。線粒體不僅是細胞的“能量工廠”，更是調(diào)控細胞存活、鈣穩(wěn)態(tài)、氧化應激和炎癥反應的關(guān)鍵細胞器。近年來，大量研究表明，線粒體動力學失衡——尤其是分裂過度導致的線粒體碎片化，是心肌細胞功能障礙和心衰發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。其中，線粒體分裂蛋白（如Drp1、Fis1、Mff等）的異常激活，通過破壞線粒體形態(tài)與功能的穩(wěn)態(tài)，心肌細胞線粒體分裂蛋白與心衰干預策略直接參與心肌能量代謝紊亂、氧化應激損傷、細胞凋亡及心肌重構(gòu)等病理過程。基于此，靶向線粒體分裂蛋白的干預策略，為心衰的治療提供了全新的視角和潛在的靶點。本文將從心肌細胞線粒體分裂蛋白的生物學特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機制，并深入探討基于此的干預策略，以期為心衰的臨床診療提供理論依據(jù)和實踐指導。02心肌細胞線粒體動態(tài)平衡與分裂蛋白的生物學基礎(chǔ)心肌細胞線粒體的結(jié)構(gòu)與功能特性心肌細胞是人體能量需求最高的細胞之一，其線粒體密度可達30%-40%，占細胞體積的35%以上。這種高密度的線粒體分布，為心肌收縮提供了持續(xù)的能量供應。線粒體通過氧化磷酸化（OXPHOS）將營養(yǎng)物質(zhì)（如脂肪酸、葡萄糖、乳酸等）轉(zhuǎn)化為ATP，同時參與調(diào)控細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、活性氧（ROS）生成與清除、以及細胞凋亡等關(guān)鍵生理過程。與普通細胞不同，心肌細胞線粒體具有獨特的結(jié)構(gòu)特征：一是呈長桿狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，沿肌原纖維排列形成“肌絲間線粒體”和“肌膜下線粒體”，這種空間分布確保了能量供應與收縮功能的精準匹配；二是線粒體嵴高度發(fā)達，內(nèi)膜上密集排列呼吸鏈復合物（I-IV），以最大化ATP生成效率；三是與肌漿網(wǎng)（SR）和細胞膜形成功能偶聯(lián)結(jié)構(gòu)，通過線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（MAMs）參與鈣信號轉(zhuǎn)導，調(diào)控心肌收縮與舒張的協(xié)調(diào)性。線粒體動力學的核心：分裂與融合的動態(tài)平衡線粒體并非靜態(tài)細胞器，而是處于持續(xù)不斷的“分裂-融合”動態(tài)平衡中，這一過程被稱為線粒體動力學（mitochondrialdynamics）。分裂（fission）使線粒體片段化，便于細胞內(nèi)物質(zhì)運輸、線粒體自噬（mitophagy）及子細胞分配；融合（fusion）則使線粒體相互連接，共享內(nèi)容物（如mtDNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等），維持功能穩(wěn)態(tài)，增強應激抵抗能力。在心肌細胞中，線粒體動力學的平衡對維持能量代謝和細胞存活至關(guān)重要。生理狀態(tài)下，分裂與融合處于動態(tài)平衡，線粒體形態(tài)呈長桿狀或網(wǎng)狀，功能高效；病理狀態(tài)下（如壓力超負荷、缺血再灌注、氧化應激等），分裂過度或融合不足，導致線粒體碎片化，功能受損，進而引發(fā)心肌細胞死亡和心衰。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制線粒體分裂是一個高度保守的過程，由一系列蛋白精密調(diào)控，核心執(zhí)行蛋白為動力相關(guān)蛋白1（Dynamin-relatedprotein1,Drp1）。