利魯平因勢

利導(dǎo)不止于

平糖——利魯平簡介與綜合獲益注：本資料旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流。本資料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學(xué)術(shù)參考，而非針對一般

公眾，亦非廣告宣傳。處方請參考國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)本資料。利魯平⑧利拉魯肽注射液LIRAGLUTIDE

INJECTIONPM-509-202305-A-003有效期至2026年5月21日利魯平目

錄利拉魯肽注射液(利魯平)簡介因勢利導(dǎo)：利拉魯肽高效安全降糖不止于平糖：利拉魯肽的額外獲益利拉魯肽注射液(利魯平)簡介中美華東3新型降糖藥-GLP-1RA

家族明星眾多

日制劑艾塞那肽2.4h2005年2006年2009年周制劑度拉糖肽c2decee

0coe4.7天2014年2014年2019年利司那肽3h2016年2013年2017年人源

阿必魯肽~5天20142014N/A利拉魯肽

人源13h2010年2009年2011年司美格魯肽

人源7天2017年2018年2021年貝那魯肽11min2016年艾塞那肽周制劑2012年2011年2018年1.Andersen

A

et

al.Nat

Rev

Endocrinol

2018;14:390-403.2.程速遠(yuǎn)，等.中國新藥雜志，2020,29(22):2580-2585.半衰期FDA

獲批時(shí)間EMA獲批時(shí)間NMPA

獲批時(shí)間半衰期FDA

獲批時(shí)間EMA獲批時(shí)間NMPA

獲批時(shí)間FDA,美國食品藥品監(jiān)督管理局；EMA,歐洲藥品管理局；NMPA,國家藥品監(jiān)督管理局；2018年阿必魯肽因商業(yè)原因撤市洛塞那肽2014年2019年利司那肚

：0

.08%

貝那魯肽

：0

.

14%聚

乙

二

醇洛塞那肽：

5

.

69%400.200-80%度拉糖肱：22.57%

·000004350%200000-21.48%20%0030005.1262012利拉魯肽：

32.35%利拉魯肽2022年全球銷售額為17.57億美元，中國銷售額達(dá)14.54億人民幣數(shù)

據(jù)來

源：米內(nèi)496,970500-100%57%60%40%518%-1.19%6330輛470228751353熱適

購20192%

202220292022年國內(nèi)GLP-1RA

增長迅猛

魯中國【城市公立，城市社區(qū)，縣級公立，鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生】【GLP-1RA】

市場格局中國【城市公立，城市社區(qū)，縣級公立，鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生】【GLP-1RA】年度銷售趨勢(單位：萬元)5利拉魯肽的發(fā)展史

魯利拉魯肽注射液最先由丹麥諾和諾德公司研發(fā)，降糖適應(yīng)癥商品名為諾和力R/VictozaR;減肥適應(yīng)癥商品名為SaxendaR

(減肥適應(yīng)癥未在國內(nèi)上市)首個(gè)利拉魯肽2009.62011.42017.82023.32010.12014.122020.5FDA批準(zhǔn)用于FDA批準(zhǔn)用于治療NMPA

批準(zhǔn)用于治療治療T2D肥胖或超重伴心血管疾病的T2DEMA

批準(zhǔn)用于治

NMPA

批準(zhǔn)用于

FDA批準(zhǔn)用于治療伴療T2D

治療T2D

心血管疾病的T2D2022年利拉魯肽全球銷售額為17

.57億美元，中國銷售額達(dá)14

.54億人民幣生物類似藥上市Uiraglutide(3.8KDa)生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)已證明該生物制品與國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的參照藥高度相似，并且沒有臨床意義上的差異。相似性：候選藥與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。生物類似藥的定義

1.《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》;2.《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》

《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》口

確認(rèn)參比制劑口

藥學(xué)研究處方工藝；質(zhì)量研究口

非臨床研究口BE

試驗(yàn)和/或臨床研究人體等效性研究；隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)口

受理、審評、審批口

藥品補(bǔ)充申請批件注：普通注射劑藥學(xué)一致可豁免BE和臨床試驗(yàn)?；幰话悴恍枰鲭S機(jī)對照臨床試驗(yàn)《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》口

藥學(xué)相似性參比藥和候選藥的選擇；關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)

