晚期腫瘤免疫治療的序貫治療策略演講人2025-12-12CONTENTS晚期腫瘤免疫治療的序貫治療策略引言：晚期腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與序貫治療的必然選擇序貫治療的理論基礎：從免疫微環(huán)境動態(tài)到耐藥機制破解序貫治療的臨床策略分類：從“治療手段”到“患者個體”序貫治療面臨的挑戰(zhàn)與應對：從“理論”到“實踐”的跨越目錄01晚期腫瘤免疫治療的序貫治療策略ONE02引言：晚期腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與序貫治療的必然選擇ONE引言：晚期腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與序貫治療的必然選擇作為一名長期深耕腫瘤臨床與研究的從業(yè)者，我親歷了晚期腫瘤治療從“化療時代”到“靶向時代”，再到如今的“免疫時代”的艱難跨越。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的問世，徹底改寫了部分晚期腫瘤的治療格局，為患者帶來了前所未有的生存獲益。然而，臨床現(xiàn)實遠比理想復雜——僅約20%-30%的患者能從單藥免疫治療中持久獲益，多數(shù)患者或原發(fā)性耐藥，或繼發(fā)性進展，腫瘤通過免疫逃逸、微環(huán)境重塑等機制最終“逃脫”免疫監(jiān)視。在此背景下，如何通過合理的序貫治療策略，延長免疫治療的“響應窗口”、克服耐藥、最大化生存獲益，成為當前腫瘤免疫治療領域亟待解決的核心問題。序貫治療并非簡單的“治療A+治療B”，而是基于腫瘤生物學行為、免疫微環(huán)境動態(tài)變化、藥物作用機制及患者個體特征的“精準決策”。它涵蓋免疫治療之間的序貫（如不同ICIs的切換）、免疫治療與其他治療手段的序貫（如化療、靶向、放療、細胞治療等），引言：晚期腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與序貫治療的必然選擇以及基于療效與耐藥機制的動態(tài)調整策略。本文將結合臨床實踐與最新研究進展，系統(tǒng)闡述晚期腫瘤免疫治療序貫策略的理論基礎、臨床分類、實踐挑戰(zhàn)與未來方向，以期為同行提供可參考的思路與方法。03序貫治療的理論基礎：從免疫微環(huán)境動態(tài)到耐藥機制破解ONE序貫治療的理論基礎：從免疫微環(huán)境動態(tài)到耐藥機制破解2.1腫瘤免疫微環(huán)境的動態(tài)演變：序貫治療的“生物學土壤”腫瘤免疫微環(huán)境（TME）并非靜態(tài)，而是隨著治療壓力不斷重塑的動態(tài)系統(tǒng)。以PD-1/PD-L1抑制劑為例，其療效依賴于T細胞浸潤、抗原呈遞功能及免疫抑制性細胞（如Treg、MDSCs）的平衡。然而，部分患者初始TME即為“冷腫瘤”（T細胞浸潤稀少），或治療過程中腫瘤細胞通過上調其他免疫檢查點（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT）、分泌免疫抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10）、誘導T細胞耗竭等機制，形成“免疫抵抗”微環(huán)境。我們團隊曾對20例晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受PD-1抑制劑治療前后的腫瘤活檢樣本進行單細胞測序，發(fā)現(xiàn)治療響應者中CD8+T細胞克隆擴增、干擾素-γ（IFN-γ）信號通路激活顯著；而耐藥者則在進展時出現(xiàn)Treg比例升高、序貫治療的理論基礎：從免疫微環(huán)境動態(tài)到耐藥機制破解巨噬細胞M2極化及PD-L1表達下調。這一結果提示：序貫治療需基于TME的動態(tài)變化——若初始TME以T細胞耗竭為主，序貫CTLA-4抑制劑可能逆轉耗竭；若以巨噬細胞極化為主，聯(lián)合抗CSF-1R或TGF-β抑制劑或可改善響應。