內(nèi)科學(xué)醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)原發(fā)性骨髓纖維化Primarymyelofibrosis，PMF概念原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是起源于造血干細(xì)胞的克隆性骨髓增殖性腫瘤（MPN），核心特征為骨髓纖維化、外周血出現(xiàn)幼紅細(xì)胞/幼粒細(xì)胞及淚滴狀紅細(xì)胞、髓外造血，常導(dǎo)致肝脾大。診斷時中位發(fā)病年齡為65～70歲。一、發(fā)病機(jī)制核心分子基礎(chǔ)：JAK2-STAT5信號途徑激活是PMF發(fā)生的主要分子機(jī)制，該通路異常激活可驅(qū)動造血細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而誘發(fā)纖維化進(jìn)程。纖維化相關(guān)改變：患者骨髓中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型膠原均存在增生，其中以Ⅲ型膠原增生為主，逐漸替代正常造血組織，導(dǎo)致骨髓造血功能異常?；蛲蛔兲卣鳎候?qū)動基因突變：50%～60%患者存在JAK2V617F突變，20%～35%存在CALR突變，5%～8%存在MPL突變；無上述三類突變者稱為“三陰性PMF”。非驅(qū)動基因突變：約80%患者可檢出至少一種非驅(qū)動突變，以表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因（如ASXL1、EZH2）和剪接因子編碼基因（如SRSF2、U2AF1、SF3B1）為主，還包括IDH1/2、TP53等。微環(huán)境參與機(jī)制：間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可通過分泌前纖維化因子和前炎癥細(xì)胞因子，共同參與骨髓纖維化的發(fā)生與進(jìn)展。二、臨床表現(xiàn)起病特點(diǎn)：起病隱匿，約30%患者起病時無自覺癥狀，多在體檢時發(fā)現(xiàn)異常。?基礎(chǔ)癥狀：乏力、體質(zhì)性癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕），與造血功能異常及炎癥反應(yīng)相關(guān)。脾大相關(guān)表現(xiàn)：??發(fā)生率高達(dá)90%，多為不同程度脾大，可引起腹脹、食欲減退等不適；?若發(fā)生脾梗死，會出現(xiàn)劇烈左上腹疼痛。?二、臨床表現(xiàn)肝大相關(guān)表現(xiàn)：40%～80%患者存在肝大，嚴(yán)重時可能出現(xiàn)門脈高壓相關(guān)癥狀（如腹水、食管胃底靜脈曲張）。?造血異常表現(xiàn)：?貧血：面色蒼白、頭暈、心悸，為正細(xì)胞正色素性貧血；?出血：皮膚瘀斑、牙齦出血等，與血小板功能異?；驍?shù)量減少相關(guān)；?骨痛：以下肢骨痛多見，與骨髓纖維化及骨質(zhì)受累相關(guān)。?髓外造血相關(guān)表現(xiàn)：腎上腺、腎被膜下、淋巴結(jié)等部位可出現(xiàn)髓外造血灶；部分造血灶因高度纖維化形成“纖維造血性髓外腫瘤”，還可累及其他組織器官。三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血象貧血：大部分患者為正細(xì)胞正色素性貧血。?紅細(xì)胞形態(tài)：成熟紅細(xì)胞大小不一，淚滴狀紅細(xì)胞為特征性表現(xiàn)，對診斷有輔助價值；外周血可見有核紅細(xì)胞。?白細(xì)胞：計數(shù)多增多，可見幼粒細(xì)胞（早幼粒、中幼粒、晚幼粒）。?血小板：1/3患者血小板增多，疾病晚期可減少；約10%患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（二）骨髓檢查骨髓穿刺：常表現(xiàn)為“干抽”，因骨髓纖維組織大量增生，導(dǎo)致穿刺取材困難。?骨髓活檢（關(guān)鍵診斷依據(jù)）：?細(xì)胞增生特點(diǎn)：粒系細(xì)胞增生明顯，巨核系細(xì)胞高度增生且形態(tài)異常（如核過分葉、胞體大小不一），紅系細(xì)胞增生減低。?纖維化表現(xiàn)：銀染色可見網(wǎng)狀纖維增生，HE染色可見膠原纖維增生；可根據(jù)活檢結(jié)果將PMF的骨髓纖維化程度分為4級分級所見特征MF-0無交叉分散的線型網(wǎng)硬蛋白，與正常骨髓一致MF-1許多交叉松散的網(wǎng)硬蛋白，尤其在血管周圍區(qū)域MF-2廣泛交叉的彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，偶見常由膠原構(gòu)成的灶性厚纖維束和/或局灶性骨硬化MF-3廣泛交叉的彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，以及由膠原構(gòu)成粗糙的厚纖維束，通常伴有骨硬化骨髓纖維化分級（三）基因檢測驅(qū)動基因檢測：必查JAK2V617F、CALR、MPL突變，明確疾病克隆性起源。?非驅(qū)動基因檢測：可選查ASXL1、IDH1/2、SRSF2、U2AF1等，用于評估預(yù)后。?三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（四）細(xì)胞遺傳學(xué)無Ph染色體（可排除慢性粒細(xì)胞白血?。?約40%患者存在異常染色體核型，無特異性核型改變。?三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（五）生化檢查?血尿酸、乳酸脫氫酶（LDH）常增高，反映骨髓造血細(xì)胞增殖活躍及組織損傷。?中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。?血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平：作為常規(guī)檢查，用于判斷貧血患者是否適合EPO治療。?三、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（六）影像學(xué)檢查?超聲、CT、MRI：評估肝脾大小、形態(tài)，以及髓外造血病灶的分布范圍。?CT、MRI：可精準(zhǔn)測定脾臟容積，用于病情監(jiān)測及療效評估。四、診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年WHO標(biāo)準(zhǔn)）WHO2022分型將PMF分為纖維化前期（pre-PMF）和纖維化期（overt-PMF）兩類，均需滿足“3項主要標(biāo)準(zhǔn)+至少1項次要標(biāo)準(zhǔn)”方可確診。?四、診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年WHO標(biāo)準(zhǔn)）