知和評估；藥學(xué)研究和評價(jià)要素；質(zhì)量相似

性評價(jià)口

非臨床相似性口

IND

申請受理、審評、審批口

臨床相似性PK;有效性；安全性口

整體相似性口NDA

申請受理、審評、審批；藥品批件化藥一致性評價(jià)vs

生物藥相似性評價(jià)

魯1.《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》;2.《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》生物類似藥-藥學(xué)研究和評價(jià)

口藥學(xué)研究一般考慮：研究中，應(yīng)盡可能使用經(jīng)過驗(yàn)證的、靈敏的、先進(jìn)的分析技術(shù)和方法檢測候選藥與參照藥之間可能存在的差異。盡可能與參照藥采用

一

致的方法或與參照

藥保持

一

致，對不

一

致的應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛?/p>

或有相應(yīng)的研究結(jié)果

支持藥學(xué)研究和評價(jià)內(nèi)容：

工藝研究包括理化特性(一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu))、生物學(xué)活性、純度和雜質(zhì)免疫學(xué)特性宿主細(xì)胞、制劑處方、規(guī)格、

內(nèi)包裝材料穩(wěn)定性

研究其他研究特性

分析質(zhì)量

指標(biāo)分析

方法生物類似藥-非臨床研究和評價(jià)口非臨床比對試驗(yàn)研究應(yīng)先根據(jù)前期藥學(xué)研究結(jié)果來設(shè)計(jì)。比對試驗(yàn)的研究方法和檢測指標(biāo)應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致。對采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。抗體檢測包括篩選、確證、定量和定性，并研究與劑量和時(shí)間的相關(guān)性便能監(jiān)測到毒性和/或免疫反應(yīng)毒性比對試驗(yàn)通常進(jìn)行一項(xiàng)相關(guān)動(dòng)物種屬的至少4周的研究，持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長以盡可能選擇參照藥采用的相關(guān)動(dòng)物種屬和模型進(jìn)行應(yīng)選擇相關(guān)動(dòng)物種屬開展單次給

藥(多個(gè)劑量組)和重復(fù)給藥的藥代比對試驗(yàn)研究藥代動(dòng)力學(xué)利魯平利拉

魯

肽注

射

液藥效動(dòng)力學(xué)免疫原性利魯平一致與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評估具

有PK等效性后，再開展頭對頭的療效

和安全性比對研究一致IND申請，明確后續(xù)的研究內(nèi)容和

研究設(shè)計(jì)一致生物類似藥整體研發(fā)策略口

總

體

思

路以比對試驗(yàn)證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、

有效和質(zhì)量可控?？?/p>

應(yīng)

采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開展藥學(xué)、非臨床、臨床比對試驗(yàn)。治療等效性臨床等效生物等效性非臨床相似性藥學(xué)質(zhì)量相似性《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中美華東利拉魯肽注射液(商標(biāo)名：利魯平)首款國產(chǎn)上市。與參照藥諾和力?平行開展了非臨床試驗(yàn)研究，包括藥效、藥代、毒理等研究非臨床研究相似利魯平——3.3類生物類似藥

利魯平藥學(xué)相似從特性分析、質(zhì)量、穩(wěn)定性、其他

(宿主細(xì)胞、制劑處方、規(guī)格、內(nèi)

包裝材料)等方面進(jìn)行全面比對藥代動(dòng)力學(xué)相似與參照藥諾和力?平行

開展了I

期臨床試驗(yàn)研究注：利魯平是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床研究的利拉魯肽注射液生物類似藥，為《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的制定提供了重要參考!與參照藥諾和力R

開展

了Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究

臨床等效出吧譽(yù)非臨床

研究I

期

臨床藥學(xué)

比對Ⅲ期

臨床試驗(yàn)名稱一順比較利拉魯肽注射液或諾和力治療2型尿病有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、開數(shù)、平行對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)登記號CTR20190444試驗(yàn)?zāi)康脑u介試驗(yàn)藥利拉魯肽注射液或?qū)φ账幚旊淖⑸湟?商品名：諾和力⑧)聯(lián)合二甲雙胍在單用二甲雙胍2000mg/