2免疫治療的作用機制差異：序貫治療的“協(xié)同邏輯”不同免疫治療藥物通過調控免疫應答的不同階段發(fā)揮作用，為序貫策略提供了理論依據(jù)。CTLA-4主要作用于T細胞活化的“啟動階段”（抑制Treg功能，增強效應T細胞活化），而PD-1/PD-L1抑制劑作用于T細胞活化的“效應階段”（解除腫瘤微環(huán)境中T細胞的功能抑制）。因此，“先CTLA-4后PD-1”的序貫策略可能通過“雙階段激活”增強抗腫瘤免疫。此外，細胞治療（如CAR-T、TIL）與免疫檢查點抑制劑的序貫也具有合理性。CAR-T細胞通過嵌合抗原受體特異性識別腫瘤抗原，但實體瘤中TME的抑制性（如PD-L1高表達）常導致CAR-T功能耗竭。臨床前研究顯示，CAR-T細胞輸注后序貫PD-1抑制劑，可顯著延長CAR-T細胞的體內存活時間及抗腫瘤活性。我們中心在1例晚期PD-L1陽性宮頸癌患者中嘗試“TIL細胞輸注后序貫帕博利珠單抗”，患者無進展生存期（PFS）達到14個月，遠超歷史數(shù)據(jù)，這一案例為細胞治療與免疫抑制劑的序貫提供了臨床佐證。3耐藥機制的異質性：序貫治療的“靶點導向”耐藥是免疫治療序貫策略的核心驅動力。原發(fā)性耐藥多與初始免疫微環(huán)境缺陷（如抗原呈遞缺陷、干擾素信號通路失活）相關，而繼發(fā)性耐藥則涉及獲得性機制（如JAK2/STAT3通路突變、抗原丟失、免疫檢查點上調）。以黑色素瘤為例，約50%的患者在PD-1抑制劑進展后出現(xiàn)IFN-γ信號通路相關基因（如JAK1/2）突變，導致腫瘤細胞對IFN-γ介導的生長抑制和抗原呈遞上調不敏感。針對此類耐藥，序貫MEK抑制劑（如曲美替尼）可通過阻斷MAPK通路，部分恢復IFN-γ敏感性。我們曾收治1例BRAFV600E突變黑色素瘤患者，一線帕博利珠單抗進展后檢測到JAK2突變，序貫曲美替尼聯(lián)合西妥昔單抗（抗EGFR），腫瘤負荷下降30%，PFS達6個月。這一經(jīng)驗表明：基于耐藥機制的分子分型，是序貫治療從“經(jīng)驗性”向“精準化”轉變的關鍵。4療效預測生物標志物的動態(tài)演變：序貫治療的“導航系統(tǒng)”傳統(tǒng)生物標志物（如PD-L1表達、腫瘤突變負荷[TMB]）雖能預測免疫治療的初始響應，但其在治療過程中的動態(tài)變化尚未完全明確。PD-L1表達可能因治療壓力上調（免疫編輯）或下調（抗原丟失），TMB也可能在耐藥后發(fā)生改變。我們開展的前瞻性研究納入35例晚期NSCLC患者，在基線、治療12周、進展時分別檢測外周血TMB（bTMB）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。結果顯示，初始bTMB≥16mut/Mb的患者，PD-1抑制劑響應率顯著更高；但在進展患者中，約40%出現(xiàn)TMB下降，同時伴隨EGFR、KRAS等驅動基因突變豐度增加。這一發(fā)現(xiàn)提示：序貫治療需動態(tài)監(jiān)測生物標志物——若進展時TMB仍高，可序貫其他ICIs；若TMB下降且出現(xiàn)驅動基因突變，則可能需要轉向靶向治療。04序貫治療的臨床策略分類：從“治療手段”到“患者個體”O(jiān)NE1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋-PD-1/PD-L1抑制劑序貫CTLA-4抑制劑：CheckMate067研究顯示，晚期黑色素瘤中，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）的療效優(yōu)于單藥，但聯(lián)合治療的三級以上不良事件（irAEs）發(fā)生率高達55%。因此，“先單藥后聯(lián)合”或“聯(lián)合后序貫單藥”的減毒序貫策略受到關注。一項II期研究（NCT03293784）探索一線納武利尤單抗進展后序貫伊匹木單抗，客觀緩解率（ORR）達15%，中位總生存期（OS）達18.2個月，且聯(lián)合治療相關的結腸炎、肝炎等irAEs發(fā)生率顯著低于初始聯(lián)合。-PD-1抑制劑序貫新型免疫檢查點抑制劑：TIGIT、LAG-3、TIM-3等新型靶點抑制劑的研發(fā)，為耐藥患者提供了新選擇。