此外，還需輔助蛋白（如受體蛋白和適配蛋白）的參與，共同完成分裂過程。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制Drp1：分裂的核心執(zhí)行蛋白Drp1是一種位于細胞質(zhì)的大型GTP酶，分子量約81kDa，由DNM1L基因編碼。其結(jié)構(gòu)包括N端的GTP酶結(jié)構(gòu)域（負責水解GTP提供能量）、中間的螺旋結(jié)構(gòu)域（介導蛋白寡聚化）和C端的GTP酶效應域（GED，調(diào)節(jié)自組裝）。在靜息狀態(tài)下，Drp1以單體或二聚體形式存在于細胞質(zhì)中；當分裂信號激活時，Drp1被招募至線粒體外膜（OMM），通過螺旋結(jié)構(gòu)域自組裝形成螺旋狀的多聚體環(huán)，圍繞線粒體收縮，類似于“繩索”勒緊的過程，最終將線粒體分裂為兩個子代線粒體。Drp1的活性受多種翻譯后修飾調(diào)控，包括磷酸化、泛素化、S-亞硝基化等：-磷酸化：細胞周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）和糖原合成激酶3β（GSK3β）在Ser616位點磷酸化Drp1，促進其激活和向線粒體招募；而腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱδ（CaMKⅡδ）在Ser637位點磷酸化，抑制Drp1活性。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制Drp1：分裂的核心執(zhí)行蛋白-泛素化：E3泛素連接酶如Parkin和MULAN可促進Drp1的泛素化，增強其與線粒體的結(jié)合；而去泛素化酶如USP30則通過去除泛素鏈抑制Drp1活性。-S-亞硝基化：一氧化氮（NO）在Cys644位點使Drp1發(fā)生S-亞硝基化，抑制其GTP酶活性，減少分裂。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制線粒體外膜受體蛋白：Drp1的“停泊平臺”Drp1自身無法直接結(jié)合線粒體外膜，需要OMM上的受體蛋白作為“停泊平臺”，主要包括：-Fis1（Fission1）：第一個被發(fā)現(xiàn)的Drp1受體，含有6個跨膜結(jié)構(gòu)域，C端伸出胞質(zhì)尾，與Drp1的GED結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促進Drp1寡聚化。-Mff（Mitochondrialfissionfactor）：含有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)尾較短，但與Drp1的結(jié)合親和力高于Fis1，被認為是主要的Drp1受體。-MiD49/51（Mitochondrialdynamicsproteins49/51）：又稱MIEF1/2，含有跨膜結(jié)構(gòu)域，既能結(jié)合Drp1，又能促進線粒體融合蛋白（如Mfn1/2）的活性，具有“雙重調(diào)控”作用，可能在分裂與融合平衡中起“開關(guān)”作用。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制線粒體外膜受體蛋白：Drp1的“停泊平臺”這些受體蛋白的表達水平和活性受多種信號通路調(diào)控，如壓力超負荷時，p53轉(zhuǎn)錄因子可上調(diào)Fis1表達；缺氧誘導因子1α（HIF-1α）可增加Mff表達，進而促進Drp1介導的線粒體分裂。