1.纖維化前期（pre-PMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)?主要標(biāo)準(zhǔn)（3項均需滿足）：?骨髓活檢：巨核細(xì)胞增生伴異型巨核細(xì)胞，網(wǎng)狀纖維增多不顯著（≤MF-1級）；年齡調(diào)整后骨髓增生程度顯著增高，粒系細(xì)胞增殖、紅系細(xì)胞常減少；?排除標(biāo)準(zhǔn)：不滿足真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、BCR::ABL1陽性慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）或其他髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；?克隆性證據(jù)：存在JAK2V617F、CALR、MPL驅(qū)動基因突變；或無上述突變但有其他克隆性增殖標(biāo)志（如ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF、SF3B1）；或無繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)。四、診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年WHO標(biāo)準(zhǔn)）

1.纖維化前期（pre-PMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)?次要標(biāo)準(zhǔn)（需連續(xù)檢測兩次，滿足至少1項）：?①

非合并疾病導(dǎo)致的貧血；?②

白細(xì)胞計數(shù)≥11×10?/L；?③

可觸及的脾大；?④

血清乳酸脫氫酶（LDH）水平增高。四、診斷（二）纖維化期（overt-PMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)?

1.主要標(biāo)準(zhǔn)（3項均需滿足）：?①

骨髓活檢：巨核細(xì)胞增生伴異型巨核細(xì)胞，伴網(wǎng)狀纖維和/或膠原纖維化（MF-2級或MF-3級）；?②

排除標(biāo)準(zhǔn)：與pre-PMF一致（不滿足PV、BCR::ABL1陽性CML、MDS等其他髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)）；?③

克隆性證據(jù)：與pre-PMF一致（存在驅(qū)動突變/其他克隆標(biāo)志/無繼發(fā)性纖維化證據(jù)）。四、診斷（二）纖維化期（overt-PMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)?

2.次要標(biāo)準(zhǔn)（需連續(xù)檢測兩次，滿足至少1項）：?

①~④：與pre-PMF一致（貧血、白細(xì)胞≥11×10?/L、可觸及脾大、血清LDH增高）；??⑤

外周血可見幼紅、幼粒細(xì)胞。五、鑒別診斷1.與各類原因引起的脾大鑒別：如肝硬化門脈高壓、感染性疾病、其他血液腫瘤導(dǎo)致的脾浸潤等，通過原發(fā)病證據(jù)及PMF特征性檢查（如骨髓活檢、基因檢測）區(qū)分；2.重點(diǎn)鑒別pre-PMF與原發(fā)性血小板增多癥（ET）：核心差異在于骨髓巨核細(xì)胞形態(tài)（pre-PMF有異型巨核細(xì)胞）、網(wǎng)狀纖維增生程度（pre-PMF≤MF-1級，ET無顯著纖維化）及克隆性標(biāo)志；3.與繼發(fā)性骨髓纖維化鑒別：-血液系統(tǒng)腫瘤：如CML、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，通過特異性標(biāo)志物（如BCR::ABL1融合基因）、骨髓病理特征鑒別；-惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移：有原發(fā)腫瘤病史，骨髓活檢可見轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，無PMF特征性巨核細(xì)胞異常及驅(qū)動突變。六、治療?治療策略依據(jù)患者預(yù)后分組制訂，核心是針對貧血、脾大、體質(zhì)性癥狀等臨床表現(xiàn)選擇個體化方案。?六、治療（一）支持治療?貧血/血小板減少：按需輸注紅細(xì)胞、血小板；?長期紅細(xì)胞輸注：需監(jiān)測鐵過載，聯(lián)合鐵螯合劑治療。六、治療（二）貧血治療（升高血紅蛋白，可聯(lián)合用藥）?1.雄激素：達(dá)那唑、司坦唑醇（同時可增加血小板數(shù)量）；?2.糖皮質(zhì)激素（同時可增加血小板數(shù)量）；?3.免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺、來那度胺；?4.促紅細(xì)胞生成素（EPO）：僅適用于血清EPO＜100IU/L的患者。六、治療（三）縮脾治療?1.適用人群：白細(xì)胞和血小板明顯增多、顯著脾大，且骨髓造血障礙不明顯者；?2.常用藥物：羥基脲、干擾素（縮脾效果有限）。六、治療（四）JAK2抑制劑治療?1.首選藥物：蘆可替尼（非選擇性JAK抑制劑）；?2.優(yōu)勢：縮脾效果優(yōu)于羥基脲、干擾素，同時可抑制炎癥因子釋放，改善體質(zhì)性癥狀；?3.適用人群：中、高危PMF患者，且伴有癥狀性脾大或明顯體質(zhì)性癥狀；?4.用藥注意：需根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整起始劑量。六、治療（五）脾切除（慎重選擇，需嚴(yán)格把握指征）?1.手術(shù)指征：???有癥狀的門靜脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水）；??藥物難治的顯著脾大，伴疼痛或嚴(yán)重惡病質(zhì)；??依賴輸血的貧血。?2.注意事項：脾切除后可能導(dǎo)致肝迅速增大，需權(quán)衡利弊。六、治療（六）放療?適用場景：髓外造血引起的壓迫癥狀（如縱隔、脊柱旁造血灶壓迫鄰近器官），可采用低劑量放療緩解癥狀。?六、治療（七）造血干細(xì)胞移植（HSCT）?1.地位：目前唯一可治