天治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療交

似性。06中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院利魯平Ⅲ期臨床試驗(yàn)簡介

利魯平試驗(yàn)分期Ⅲ

期開始時(shí)間

2019-05-22終止時(shí)間

：2021-02-27試驗(yàn)時(shí)間組長單位05試驗(yàn)類型設(shè)計(jì)類型：多中心、隨機(jī)、開放、平行對照的I

期臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組560例，實(shí)際病例數(shù)554例，試驗(yàn)組276例，對照組278例。劑量調(diào)整期維持治療期2周利拉魯肽注射液(1.8mg/

天)+二甲雙胍(2000mg/天

或不小于1500mg/

天

)諾和力(1.8mg/

天)+二甲雙胍(2000mg/

天或不小于

1500mg/天)1導(dǎo)入期的時(shí)間和滴定方式取決于篩選時(shí)二甲雙胍用藥情況或血糖控制情況試驗(yàn)用藥試驗(yàn)藥：中文通用名-利拉魯肽注射液，商品名稱-利魯平規(guī)格：3ml:18mg用法用量：起始劑量0.6mg/

天，一周后劑量調(diào)整至1.2mg/

天，再

一周后劑量調(diào)整至1.8mg/天。用藥時(shí)程：26周對照藥

：中文通用名-利拉魯肽注射液，商品名稱-諾和力規(guī)格：3ml:18mg用法用量：起始劑量0.6mg/

天，一周后劑量調(diào)整至1.2mg/

天，再

一周后劑量調(diào)整至1.8mg/

天。用藥時(shí)程：26周利魯平Ⅲ期臨床——試驗(yàn)設(shè)計(jì)利魯平利拉

魯

肽注

射

液導(dǎo)入期10-6周隨機(jī)篩選24周2周入組標(biāo)準(zhǔn)1)獲得受試者的知情同意；2)年齡18~75歲(包括界值);3)確診為2型糖尿病的患者；4)篩選前服用1種或多種口服降糖藥(OADs)

至少3個(gè)月，且基線時(shí)HbA1c滿足以下條件：OAD單藥治療：HbA1c在7.0~11.0%之間(包括界值);OAD

聯(lián)合治療：HbA1c在7.0~10.0%之間(包括界值);5)完成格華止⑧2000mg/

天維持穩(wěn)定劑量治療至少三周

；6)體重指數(shù)(BMI)在18.5~40.0kg/m2

之間(包括界值

)

。排除標(biāo)準(zhǔn)1.診斷為其他類型的糖尿病，如1型糖尿病；2.

篩選前6個(gè)月內(nèi)有兩次以上的酮癥酸中毒事件或需要住院治療的

高滲高血糖狀態(tài)發(fā)作；3.篩選前3個(gè)月內(nèi)接受過胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)

受體激動(dòng)劑、

二肽基肽酶-4(DPP-4)

抑制劑及胰島素治療，因并發(fā)癥短期使用胰島素(累積使用≤7天)除外；4.經(jīng)研究者判斷，篩選前反復(fù)發(fā)生重大低血糖事件或無意識性低血

糖

；5.急需治療的增殖性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；19.

妊娠、哺乳期婦女，試驗(yàn)期間有生育計(jì)劃或未使用有效避孕手段的女性或男性；20.存在研究者認(rèn)為不適合參與研究的其他情況。利魯平Ⅲ期臨床——入排標(biāo)準(zhǔn)利魯平利拉

魯

肽注

射

液利魯平Ⅲ期臨床——療效、安全性相似

利魯平

主要療效

●

安全性對照組-0.3-0.6-0.9-1.2-1.23-1.37·用藥26周后糖化血紅蛋白(HbA1c)較基線的變化。采用協(xié)方差分析(ANCOVA)

模型，兩組間差值的95%CI

在(-0.4%,0.4%)范圍內(nèi)，證實(shí)利拉魯肽注射

液或諾和力⑧療效相似(

臨床等效)用藥26周后HbA1c較

基

線

變

化(

%

)SOC/PTe試驗(yàn)組(N=276)例次

。

例數(shù)(%)對照組(N=278)。例次。例數(shù)(%)。胃腸系統(tǒng)疾病281e132(47.8)。305132(47.5)1.1惡心58?47(17.0)77?63(22.7)。1.2腹瀉81e46(16.7)73049(17.6)2.3嘔吐。28?23(8.3)4134(12.2)利拉魯肽注射液(利魯平)和諾和力⑧總的不良反應(yīng)發(fā)生