線粒體分裂蛋白的組成與調(diào)控機制線粒體內(nèi)膜蛋白：分裂的“輔助執(zhí)行者”線粒體內(nèi)膜（IMM）蛋白如裂殖蛋白（Fis1）和中間絲蛋白（如Prohibitin），雖不直接參與Drp1的招募，但通過維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜完整性，間接影響分裂過程。例如，Prohibitin缺失會導致嵴結(jié)構(gòu)紊亂，Drp1異常激活，加劇線粒體碎片化。03線粒體分裂蛋白在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機制線粒體分裂蛋白在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機制心衰的病理生理過程涉及心肌細胞能量代謝紊亂、氧化應激損傷、細胞凋亡、心肌纖維化和心室重構(gòu)等多個環(huán)節(jié)。近年來，大量基礎(chǔ)和臨床研究表明，線粒體分裂蛋白（尤其是Drp1）的異常激活，通過破壞線粒體穩(wěn)態(tài)，深度參與上述過程，成為心衰發(fā)生發(fā)展的“核心驅(qū)動因素”。能量代謝紊亂：從“能量工廠”到“產(chǎn)能障礙”心肌細胞的能量代謝以脂肪酸氧化（FAO）為主（占正常情況下ATP生成的60%-80%），葡萄糖氧化（GO）為輔。線粒體是FAO和GO的最終場所，其分裂過度導致的碎片化，通過以下途徑破壞能量代謝：1.呼吸鏈復合物功能障礙：線粒體碎片化破壞了內(nèi)膜的完整性，導致呼吸鏈復合物（I-IV）組裝異常，電子傳遞鏈（ETC）效率降低，ATP生成減少。研究表明，在壓力超負荷誘導的心衰小鼠模型中，心肌組織Drp1表達升高2-3倍，線粒體碎片化程度增加，ATP生成量較對照組下降40%以上。2.脂肪酸氧化酶活性降低：線粒體碎片化導致肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1，限速酶）和長鏈酰基輔酶A脫氫酶（LCAD）等FAO關(guān)鍵酶的表達和活性降低，脂肪酸氧化受阻，能量底物利用障礙。能量代謝紊亂：從“能量工廠”到“產(chǎn)能障礙”3.Warburg效應重現(xiàn)：心肌細胞在病理狀態(tài)下出現(xiàn)類似腫瘤細胞的Warburg效應，即即使在有氧條件下也傾向于進行糖酵解而非氧化磷酸化。這與線粒體分裂導致的氧化磷酸化受損有關(guān)，而糖酵解產(chǎn)生的ATP效率僅為氧化磷酸化的1/18，難以滿足心肌收縮的高能量需求。能量代謝紊亂的直接后果是心肌收縮力下降：ATP不足導致肌絲滑行障礙，鈣離子泵（SERCA2a）活性降低，心肌舒張功能受損；同時，代謝中間產(chǎn)物（如脂酰輔酶A、乳酸）堆積，進一步抑制心肌收縮，形成“能量耗竭-收縮功能障礙”的惡性循環(huán)。氧化應激損傷：ROS“失控”與線粒體“惡性循環(huán)”線粒體是細胞內(nèi)ROS的主要來源，約90%的ROS由呼吸鏈復合物I和III泄漏產(chǎn)生。生理狀態(tài)下，ROS作為信號分子參與細胞增殖、分化和應激反應；病理狀態(tài)下，線粒體分裂過度導致ROS大量生成，引發(fā)氧化應激，而氧化應激又進一步促進線粒體分裂，形成“ROS-分裂-更多ROS”的惡性循環(huán)。1.Drp1激活與ROS生成：線粒體碎片化導致ETC結(jié)構(gòu)破壞，電子傳遞受阻，電子泄漏增加，O??生成增多；同時，碎片化線粒體的抗氧化能力下降（如Mn-SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性降低），ROS清除障礙。