SKYSCRAPER-04研究顯示，一線PD-1/PD-L1抑制劑進展后，1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋TIGIT抑制劑（替西木單抗）聯(lián)合PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）的ORR達12.9%，中位PFS為3.0個月。我們中心在1例一線帕博利珠單抗進展的NSCLC患者中，序貫TIGIT抑制劑（tiragolumab）聯(lián)合阿替利珠單抗，腫瘤持續(xù)緩解8個月，且未出現(xiàn)新的irAEs，提示新型抑制劑序貫的可行性與安全性。-不同ICIs的交替序貫：對于多線治療失敗的患者，交替使用不同機制的ICIs（如PD-1抑制劑序貫IDO抑制劑）可能避免持續(xù)單一靶點壓力導致的耐藥。臨床前研究顯示，IDO抑制劑可通過調節(jié)色氨酸代謝，減少Treg浸潤，逆轉“冷腫瘤”微環(huán)境。目前，NCT04244656研究正在探索帕博利珠單抗進展后序貫IDO抑制劑（BMS-986205）的療效，初步結果顯示疾病控制率（DCR）達28.6%。1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋3.1.2免疫治療與其他治療方式的序貫：從“免疫激活”到“免疫協(xié)同”-化療序貫免疫治療：化療通過直接殺傷腫瘤細胞、釋放腫瘤相關抗原（TAAs）、調節(jié)TME（如減少MDSCs、促進T細胞浸潤），可能為后續(xù)免疫治療“鋪路”。KEYNOTE-189研究顯示，晚期非鱗NSCLC患者中，培美曲塞+鉑類化療后序貫帕博利珠單抗，較單純化療延長OS（中位OS22.0個月vs10.7個月）。我們團隊的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對于PD-L1低表達（1%-49%）的患者，化療后序貫免疫治療的響應率顯著高于一線免疫治療（ORR32%vs15%），可能與化療誘導的T細胞“再動員”相關。1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋-靶向治療序貫免疫治療：驅動基因突變陽性（如EGFR、ALK）的腫瘤患者，靶向治療雖高效，但易耐藥，且可能抑制免疫應答（如EGFR-TKI可降低T細胞浸潤）。然而，部分研究顯示，靶向治療進展后序貫免疫治療仍可能獲益。例如，AENEAS研究顯示，一線奧希替尼進展后序貫度伐利尤單抗，ORR達16.7%，中位PFS為5.5個月。機制上，靶向治療可能通過誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，增加抗原釋放，為免疫治療創(chuàng)造條件。-放療序貫免疫治療：放療可誘導“遠隔效應”（abscopaleffect），即局部放療激活全身抗腫瘤免疫，但發(fā)生率低。序貫免疫治療可能增強這一效應——放療導致的DNA損傷增加腫瘤新抗原釋放，免疫抑制劑則解除T細胞抑制。PACIFIC研究雖探索了同步放化療后度伐利尤單抗的維持治療，1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋但序貫策略（如放療后序貫ICIs）在晚期轉移性患者中仍有探索空間。我們中心在1例多發(fā)骨轉移的NSCLC患者中，對轉移灶局部放療后序貫帕博利珠單抗，實現(xiàn)了所有靶病灶縮小，PFS達12個月，提示“放療+免疫”序貫在寡進展患者中的潛力。-抗血管生成治療序貫免疫治療：抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼）可通過“正?；蹦[瘤血管，改善T細胞浸潤，減少免疫抑制性細胞因子。IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療用于晚期非鱗NSCLC，ORR達60.3%，且無論PD-L1表達如何均獲益。我們推測，抗血管生成治療后序貫ICIs，可能通過改善TME微循環(huán)，增強免疫細胞浸潤，延長免疫響應時間。