率

相

似

。胃腸系統(tǒng)疾病不良反應(yīng)發(fā)生情況利魯平是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床研究的利拉魯肽注射液生物類似藥，為《利拉魯肽注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的制定提供了重要參考!腹部不適。2.6腹脹便秘。打嗝2.5腸胃氣脹

消化不良腹痛胃食管反流病

2.4上腹痛24(8.7)。

13(4.7)

13(4.7)3(1.1)4(1.4)6(2.2)。

5(1.8)

5(1.8)

2(0.7)。16(5.8)。

22(7.9)

11(4.0)

7(2.5)

9(3.2)e

4(1.4)。

4(1.4)

4(1.4)e

5(1.8)。250

240

140

9.0

92

5?

40

40

8?36?

20

15e

40

40

62

7?

6220試驗(yàn)組-1.5《生物類似藥相似性評價(jià)和適

應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》在候選藥與參照藥整體相似的基

礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對臨床試驗(yàn)證明

候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參

照藥臨床相似的，則可能通過擬

外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信

息的科學(xué)論證，以支持其用于參

照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研

究的適應(yīng)癥。CDE

生物類似藥研發(fā)相關(guān)

問題問與答生物類似藥適應(yīng)癥的外推需

考慮那些方面?答：參照藥

已在國內(nèi)獲批多個(gè)適應(yīng)癥的，如果候選藥通過比對研究證實(shí)了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥

的其他適應(yīng)癥。生物類似藥適應(yīng)癥外推

利魯平1.

《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》;2.htts:/www.cde.org.cn/main/news/viewinfoCommon/b68c659fd6a57b8d79602eb5eb1f1fc原研進(jìn)行心血管適應(yīng)癥研究時(shí)，利拉魯肽用藥劑量不變，作用受體不變(GLP-1受體);相比于非合并高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，可推斷其免疫原性!仍是相似的根據(jù)《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》

CDE

同意利魯平可以外推獲批原研在中國獲批的所有適應(yīng)癥(心血管)原研在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥為，適用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受

劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合使用；適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿

病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)。原研獲批降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥是基于LEADER試驗(yàn)

(NCT01179048)

研

究

，其研究的人群為血糖控制不佳

的2型糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者。已開展的臨床有效性比對試驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合二甲雙胍，利魯平與原研治療2型糖尿病患者26周降低HbA1c

的水

平具有臨床等效性。利魯平外推心血管適應(yīng)癥合理依據(jù)

利魯平通過與原研在藥學(xué)、非臨床、臨床等方面的系列比對研究，已證明本品與原研具備整體相似性《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推指導(dǎo)原則》適用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非

致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)。2023年3月28日獲批降糖適應(yīng)癥和心血管疾病適應(yīng)癥。2023年3月28日減肥適應(yīng)癥預(yù)計(jì)2023年底獲批2023年底利魯平?適應(yīng)癥利魯平利拉

魯

肽注

射

液利魯平?包裝利魯平利

拉

魯

肽

注

射

液利魯平R

預(yù)填充注射筆醫(yī)保支付價(jià)格：283.7研發(fā)預(yù)填充注射筆和筆芯兩種規(guī)格，均為3ml:18mg筆芯Y

psomed給藥系統(tǒng)預(yù)填充注射筆供應(yīng)商為

國際品牌Ypsomed;先進(jìn)工藝水平，優(yōu)化傳

動(dòng)裝置提供最小注射力

；具有直觀可靠的劑量刻

度，更易于患者接受嚴(yán)格質(zhì)量控制設(shè)備符合ASME

BPE設(shè)計(jì)

標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)過程符合cGMP

要求

；對高分子雜質(zhì)控制更嚴(yán)

格

；生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)一半以上為本科

及以上學(xué)歷利魯平?_—品質(zhì)保證

利魯平高端仿制品質(zhì)為先大腸桿菌發(fā)酵生長速度快、周期短，

易實(shí)現(xiàn)高密度培養(yǎng)；全基因系列明朗，工藝成

熟，副反應(yīng)少；原料安全，只需采用常用物料，無特殊重金屬及動(dòng)物源

物料多項(xiàng)專利一種利拉魯肽微生物活性的檢測方法；一種治療糖尿病的藥物制劑及

其制備方法(利拉魯肽)制劑及其制備方法(利拉魯肽

)先進(jìn)設(shè)備所有生產(chǎn)設(shè)備由國際/國內(nèi)