2.ROS對Drp1的正反饋調(diào)控：ROS可通過多種方式激活Drp1：一是氧化Drp1的半胱氨酸殘基，改變其空間構(gòu)象，促進其向線粒體招募；二是激活CaMKⅡδ，通過磷酸化Ser637位點（抑制性位點）的磷酸化酶，間接促進Ser616位點的磷酸化，增強Drp1活性；三是誘導p53表達，上調(diào)Fis1和Mff受體蛋白水平，放大Drp1介導的分裂信號。氧化應激損傷：ROS“失控”與線粒體“惡性循環(huán)”氧化應激的直接后果是心肌細胞損傷：ROS攻擊脂質(zhì)導致膜脂過氧化，破壞細胞膜和線粒體膜完整性；攻擊蛋白質(zhì)導致酶（如SERCA2a、Na?-K?-ATPase）失活；攻擊DNA導致mtDNA突變，進一步加重線粒體功能障礙。臨床研究顯示，心衰患者血清中氧化應激標志物（如8-異前列腺素、MDA）水平顯著升高，且與線粒體分裂蛋白Drp1的表達呈正相關(guān)。細胞凋亡與壞死：線粒體“死亡開關(guān)”的激活線粒體是細胞凋亡的核心調(diào)控中心，通過釋放細胞色素c（Cytc）、凋亡誘導因子（AIF）等促凋亡因子，激活caspase級聯(lián)反應，導致細胞凋亡。線粒體分裂蛋白的異常激活，通過以下途徑促進心肌細胞死亡：1.線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放：線粒體碎片化導致線粒體外膜與內(nèi)膜接觸面積增加，Ca2?超載和ROS作用下，mPTP持續(xù)開放，線粒體跨膜電位（ΔΨm）崩潰，Cytc釋放至胞質(zhì)，與凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1）結(jié)合，形成凋亡體，激活caspase-9和caspase-3，最終引發(fā)細胞凋亡。2.線粒體自噬障礙：線粒體自噬是清除損傷線粒體的關(guān)鍵機制，需要線粒體分裂提供“合適大小”的底物。過度分裂導致線粒體碎片過多，超出自噬體的包裹能力，損傷線粒體無法清除，進一步釋放促凋亡因子；同時，分裂蛋白（如Drp1）可直接與自噬受體（如PINK1、Parkin）競爭結(jié)合，抑制自噬體形成，加劇細胞損傷。細胞凋亡與壞死：線粒體“死亡開關(guān)”的激活3.壞死性凋亡（Necroptosis）：在嚴重應激條件下（如缺血再灌注），細胞可發(fā)生程序性壞死，關(guān)鍵調(diào)控分子為受體相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/3）和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶（MLKL）。線粒體分裂可通過激活RIPK1/3通路，促進MLKL磷酸化，導致細胞膜破裂，釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），引發(fā)炎癥反應，加重心肌損傷。臨床病理學研究顯示，心衰患者心肌組織中凋亡心肌細胞數(shù)量較正常對照組增加5-10倍，且與Drp1表達水平呈正相關(guān)。動物實驗中，敲除Drp1可顯著減輕壓力超負荷誘導的心肌細胞凋亡，改善心功能。心肌重構(gòu)：從“細胞損傷”到“器官衰竭”心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括心肌細胞肥大、心肌纖維化、細胞外基質(zhì)（ECM）沉積和心室腔擴大等。線粒體分裂蛋白通過調(diào)控心肌細胞肥大和成纖維細胞活化，深度參與心肌重構(gòu)過程。1.心肌細胞肥大：壓力超負荷或神經(jīng)內(nèi)分泌激活（如AngⅡ、醛固酮）可通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，上調(diào)Drp1表達，促進線粒體分裂。線粒體功能障礙導致ATP不足，激活AMPK，進而促進mTORC1信號通路，誘導心肌蛋白合成增加，細胞體積增大；同時，ROS和Ca2?