陳康教授：2025EASO共識速讀——肥胖及其并發(fā)癥藥物治療框架2025-12-20

2025

共識速讀l

歐洲肥胖研究協(xié)會EASO肥胖及其并發(fā)癥藥物治療框架編譯/解讀

陳康肥胖及相關(guān)并發(fā)癥可通過肥胖治療藥物進(jìn)行管理，這也推動了該疾病診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)的修訂。肥胖是一種多因素、慢性、復(fù)發(fā)性非傳染性疾病，其特征為體脂功能異常和（或）過度堆積。肥胖會對單個(gè)器官、全身或兩者的功能產(chǎn)生直接負(fù)面影響，并且是引發(fā)多種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的重要誘因。并發(fā)癥大致可分為兩類：一類由異常病理性機(jī)械力引起，稱為“脂肪量相關(guān)疾?。╢atmassdisease）”；另一類與代謝、內(nèi)分泌、炎癥及免疫反應(yīng)失調(diào)相關(guān)，稱為“病態(tài)脂肪相關(guān)疾?。╯ickfatdisease）”。肥胖管理不應(yīng)僅局限于減重，而應(yīng)采取整體干預(yù)策略，包括預(yù)防、緩解或改善并發(fā)癥，提升心理健康水平、體能狀態(tài)、社會功能，以及整體健康狀況和生活質(zhì)量。肥胖管理的核心手段包括行為干預(yù)（涵蓋治療性營養(yǎng)方案、治療性體育活動、壓力緩解及睡眠改善），必要時(shí)可輔以心理支持、肥胖治療藥物，以及代謝性或減重（手術(shù)與內(nèi)鏡）干預(yù)手段。近年來，可用于治療肥胖的藥物數(shù)量穩(wěn)步增加，且預(yù)計(jì)將持續(xù)增長，這為臨床醫(yī)生提供了更多作用機(jī)制獨(dú)特的藥物選擇，可與生活方式干預(yù)聯(lián)合使用。由于不同藥物在總體減重效果及對肥胖相關(guān)并發(fā)癥的影響方面存在差異，基于患者個(gè)體特征制定個(gè)性化治療方案已具備可行性且十分必要。綜合藥物在總體減重及并發(fā)癥影響方面的科學(xué)證據(jù)后，本文提出的治療流程旨在幫助臨床醫(yī)生，根據(jù)患者的健康背景與現(xiàn)有藥物的作用特點(diǎn)，指導(dǎo)肥胖疾病的治療。任何治療流程都不可避免地存在簡化情況，且受特定時(shí)期現(xiàn)有證據(jù)的局限。依據(jù)歐洲肥胖研究協(xié)會（EASO）新發(fā)布的肥胖定義框架，我們將并發(fā)癥的有無作為指導(dǎo)治療方案選擇的首要因素（圖1）。因此，每種藥物的評估均基于其促進(jìn)總體減重的效果、對并發(fā)癥的影響及安全性特征。圖1：EASO肥胖患者治療流程注：此類別的可用試驗(yàn)數(shù)量限制了所進(jìn)行分析的可靠性，建議結(jié)合臨床判斷。藍(lán)色陰影表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著效應(yīng)；灰色陰影表示經(jīng)測試無顯著效應(yīng)的肥胖治療藥物。CVD（心血管疾?。?、KOA（膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎）、Naltr-Bupr（納曲酮

-

安非他酮）、Phen-Topin（苯丁胺-

托吡酯）。本治療流程基于是否存在相關(guān)肥胖相關(guān)醫(yī)學(xué)狀況制定，且以截至2025年1月31日的可用科學(xué)證據(jù)為依據(jù)。肥胖治療藥物按療效排序，療效相當(dāng)或相近的藥物列為同一等級。星號標(biāo)注表示此類別的可用試驗(yàn)數(shù)量有限，分析結(jié)果的可靠性受到影響，建議結(jié)合臨床判斷。顏色標(biāo)注反映統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：藍(lán)色陰影代表具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著效應(yīng)；灰色陰影代表經(jīng)測試無顯著效應(yīng)的肥胖治療藥物。盡管本治療流程體現(xiàn)了作者們的共識性專家意見與臨床經(jīng)驗(yàn)，但它始終以當(dāng)前科學(xué)證據(jù)為堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)——通過嚴(yán)格的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，對所有評估肥胖治療藥物療效的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行正式薈萃分析，進(jìn)而整合證據(jù)。需重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，本治療流程納入了截至2025年1月31日發(fā)表的科學(xué)證據(jù)。鑒于肥胖循證治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，基于新的高質(zhì)量數(shù)據(jù)定期更新該流程至關(guān)重要，以確保治療策略與最新科學(xué)認(rèn)知保持一致。肥胖患者的體重管理

