急性細(xì)菌性腦膜炎診療指南急性細(xì)菌性腦膜炎是由細(xì)菌感染引起的腦膜急性炎癥性疾病，可累及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜及腦脊液循環(huán)系統(tǒng)，具有起病急、進(jìn)展快、致殘率和死亡率高的特點(diǎn)。早期識(shí)別、規(guī)范診療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。以下從流行病學(xué)特征、致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療原則及并發(fā)癥管理等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、流行病學(xué)特征急性細(xì)菌性腦膜炎可發(fā)生于各年齡段人群，但不同年齡組的好發(fā)致病菌及易患因素存在顯著差異。新生兒（0-28天）以B組鏈球菌（GBS）、大腸桿菌、李斯特菌為主，主要與圍產(chǎn)期感染、產(chǎn)道定植菌上行感染或出生后環(huán)境接觸有關(guān)；嬰幼兒（1個(gè)月-5歲）最常見(jiàn)肺炎鏈球菌（約50%）、流感嗜血桿菌b型（Hib，疫苗普及后發(fā)病率顯著下降）及腦膜炎奈瑟菌（腦膜炎球菌），與免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善、密切接觸（如托幼機(jī)構(gòu)）相關(guān)；成人（18-60歲）以肺炎鏈球菌（占60%-80%）和腦膜炎球菌為主，后者多見(jiàn)于聚集性場(chǎng)所（如軍營(yíng)、學(xué)校）；老年人（＞60歲）及免疫功能低下者（如糖尿病、惡性腫瘤、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、HIV感染）則需警惕肺炎鏈球菌、李斯特菌、革蘭陰性桿菌（如大腸桿菌、克雷伯菌）及需氧性鏈球菌感染，免疫屏障功能減退是重要誘因。全球范圍內(nèi)，急性細(xì)菌性腦膜炎年發(fā)病率約為3-10/10萬(wàn)，發(fā)展中國(guó)家高于發(fā)達(dá)國(guó)家。死亡率因致病菌和治療時(shí)機(jī)而異：肺炎鏈球菌腦膜炎死亡率約15%-25%，腦膜炎球菌約5%-10%，李斯特菌可達(dá)30%。幸存者中約30%遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（如智力障礙、癲癇、聽(tīng)力喪失），嬰幼兒及治療延遲者風(fēng)險(xiǎn)更高。二、致病機(jī)制與感染途徑細(xì)菌突破宿主防御屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。主要感染途徑包括：1.血行播散：最常見(jiàn)途徑。細(xì)菌通過(guò)上呼吸道、皮膚黏膜或腸道感染進(jìn)入血液循環(huán)，形成菌血癥后突破血腦屏障（BBB）。血腦屏障損傷（如病毒感染、缺氧、外傷）或細(xì)菌毒力因子（如肺炎鏈球菌的莢膜多糖、腦膜炎球菌的脂寡糖）可促進(jìn)這一過(guò)程。2.直接擴(kuò)散：鄰近感染灶（如中耳炎、鼻竇炎、乳突炎、顱骨骨髓炎）或顱腦外傷（包括手術(shù)、腰椎穿刺）導(dǎo)致細(xì)菌直接侵入蛛網(wǎng)膜下腔。約10%-20%病例由鼻竇炎或中耳炎蔓延引起，顱骨骨折伴腦脊液漏者感染風(fēng)險(xiǎn)增加10-20倍。3.隱源性感染：部分病例無(wú)明確感染灶，可能與微創(chuàng)傷或亞臨床菌血癥相關(guān)。細(xì)菌在蛛網(wǎng)膜下腔大量增殖并釋放內(nèi)毒素、外毒素及炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-1β），引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為腦膜充血、水腫，腦脊液（CSF）中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管通透性增加導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓升高，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腦疝、腦梗死或彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。三、臨床表現(xiàn)典型表現(xiàn)為“三聯(lián)征”：發(fā)熱（＞38℃）、頭痛（劇烈、持續(xù)性）、頸項(xiàng)強(qiáng)直（腦膜刺激征），常伴惡心、嘔吐（顱內(nèi)壓增高所致）、意識(shí)障礙（嗜睡、昏睡甚至昏迷）。