超載進一步激活促肥大信號，形成“分裂-肥大-更多分裂”的惡性循環(huán)。心肌重構(gòu)：從“細胞損傷”到“器官衰竭”2.心肌纖維化：心肌細胞死亡后，成纖維細胞被激活，大量分泌膠原蛋白（Ⅰ、Ⅲ型）和ECM，導致心肌纖維化。線粒體分裂蛋白可通過兩種途徑促進纖維化：一是心肌細胞釋放ROS和炎癥因子（如IL-6、TNF-α），激活成纖維細胞的TGF-β/Smad信號通路；二是直接促進成纖維細胞的線粒體分裂，增加其增殖和膠原合成能力。臨床研究顯示，心衰患者心肌組織中Drp1表達與纖維化面積呈正相關(guān)，是預測心衰預后的獨立危險因素。04基于線粒體分裂蛋白的心衰干預策略基于線粒體分裂蛋白的心衰干預策略基于線粒體分裂蛋白在心衰中的核心作用，靶向調(diào)控分裂蛋白活性、恢復線粒體動力學平衡，已成為心衰治療的新策略。目前，干預策略主要包括靶向Drp1的小分子抑制劑、調(diào)控上游信號通路、促進線粒體融合、以及聯(lián)合代謝和抗氧化治療等。靶向Drp1的小分子抑制劑：直接阻斷分裂核心Drp1是線粒體分裂的核心執(zhí)行蛋白，因此抑制其活性是最直接的干預策略。目前，已開發(fā)多種Drp1抑制劑，在基礎(chǔ)研究中顯示出良好的心保護作用。1.Mdivi-1（Mitochondrialdivisioninhibitor1）：首個被發(fā)現(xiàn)的Drp1抑制劑，通過競爭性結(jié)合Drp1的GTP酶結(jié)構(gòu)域，抑制其GTP水解和寡聚化，從而阻斷線粒體分裂。在壓力超負荷誘導的心衰小鼠模型中，Mdivi1（10mg/kg/d，腹腔注射）可顯著減少心肌線粒體碎片化，提高ATP生成量，改善心功能（左室射血分數(shù)LVEF從35%提升至52%），并降低心肌細胞凋亡率。然而，Mdivi1的特異性較低，可能抑制其他Dynamin家族蛋白（如Dynamin2），導致外周神經(jīng)和肌肉毒性，限制了其臨床應用。靶向Drp1的小分子抑制劑：直接阻斷分裂核心2.P110：第二代Drp1抑制劑，通過靶向Drp1的螺旋結(jié)構(gòu)域，特異性抑制其向線粒體招募，而不影響其他Dynamin蛋白。研究表明，P110（5mg/kg/d，靜脈注射）在缺血再灌注損傷模型中，可減少心肌梗死面積40%，抑制ROS生成，改善心功能。與Mdivi1相比，P110的特異性更高，安全性更好，目前已進入Ⅰ期臨床試驗。3.其他新型抑制劑：如Drpitor-1、Dynasore等，通過不同機制抑制Drp1活性。其中，Drpitor-1是一種高選擇性Drp1抑制劑，IC??值低至0.1μM，在動物模型中顯示出顯著的心保護作用，且無明顯毒性。調(diào)控上游信號通路：間接抑制Drp1活性Drp1的活性受多種上游信號通路調(diào)控，通過干預這些通路，可間接抑制線粒體分裂，實現(xiàn)“多靶點”調(diào)控。1.抑制CaMKⅡδ激活：CaMKⅡδ在心衰中過度激活，通過磷酸化Drp1的Ser637位點（抑制性位點），間接促進Ser616位點的磷酸化，增強Drp1活性。KN-93（CaMKⅡδ抑制劑）在壓力超負荷模型中，可顯著降低Drp1活性，減少線粒體分裂，改善心功能。此外，基因敲除CaMKⅡδδ亞型（心肌中主要亞型）可模擬上述效應，為CaMKⅡδ靶向治療提供了實驗依據(jù)。2.激活AMPK信號通路：AMPK是細胞能量感受器，激活后可通過磷酸化Drp1的Ser637位點抑制其活性，同時促進線粒體融合蛋白（如Mfn1/2）的表達，恢復線粒體動力學平衡。二甲雙胍（AMPK激活劑）在糖尿病心肌病模型中，可減少Drp1介導的線粒體分裂，改善能量代謝和心功能。調(diào)控上游信號通路：間接抑制Drp1活性3.調(diào)控p53-Fis1/Mff通路：p53是腫瘤抑制因子，在心衰中上調(diào)，通過轉(zhuǎn)錄激活Fis1和Mff表達，促進Drp1招募。