對于無明確并發(fā)癥的肥胖患者，總體減重仍是重要的首要治療目標(biāo)，目的是降低新發(fā)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。所有獲批的肥胖治療藥物與安慰劑相比，均能顯著降低體重，這是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)此類藥物的監(jiān)管要求。然而，不同藥物的總體減重療效存在差異。在現(xiàn)有試驗(yàn)中，替爾泊肽（Tirzepatide）和司美格魯肽（Semaglutide）相較于安慰劑，總體減重效果均超過10%；而奧利司他（Orlistat）、納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr）、利拉魯肽（Liraglutide）和苯丁胺-托吡酯（Phen-Topin）的減重效果相對較弱（表

1）。注：數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。KOA改善指通過任一驗(yàn)證量表評估的膝關(guān)節(jié)疼痛減輕和（或）軀體功能改善。NA（無數(shù)據(jù)）、OR（安慰劑校正Mantel-Haenszel比值比）、WMD（安慰劑校正加權(quán)均數(shù)差）。n表示結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。關(guān)于藥物長期安全性的現(xiàn)有數(shù)據(jù)同樣存在異質(zhì)性；目前，僅納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr）和司美格魯肽（Semaglutide）有明確的心血管安全性數(shù)據(jù)。此外，針對長期用藥中更罕見的嚴(yán)重不良事件（如某些類型的癌癥），相關(guān)數(shù)據(jù)仍不充分。不同藥物的耐受性也存在差異：由于各類藥物的主要副作用不同（如奧利司他（Orlistat）易引發(fā)腹瀉，GLP-1受體激動劑及GLP-1/GIP雙受體激動劑易引發(fā)惡心、嘔吐和便秘等），無法通過正式薈萃分析對非嚴(yán)重不良事件進(jìn)行比較?；趥鹘y(tǒng)薈萃分析和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入的臨床試驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)需要實(shí)現(xiàn)顯著總體減重時(shí)，替爾泊肽（Tirzepatide）和司美格魯肽（Semaglutide）應(yīng)被視為首選藥物。相反，對于治療目標(biāo)為中度減重的患者，可選擇的藥物范圍更廣。需重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，針對體重指數(shù)（BMI）超過40kg/m2的患者，支持藥物治療的證據(jù)十分有限；而對于BMI低于27kg/m2的患者，相關(guān)證據(jù)則完全缺失。肥胖并發(fā)癥的管理

對于已出現(xiàn)明確并發(fā)癥的肥胖患者，選擇最適宜藥物時(shí)，應(yīng)依據(jù)藥物在改善或緩解并發(fā)癥方面的已證實(shí)效果。藥物對肥胖相關(guān)并發(fā)癥的影響存在異質(zhì)性，且并不總是與總體減重程度成正比，這可能反映出藥物除減重外還具有直接藥理作用。因此，本治療流程的制定，綜合了藥物對特定并發(fā)癥影響的科學(xué)證據(jù)，納入了截至2025年1月31日的可用數(shù)據(jù)，并與“脂肪量相關(guān)疾病”和“病態(tài)脂肪相關(guān)疾病”的概念區(qū)分保持一致。1.

脂肪量相關(guān)疾病1.1

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）目前，僅針對替爾泊肽（Tirzepatide），有專門評估其對肥胖合并OSAS患者療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）數(shù)據(jù)（n=1）。替爾泊肽（Tirzepatide）與更高的OSAS緩解率相關(guān)（表1），且能顯著降低呼吸暫停-低通氣指數(shù)（具有臨床意義）。對于肥胖合并OSAS的患者，替爾泊肽（Tirzepatide）應(yīng)被視為一線治療藥物（圖1）。1.2

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（KOA）目前已開展兩項(xiàng)專門針對肥胖合并KOA患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別評估利拉魯肽（Liraglutide）和司美格魯肽（Semaglutide）的療效。薈萃分析結(jié)果顯示，司美格魯肽（Semaglutide）在減輕疼痛方面的效果優(yōu)于利拉魯肽（Liraglutide）（表1）。對于肥胖合并KOA的患者，司美格魯肽（Semaglutide）應(yīng)被視為一線治療藥物（圖1）。2.