部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作（20%-30%）、局灶性神經(jīng)功能缺損（如偏癱、失語(yǔ)）或顱神經(jīng)麻痹（如第Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ對(duì)顱神經(jīng)受累）。不同人群臨床表現(xiàn)存在差異：-嬰幼兒：因前囟未閉，腦膜刺激征可不典型（僅表現(xiàn)為前囟隆起、張力增高），常見(jiàn)易激惹、拒食、尖叫、呼吸不規(guī)則或體溫不穩(wěn)定（低體溫更常見(jiàn)）。約50%出現(xiàn)驚厥，部分病例以呼吸暫?；蛐菘藶槭装l(fā)表現(xiàn)。-老年人：癥狀常不典型，發(fā)熱可能輕微或缺失，頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直發(fā)生率降低（分別約50%、30%），而意識(shí)障礙（如譫妄、嗜睡）、精神異常（如淡漠、幻覺(jué)）或跌倒發(fā)作更突出，易被誤診為腦血管病或感染性腦病。-免疫功能低下者（如HIV、化療患者）：炎癥反應(yīng)受抑制，發(fā)熱、腦膜刺激征可能缺如，僅表現(xiàn)為進(jìn)行性意識(shí)障礙或局灶性神經(jīng)功能缺損，病情進(jìn)展更隱匿但更兇險(xiǎn)。腦膜炎球菌腦膜炎（流行性腦脊髓膜炎）具有特征性皮膚表現(xiàn)，約70%患者出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑（直徑1-2mm，壓之不褪色），多見(jiàn)于軀干、下肢及黏膜，嚴(yán)重者融合成大片紫癜（提示DIC）。四、輔助檢查（一）腦脊液檢查（關(guān)鍵診斷依據(jù)）腰椎穿刺（LP）獲取CSF進(jìn)行常規(guī)、生化及病原學(xué)檢測(cè)是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。需注意：若存在顱內(nèi)壓顯著增高（如意識(shí)障礙、視乳頭水腫、局灶神經(jīng)體征）或腦疝風(fēng)險(xiǎn)（如瞳孔不等大、呼吸不規(guī)則），應(yīng)先完善頭顱CT/MRI排除占位性病變，再謹(jǐn)慎行LP，避免誘發(fā)腦疝。1.常規(guī)與生化：-壓力：顯著升高（＞180mmH?O，正常80-180mmH?O），嚴(yán)重者可達(dá)400mmH?O以上。-白細(xì)胞計(jì)數(shù)：通常＞1000×10?/L（正常0-5×10?/L），以中性粒細(xì)胞為主（占80%-95%）。-蛋白質(zhì)：升高（＞1g/L，正常0.15-0.45g/L），嚴(yán)重時(shí)可達(dá)5-10g/L（提示腦膜炎癥及血腦屏障破壞）。-葡萄糖：降低（＜2.2mmol/L或低于血糖的40%，正常2.5-4.4mmol/L），因細(xì)菌消耗及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致。-氯化物：輕度降低（正常118-130mmol/L），與低鈉血癥或CSF中蛋白質(zhì)升高有關(guān)。2.病原學(xué)檢測(cè)：-涂片革蘭染色：陽(yáng)性率約60%-90%，結(jié)果可快速指導(dǎo)初始抗菌治療（如革蘭陽(yáng)性雙球菌提示肺炎鏈球菌，革蘭陰性雙球菌提示腦膜炎球菌，革蘭陰性桿菌提示腸桿菌科）。-細(xì)菌培養(yǎng)：需在使用抗生素前采集，陽(yáng)性率約50%-70%，培養(yǎng)陽(yáng)性需行藥敏試驗(yàn)以調(diào)整治療。-抗原檢測(cè)：乳膠凝集試驗(yàn)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）可檢測(cè)Hib、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、B組鏈球菌及大腸桿菌K1抗原，適用于已使用抗生素但培養(yǎng)陰性者。-分子生物學(xué)檢測(cè)：聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可快速檢測(cè)細(xì)菌DNA（如16SrRNA基因擴(kuò)增），靈敏度高（＞90%），尤其適用于早期或已抗感染治療的病例。（二）影像學(xué)檢查1.頭顱CT：用于排除顱內(nèi)占位（如腦膿腫、硬膜下積膿）、出血或腦水腫。早期可無(wú)異常，進(jìn)展期可見(jiàn)腦膜強(qiáng)化（增強(qiáng)掃描）、腦室縮小（腦水腫）或腦室擴(kuò)大（腦積水）。2.頭顱MRI：敏感性高于CT，可清晰顯示腦膜強(qiáng)化（T1加權(quán)增強(qiáng)序列）、腦實(shí)質(zhì)炎癥（T2加權(quán)高信號(hào)）、靜脈竇血栓（DWI序列）及顱神經(jīng)受累。