一

流品牌供應(yīng)

商制作，Alfa

Laval,BOSCH,

江蘇漢邦和新華醫(yī)療等因勢利導(dǎo)：利拉魯肽高效安全降糖利魯平曲油安慰劑人體自身GLP-1均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差);*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)Nauck

et

al.Diabetologia1993;36:741-4.GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式高效“控”糖，且低血糖發(fā)生率很低利魯平血糖(mg/mL)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)時(shí)間(分鐘)胰

高糖

素

(p

m

o

l

/

L

)輸注輸注輸注胰

島

素

(p

m

o

l/L

)血糖

(m

m

o

l/L)利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機(jī)制

利魯平KATPGLUT-2

ATPADPAP儲存庫Henquin

J.,Diabetes49:1751-1760,2000.GLP-1GLP-1受體釋放庫葡萄糖濃度■利拉魯肽1.2mg■

利拉魯肽1.8

mg

格列美脲羅格列酮

安慰劑甘精胰島素

艾塞那肽

西格列汀MET,二甲雙胍；SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑；HbA1c,糖化血紅蛋白全部患者，除+之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者；≠之前接受OAD單藥治療的患者；*與對照相比具有顯著差異1.Marreetal.DiabetMed.2009;26;268-278(LEAD-1);2.Naucketal.DiabetesCare.2009;32;84-90(LEAD-2);3.Garberetal.Lancet.2009;373:473-481(LEAD-3);4.Zinmanetal.DiabetesCare.2009;32:1224-1230(LEAD-4);5.Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;52:2046-2055(LEAD-5);6.Buseetal.Lancet.2009;374:39-47(LEAD-6);7.Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447-1456(liravs.sita).-0.9-1.2-1.6-0.8.415-1.1-1.3-1.5-1.5-0.8-1.1-0.9-1.2-1.5單藥LEAD-3+3聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2≠2聯(lián)合SULEAD-1≠1聯(lián)合二甲雙胍+TZDLEAD-44聯(lián)合二甲雙胍+SULEAD-55聯(lián)合二甲雙胍±SULEAD-66聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽-DPP-4i?利拉魯肽明顯改善T2DM

患者HbA1c

利魯平0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.4-1.6-1.8糖化

血

紅

蛋白變

化(

%)0.5利拉魯肽高效“控”糖：低血糖發(fā)生率低

利魯平6.06.57.07.58.0治療26周HbA1c

水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)

n=3967LEAD1-6

薈萃分析：不同HbA?

c

水平時(shí)的低血糖事件發(fā)生非常少Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P).低

血

糖

事

件

/

患

者

-

年GLP-1RA

比較研究結(jié)果：利拉魯肽改善T2DM

患者

HbA1c

療效突出LEAD-61

DURATION-62

HARMONY-73AWARD-64

LIRA-LIXI?8.2%8.1%

8.2%8.2%

8.1%

8.1%0p=0.002-1.83p<0.0001利拉魯肽1.8mg

艾塞那肽10

μgBID艾塞那肽2.0mg阿必魯肽50

mg度拉糖肽1.5mg

利司那肽20

μg胰高血糖素樣肽-

1受體激動(dòng)劑；HbA?,糖

化

血

紅

蛋

白1.BuseJBetal.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6);2.BuseJBetal.Lancet2013;381:117-24(DURATION-6);3.Pratley

RE

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2014;2:289-97(Harmony-7);4.Dungan

KMet

al.Lancet2014;384(9951):1349-1357(AWARD-6)