病態(tài)脂肪相關(guān)疾病2.1

糖尿病前期與2型糖尿病目前已檢索到3項(xiàng)針對糖尿病前期患者、11項(xiàng)針對糖尿病患者的專門試驗(yàn)。替爾泊肽（Tirzepatide）、司美格魯肽（Semaglutide）、利拉魯肽（Liraglutide），以及效果相對較弱的納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr），均能顯著改善血糖指標(biāo)，且對2型糖尿病的緩解率存在差異（表1）。對于超重/肥胖合并糖尿病前期的患者，替爾泊肽（Tirzepatide）、司美格魯肽（Semaglutide）和利拉魯肽（Liraglutide）還能降低進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)（表1）。對于肥胖合并血糖異常的患者，替爾泊肽（Tirzepatide）和司美格魯肽（Semaglutide）應(yīng)作為首選藥物，利拉魯肽（Liraglutide）和納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr）應(yīng)作為二線治療藥物（圖1）。2.2

心血管疾?。–VD）目前有兩項(xiàng)專門評估心血管結(jié)局的隨機(jī)對照試驗(yàn)，分別針對司美格魯肽（Semaglutide）和納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr）。薈萃分析結(jié)果顯示，對于有心血管疾病史的患者，使用司美格魯肽（Semaglutide）可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率；而納曲酮-安非他酮（Naltr-Bupr）未顯示出顯著的心血管獲益（表1）。對于有心血管疾病史的患者，建議使用司美格魯肽（Semaglutide）（圖1）。2.3

心力衰竭目前已開展3項(xiàng)針對有心力衰竭病史患者的試驗(yàn)，其中兩項(xiàng)針對司美格魯肽（Semaglutide），一項(xiàng)針對替爾泊肽（Tirzepatide）。薈萃分析結(jié)果顯示，這兩種藥物均能降低射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（表1）。然而，目前的數(shù)據(jù)仍不足以針對這兩種不同類型的心力衰竭分別提供用藥建議。對于合并心力衰竭的肥胖患者，替爾泊肽（Tirzepatide）和司美格魯肽（Semaglutide）應(yīng)被視為一線治療藥物（圖1）。2.4

代謝相關(guān)性脂肪性肝?。∕ASLD）目前僅檢索到兩項(xiàng)針對肥胖合并MASLD患者的試驗(yàn)，分別評估司美格魯肽（Semaglutide）和替爾泊肽（Tirzepatide）的療效。其中，僅替爾泊肽（Tirzepatide）被證實(shí)能顯著緩解代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）并改善肝纖維化（即MASH緩解且纖維化無加重，或纖維化至少改善一個(gè)階段且MASH無加重）（表

1）。司美格魯肽（Semaglutide）雖能降低肝臟脂肪含量，但在改善肝纖維化或緩解MASH方面未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著效果。值得注意的是，3期ESSENCE試驗(yàn)（因發(fā)表于2025年1月31日之后，未納入本流程）顯示，司美格魯肽（Semaglutide）在改善MASH和肝纖維化方面的效果與替爾泊肽（Tirzepatide）相當(dāng)。目前，對于肥胖合并MASLD的患者，建議使用替爾泊肽（Tirzepatide）（圖

1）。經(jīng)濟(jì)學(xué)考量

肥胖治療藥物通常價(jià)格較高，且保險(xiǎn)覆蓋范圍有限，導(dǎo)致許多患者難以負(fù)擔(dān)。事實(shí)上，部分藥物（如替爾泊肽（Tirzepatide）和司美格魯肽（Semaglutide））雖療效顯著，但成本高昂，對醫(yī)療預(yù)算造成較大壓力。然而，盡管這些藥物價(jià)格昂貴，但其仍能降低每位患者每年的直接醫(yī)療費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)成本節(jié)約。近期多項(xiàng)政策致力于提高藥物的可負(fù)擔(dān)性和可及性，例如設(shè)定自付費(fèi)用上限、允許政府協(xié)商藥品價(jià)格等，但這些舉措仍在推進(jìn)中，尚未完全解決藥物可負(fù)擔(dān)性問題。在此背景下，在醫(yī)療政策制定和臨床決策過程中，應(yīng)同等重視“早期未治療肥胖及脂肪組織功能異常導(dǎo)致并發(fā)癥進(jìn)展和終末器官損傷”所帶來的成本。未來展望

需注意的是，大多數(shù)藥物尚未針對單一并發(fā)癥的治療進(jìn)行專門評估，這導(dǎo)致我們對其完整治療潛力的認(rèn)知存在空白。盡管基于總體減重程度，可推測部分藥物可能帶來獲益（鑒于總體減重對多種并發(fā)癥的積極影響已得到充分證實(shí)），但針對許多疾病的直接證據(jù)仍較為有限。盡管如此，藥物對更廣泛并發(fā)癥（包括慢性腎病、神經(jīng)退行性疾病、多囊卵巢綜合征、某些癌癥及精神疾?。┊a(chǎn)生積極影響的潛力正不斷提升。在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下，隨著對肥胖“既是脂肪量相關(guān)疾病，也是病態(tài)脂肪相關(guān)疾病”這一認(rèn)知的不斷深入，歐洲肥胖研究協(xié)會（EASO）在本文中提出的藥物使用框架，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了“根據(jù)肥胖及肥胖相關(guān)疾病制定個(gè)體化治療方案”的重要性。該框架基于已發(fā)表臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果，為臨床醫(yī)生提供了符合當(dāng)前科學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)，與“肥胖是基于脂