Pifithrin-α（p53抑制劑）在壓力超負荷模型中，可降低Fis1和Mff表達，減少線粒體分裂，改善心功能。此外，小干擾RNA（siRNA）靶向敲低Fis1或Mff，也可顯著抑制線粒體分裂，顯示出良好的治療潛力。促進線粒體融合：恢復“分裂-融合”平衡促進線粒體融合是另一種重要的干預策略，主要通過上調(diào)融合蛋白（如Mfn1/2、Opa1）的表達和活性，實現(xiàn)與分裂的平衡。1.上調(diào)Mfn1/2表達：Mfn1/2是OMM融合蛋白，促進線粒體之間融合。過表達Mfn1在缺血再灌注模型中，可減少線粒體碎片化，改善心功能；而敲除Mfn1則加劇線粒體分裂，加重心肌損傷。目前，腺相關(guān)病毒（AAV）介導的Mfn1基因治療已在動物模型中顯示出良好效果，但臨床應用仍面臨載體安全性等問題。2.激活Opa1：Opa1是IMM融合蛋白，維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜完整性。心衰中，Opa1剪切增加（由Yme1L蛋白酶介導），導致融合活性下降。抑制Yme1L或表達長片段Opa1（L-Opa1）可恢復線粒體融合，改善心功能。此外，雷帕霉素（mTOR抑制劑）可通過激活自噬，減少Opa1降解，促進線粒體融合。聯(lián)合治療策略：多靶點協(xié)同增效心衰的病理機制復雜，單一靶點治療往往難以取得理想效果，聯(lián)合治療成為必然趨勢。1.Drp1抑制劑+抗氧化劑：線粒體分裂與氧化應激相互促進，聯(lián)合使用Drp1抑制劑（如P110）和抗氧化劑（如MitoTEMPO，線粒體靶向抗氧化劑）可協(xié)同減少ROS生成，抑制分裂，改善心功能。在壓力超負荷模型中，聯(lián)合治療組的心功能改善效果優(yōu)于單藥組（LVEF提升至58%vs45%）。2.Drp1抑制劑+代謝調(diào)節(jié)劑：能量代謝紊亂是心衰的核心環(huán)節(jié)，聯(lián)合使用Drp1抑制劑和代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍、左卡尼?。┛蓞f(xié)同改善能量代謝。左卡尼汀促進脂肪酸氧化，與P110聯(lián)合使用可顯著增加ATP生成，改善心肌收縮功能。3.基因治療+藥物治療：基因治療（如AAV介導的Drp1shRNA）可實現(xiàn)長期、特異的Drp1抑制，而藥物治療（如Mdivi1）可快速緩解癥狀。聯(lián)合使用可兼顧“治本”和“治標”，提高治療效果。05挑戰(zhàn)與未來方向挑戰(zhàn)與未來方向盡管靶向線粒體分裂蛋白的心衰干預策略在基礎(chǔ)研究中顯示出巨大潛力，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：心衰的異質(zhì)性與個體化治療心衰的病因多樣（缺血性、高血壓性、心肌病性等），病理階段不同（代償期、失代償期），線粒體分裂蛋白的作用機制可能存在差異。例如，缺血性心衰中，線粒體分裂主要由缺血再灌注損傷激活；而高血壓性心衰中，壓力超負荷是主要誘因。因此，需要根據(jù)心衰的病因和階段，制定個體化治療策略，如缺血性心衰聯(lián)合Drp1抑制劑和抗氧化劑，高血壓性心衰聯(lián)合Drp1抑制劑和降壓藥。靶向遞送系統(tǒng)的優(yōu)化線粒體位于細胞質(zhì)內(nèi)，藥物需穿越細胞膜和線粒體外膜才能到達作用靶點。目前，大多數(shù)小分子抑制劑（如P110）雖能進入細胞，但線粒體靶向性不足，可能導致脫靶效應。開發(fā)線粒體靶向遞送系統(tǒng)（如線粒體穿透肽MPP、脂質(zhì)體納米粒）可提高藥物在心肌線粒體的濃度，減少全身毒性。例如，將P110與MPP偶聯(lián)，可使其線粒體攝取效率提高5-10倍，