。5.NauckMetal.DiabetesCare2016;39:1501-1509.-2BID,每日

兩

次

；GLP-1RA,-0.79-1.12p<0.0001-1.21-1.42-0.4-0.8

-1.2

-1.6利魯平-1.28-1.48-0.79

-0.98H

b

A

。

變

化(

%

)-1.36低血糖發(fā)生例數(shù)*LEAD-61DURATION-62HARMONY-73AWARD-6?LIRA-LIXI?利拉魯肽1.8

mg233艾塞那肽10μg231利拉魯肽

1.8mg450艾塞那肽2

mg461利拉魯肽1.8mg408阿必

魯肽50

mg404利拉魯肽1.8mg300度拉糖肽1.5

mg299利拉魯肽1.8mg202利司

那肽

20μg202發(fā)生低血糖患者的比例(%)*NR

NR

4.0

3.0

13.0

10.4

5.7

8.7

1.4

2.4低血糖發(fā)生率*/人次/年1.9

2.6

NR

NR

NR

NR

0.52

0.34

NR

NR嚴(yán)重低血糖發(fā)生率+(%)00.2

0

0

0

00

0

00GLP-1RA

比較研究結(jié)果：低血糖發(fā)生情況相似

利魯平1.BuseJBet

al.Lancet

2009;374:39-47(LEAD-6);2.BuseJB

et

al.Lancet

2013;381:117-24(DURATION-6);3.PratleyRE

et

al.LancetDiabetes

Endocrinol2014;2:289-97(Harmony-7);4.DunganKMetal.Lancet2014;384(9951):1349-1357(AWARD-6)

。5.NauckMetal.DiabetesCare2016;39:1501-1509輕微低血糖：低血糖相關(guān)的體征或癥狀并且指尖血糖3mmol/L[54mg/dL],可以通過患者自我治療；需要醫(yī)學(xué)治療輔助；NR:沒有報(bào)道出現(xiàn)惡心的患者比例(以周計(jì)算)-安全性人群16714-1210·8-64-2o0時(shí)間(周)利拉魯肽1.2mg

格列美脲利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性

利魯平Garber

et

al.Lancet

2008;373:473-81.患者比例(%)不止于平糖：利拉魯肽的額外獲益利魯平藥理濃度的GLP-1

可以帶來額外的生理獲益

利魯平藥理的GLP-1

水平胃排空1個(gè)胰島素↓胰高糖素

=↓

血

糖

1↓

食

欲↓食物攝入=↓

體

重

1生理的GLP-1

水平GLP-1作用DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；GLP-1,

胰高血糖素樣肽-1;GLP-1RA,

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑1.Holst

et

al.Trends

Mol

Med2008;14:161-168;2.Flint

A

et

al.Adv

Ther2011;28:213-226.GLP-1RAsDPP-4is增加

的血

漿G

L

P

-

1

濃

度汀單藥LEAD-33聯(lián)合METLEAD-22聯(lián)合SULEAD-112.1聯(lián)合MET+TZDLEAD-4?聯(lián)合MET+SLEAD-聯(lián)合U

MET±SU

55

LEAD-66聯(lián)合METLira-DPP-4i?1.11.00.30.61.6-1.0-3.4肽西格列-1.0-2.0

-1.8*p<0.05vs.對照組MET,二甲雙胍；SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑利拉魯肽明顯減輕患者體重2-3kg

B利曲

魯平油1.Marreetal.DiabetMed.2009;26;268-278(LEAD-1);2.Naucketal.DiabetesCare.2009;32;84-90(LEAD-2);3.Garberetal.Lancet.2009;373:473-481(LEAD-3);4.Zinman

etal.Diabetes

Care.2009;32:1224-

1230(LEAD-4);5.Russell-Jones

et

al.Diabetologia.2009;52:2046-2055(LEAD-5);6.Buse

et

al.Lancet.2009;374:39-47(LEAD-6);7.Pratley

et

al.Lancet.2010:375;1447-1456(lira

vs.sita).■

利拉魯肽1.2

mg

■

利拉魯肽1.8

mg

格列美脲-2.9*艾塞那-2.9

-3.2甘精胰島素■

安慰劑羅格列酮體重的改變(kg)-0.2*GLP-1RA

比較研究結(jié)果：利拉魯肽在改善T2DM

患者利魯平

體重方面效果顯著基線LEAD-61DURATION-62HARMONY-73AWARD-64LIRA-LIXI?體重(kg)93.1

93.091.190.992.893.8

94.4101.9100.6BID,每日兩次；GLP-1RA,胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑；HbA?,

糖化血紅蛋白1.Buse

JB

et

al.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6);2.Buse

JB

et

al.Lancet2013;381:117-24(DURATION-6);3.Pratley

RE

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol2014;2:289-97(Harmony-7);4.Dungan

KM

et

al.Lancet

2014;384(9951):1349-1357(AWARD-6)