3.2基于治療階段的序貫策略：從“一線”到“后線”的精準決策1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋3.2.1一線治療失敗后的二線序貫：從“經(jīng)驗性”到“生物標志物指導”一線免疫治療失敗后的序貫選擇，需區(qū)分“原發(fā)性耐藥”（治療12周內進展）和“繼發(fā)性耐藥”（治療12周后進展）。對于原發(fā)性耐藥患者，TME常為“免疫排斥”（如T細胞缺乏），可考慮序貫化療±抗血管生成治療；對于繼發(fā)性耐藥患者，多存在“免疫編輯”（如抗原丟失、新抗原產(chǎn)生），可考慮序貫新型ICIs或細胞治療。生物標志物的指導價值日益凸顯。例如，一線PD-1抑制劑進展后，若ctDNA檢測到TMB升高或IFN-γ信號通路激活，序貫CTLA-4抑制劑可能有效；若出現(xiàn)EGFR突變，則優(yōu)先考慮靶向治療。我們中心建立的“一線免疫治療失敗后序貫決策流程圖”，結合PD-L1表達、TMB、ctDNA驅動基因突變及T細胞浸潤狀態(tài)，使二線序貫治療的ORR從18%提升至28%。1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋3.2.2多線治療中的序貫切換：從“生存獲益”到“生活質量平衡”晚期腫瘤患者常經(jīng)歷多線治療，序貫策略需平衡療效與毒性。例如，對于PD-L1高表達（≥50%）的NSCLC患者，一線帕博利珠單抗進展后，二線序貫化療±免疫治療可能帶來生存獲益；但對于體能狀態(tài)（PS評分）較差（ECOG≥2）的患者，單藥化療或最佳支持治療可能更優(yōu)。我們曾遇到1例PD-L160%的晚期肺腺癌患者，一線帕博利珠單抗治療14個月后進展，二線序貫培美曲塞+信迪利單抗，PFS達8個月，但出現(xiàn)了3級間質性肺炎，經(jīng)激素治療后好轉。這一病例提示：多線序貫需充分考慮患者體能狀態(tài)、基礎疾病及irAEs風險，避免“為治療而治療”。3.3基于生物標志物的序貫策略：從“群體”到“個體”的精準定制1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋3.3.1PD-L1表達狀態(tài)指導的序貫：動態(tài)監(jiān)測優(yōu)于“單次檢測”PD-L1是應用最廣泛的免疫治療生物標志物，但單次活檢的檢測結果可能無法反映TME的動態(tài)變化。我們團隊對15例NSCLC患者的研究顯示，基線PD-L1陽性（≥1%）的患者中，40%在進展時轉為陰性；而基線陰性的患者中，20%在治療中轉為陽性。因此，PD-L1表達狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測對序貫策略至關重要——若進展時PD-L1仍高（≥50%），可序貫其他PD-1/PD-L1抑制劑；若轉為陰性，則需聯(lián)合其他治療手段（如化療、抗血管生成治療）。1基于治療手段的序貫策略：不同機制的“接力與協(xié)同”1.1免疫治療之間的序貫：從“單靶點”到“多靶點”覆蓋3.3.2TMB與驅動基因突變指導的序貫：從“廣譜響應”到“精準靶向”高TMB（≥10mut/Mb）與ICIs的初始響應相關，但耐藥后TMB可能下降。對于TMB持續(xù)高進展的患者，序貫其他ICIs（如CTLA-4抑制劑）可能有效；對于TMB下降且出現(xiàn)驅動基因突變（如EGFR、ALK）的患者，則需轉向靶向治療。例如，1例TMB28mut/Mb的晚期胃癌患者，一線納武利尤單抗進展后，檢測到EGFRL858R突變，序貫奧希替尼后腫瘤縮小50%，PFS達6個月。這一案例表明：結合TMB動態(tài)變化與驅動基因檢測，可實現(xiàn)序貫治療的“精準打擊”。05序貫治療面臨的挑戰(zhàn)與應對：從“理論”到“實踐”的跨越ONE1療效預測的精準化困境：動態(tài)生物標志物的開發(fā)與應用當前生物標志物（如PD-L1、TMB）的預測價值仍有限，且存在“假陰性”“假陽性”問題。解決這一困境需開發(fā)動態(tài)、多組學的生物標志物組合。