。5.Nauck

Met

al.Diabetes

Care

2016;39:1501-1509.-1

-0.6-2.87-3.57-2.9-3.6p<0.01-2.68p<0.0001-3-3.24艾塞那肽10

μgBID度拉糖肽1.5mg利拉魯肽1.8mg阿必魯肽50mg-3.67-4.26艾塞那肽2.0mg利司那肽20

μgp<0.001變化

(

k

g

)-2.2-2體

重BMI

和腰圍是預(yù)測心血管疾病非常重要的獨(dú)立指標(biāo)基線BMI

和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低與基線相比BMI降低Q40.0-0.2-1.0-0.4-0.6p<0.05p<0.05P<0.05p<0.001p<0.0001Q3:104-113.5cmcmZinman

et

al.Diabetes

2010;59(Suppl.1):A495(1894-P).利拉魯肽有效減少BMI

和腰圍

利魯平Q3:31.1-35

kg/m2

Q4:35-47.8kg/m2Q1:17-27.6kg/m2Q2:27.6-31

kg/m2安慰劑利拉魯肽1.2mg

利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg

利拉魯肽1.8mg-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5Q4:113.5-156.1

cmQ1:60-95.5Q2:95.5-104腰圍降低值(cm)與基線相比腰圍降低Q1

Q2-1.0-1.2p<0.001B

M

I降低值

(kg/

m2)p<0.0001p<0.001p<0.05D<0.001·

·-0.5Q1Q4cm體重92-4.9kgP<0.018886

85.4kg84基線

4個(gè)

8個(gè)12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月月

月腰圍110108P<0.01106104104.3cm100基線

4個(gè)

8個(gè)12個(gè)月16個(gè)月20個(gè)月24個(gè)月

月

月利拉魯肽治療2年期間持續(xù)減重、縮小腰圍

利魯平一項(xiàng)意大利真實(shí)世界研究納入205例接受利拉魯肽治療的2型糖尿病患者，觀察治療2

年的血糖、體重、腰圍變化情況Ponzani

P.Minerva

Endocrinol.2013;38(1):103-12..體重(kg)-4.0cm腰

圍

(

c

m

)10290安慰劑13%%p=0.01

優(yōu)效利拉魯肽06

12

4248

54LEADER研究是一項(xiàng)大型CVOT研究，納入9340名心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，隨機(jī)分組后，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上分別加用利拉魯肽或安慰劑，中位治療時(shí)間3

.5年，觀察兩組心血管事件等終點(diǎn)的發(fā)生情況減少主要心血管不良事件(MACE)

風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%LEADER研究顯示，利拉魯肽治療3.5年可觀察到心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低自隨機(jī)后的時(shí)間(月)MACE,

主要心血管不良事件，包括非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡Marso

SP

et

al.,NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22..HR

:0.8795%CI(0.78-0.97)發(fā)生主要心血管不良事件利魯平的

患

者

比

例(

%

(1520心血管死亡HR=0.78CI(0.66;0.93)p=0.00718

24

3036自隨機(jī)后的時(shí)間(月)4558

4505444543824546

44794407

433895%安慰劑

22%利拉魯肽42

48

544322

1723

4844267

1709

465利拉魯肽治療顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)22%

利魯平00有風(fēng)險(xiǎn)的患者利拉魯肽組

4668

安慰劑組

46722015-10-5MarsoSPetal.N

Engl

J

Med

2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.1245994601646414648發(fā)生心血琮死亡的

患

者

比

例

(

%

)利拉魯肽治療顯著降低微血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)16%

利魯平自隨機(jī)起時(shí)間(月)461845304446434442344137463145044373426041344030利拉魯肽4816031589應(yīng)用Kaplan-Meier法估計(jì)累積發(fā)病率，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。數(shù)據(jù)分析截止至第54月，因?yàn)榈?4月后少于10%的患者在觀察中。CI:置信區(qū)間；HR:危險(xiǎn)比.HR:0.8495%CI(0.73-0.97)P=0.0236

42有風(fēng)險(xiǎn)患者肽

安慰劑28766644安慰劑16%Marso

SP

et

al.N

Engl

J

Med

2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.發(fā)生微血管事件的患者比例(%)個(gè)業(yè)音4038392144442261.00

0.95

0.900.85

0.800.750.700

6利拉魯肽治療18個(gè)月可持續(xù)