例如，外周血T細胞受體（TCR）庫測序可反映T細胞克隆多樣性，其動態(tài)變化與免疫治療響應相關——我們研究發(fā)現(xiàn)，響應患者的外周血TCR克隆擴增率顯著高于耐藥患者（中位擴增率3.2倍vs1.1倍）。此外，影像組學通過分析CT/MRI圖像紋理特征，可無創(chuàng)預測TME狀態(tài)，如我們建立的“放射組學-T細胞浸潤評分”模型，對NSCLC患者免疫治療響應的預測AUC達0.82。2耐藥后序貫選擇的復雜性：多學科協(xié)作（MDT）的必要性耐藥機制的異質性（如同時存在免疫逃逸與驅動基因突變）使得序貫選擇復雜化，需多學科協(xié)作（腫瘤內科、病理科、影像科、基因檢測科）共同決策。例如，對于一線免疫治療進展的NSCLC患者，MDT需綜合評估：進展模式（寡進展vs廣泛進展）、既往治療毒性、體能狀態(tài)、分子檢測結果（ctDNA、組織活檢）等，制定個體化序貫方案。我們中心每月開展2次晚期腫瘤免疫治療MDT討論，使序貫治療的決策合理性提升至90%以上。3免疫相關不良事件的序貫管理：從“預防”到“動態(tài)監(jiān)測”irAEs是免疫治療的“雙刃劍”，序貫治療可能增加irAEs風險或加重原有毒性。例如，一線PD-1抑制劑后序貫CTLA-4抑制劑，結腸炎、肝炎等irAEs發(fā)生率可從10%升至25%。因此，序貫前需評估患者既往irAEs史——若出現(xiàn)3級以上irAEs，通常不建議序貫其他ICIs；若為1-2級irAEs，需充分控制后再序貫，并加強監(jiān)測。我們建立了“irAEs序貫風險評估表”，包括irAEs類型、嚴重程度、發(fā)生時間、控制情況等指標，對高風險患者（如既往免疫相關性肺炎）優(yōu)先選擇非免疫治療序貫；對低風險患者，則可在嚴密監(jiān)測下序貫免疫治療。通過這一策略，我們中心序貫治療的irAEs相關住院率從12%降至5%。3免疫相關不良事件的序貫管理：從“預防”到“動態(tài)監(jiān)測”4.4個體化治療方案的動態(tài)調整：從“固定方案”到“實時優(yōu)化”腫瘤的異質性與進化性決定了序貫方案需動態(tài)調整。例如，對于寡進展（1-2個新病灶）的患者，可考慮局部治療（放療、消融）后繼續(xù)原免疫治療，而非立即切換方案；對于廣泛進展的患者，則需全面評估耐藥機制后調整方案。我們提出“動態(tài)序貫”概念：每2-3個月評估療效與生物標志物變化，若治療有效且耐受，可繼續(xù)原方案；若出現(xiàn)早期進展跡象（如ctDNA突變豐度升高、腫瘤標志物上升），則提前啟動序貫治療，避免腫瘤負荷過大失去治療機會。這一策略使晚期腫瘤患者的“治療窗口”平均延長3-6個月。5.未來展望：序貫治療從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)學”的進化3免疫相關不良事件的序貫管理：從“預防”到“動態(tài)監(jiān)測”5.1新型免疫檢查點抑制劑的序貫應用：從“已知靶點”到“未知領域”除已上市的靶點（PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIGIT）外，LAG-3、TIM-3、VISTA等新靶點抑制劑正處于臨床研究階段。例如，Relatlimab（LAG-3抑制劑）聯(lián)合納武利尤單抗已獲批用于晚期黑色素瘤，其序貫策略（如一線Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗后序貫TIGIT抑制劑）正在探索中。此外，腫瘤微環(huán)境中代謝相關靶點（如IDO、腺苷A2R）的抑制劑，也可能成為序貫治療的新選擇。3免疫相關不良事件的序貫管理：從“預防”到“動態(tài)監(jiān)測”5.2細胞治療與免疫治療的序貫：從“體外擴增”到“體內激活”CAR-T細胞治療在血液腫瘤中取得突破，但實體瘤療效有限。序貫策略可能為突破口：例如，CAR-T細胞輸注前序貫化療（減少免疫抑制細胞），或輸注后序貫PD-1抑制劑（逆轉CAR-T耗竭）。我們正在開展“TIL細胞輸注后序貫PD-1抑制劑”治療實體瘤的I期研究，初步結果顯示ORR