（三）其他檢查血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（中性粒細(xì)胞為主），C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）顯著升高（PCT＞2ng/mL高度提示細(xì)菌感染）。血培養(yǎng)陽(yáng)性率約20%-50%，與CSF培養(yǎng)結(jié)果一致時(shí)可明確致病菌。五、診斷與鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下3項(xiàng)中2項(xiàng)可臨床診斷，CSF病原學(xué)陽(yáng)性可確診：1.急性起病，發(fā)熱伴腦膜刺激征（頸項(xiàng)強(qiáng)直、克氏征或布氏征陽(yáng)性）或意識(shí)障礙；2.CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1000×10?/L（中性粒細(xì)胞為主），蛋白質(zhì)升高，葡萄糖降低；3.血或CSF病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性（涂片、培養(yǎng)或PCR）。（二）鑒別診斷1.病毒性腦膜炎：起病較急但病情較輕，發(fā)熱、頭痛程度較輕，腦膜刺激征明顯但無(wú)顯著意識(shí)障礙。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)多＜1000×10?/L（以淋巴細(xì)胞為主），蛋白質(zhì)輕度升高（＜1g/L），葡萄糖正常。病原學(xué)檢測(cè)（如HSV、腸道病毒PCR）可確診。2.結(jié)核性腦膜炎：起病隱匿（病程＞2周），低熱、盜汗、乏力等全身癥狀明顯，腦膜刺激征出現(xiàn)較晚。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)50-500×10?/L（淋巴細(xì)胞為主），蛋白質(zhì)顯著升高（1-5g/L），葡萄糖降低（＜2.2mmol/L），氯化物明顯降低（＜110mmol/L）。抗酸染色陽(yáng)性率低（約10%-30%），結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）或γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）陽(yáng)性支持診斷。3.隱球菌性腦膜炎：多見(jiàn)于免疫功能低下者（如HIV），起病緩慢（數(shù)周至數(shù)月），頭痛劇烈但發(fā)熱輕。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕至中度升高（以淋巴細(xì)胞為主），墨汁染色或隱球菌抗原檢測(cè)陽(yáng)性可確診。4.蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）：突發(fā)劇烈頭痛（“一生中最劇烈頭痛”），伴惡心、嘔吐，腦膜刺激征明顯，但無(wú)發(fā)熱（除非合并吸收熱）。CSF呈均勻血性，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，蛋白質(zhì)輕度升高，葡萄糖正常。頭顱CT可見(jiàn)腦池、腦溝高密度影。六、治療原則（一）一般支持治療1.生命體征監(jiān)測(cè)：持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，密切觀察意識(shí)、瞳孔、呼吸及肢體活動(dòng)變化，警惕腦疝（如一側(cè)瞳孔散大、呼吸不規(guī)則）。2.控制顱內(nèi)壓（ICP）：抬高床頭30°促進(jìn)靜脈回流；甘露醇（0.25-1g/kg，每4-6小時(shí)靜脈滴注）或高滲鹽水（3%氯化鈉，100-150mL/次）降低ICP；過(guò)度通氣（維持PaCO?30-35mmHg）可短期降低腦血流量；嚴(yán)重腦水腫者可考慮去骨瓣減壓術(shù)（需神經(jīng)外科評(píng)估）。3.退熱與鎮(zhèn)痛：物理降溫（冰袋、降溫毯）或?qū)σ阴０被樱?0-15mg/kg，每4-6小時(shí)）控制體溫（目標(biāo)37-38℃），避免高熱加重腦代謝；頭痛劇烈者可予布洛芬（400-800mg，每6-8小時(shí)）或小劑量嗎啡（需監(jiān)測(cè)呼吸）。4.營(yíng)養(yǎng)支持：昏迷或吞咽困難者予鼻飼或靜脈營(yíng)養(yǎng)，保證熱量（30-35kcal/kg·d）及蛋白質(zhì)（1.2-1.5g/kg·d）攝入；維持水電解質(zhì)平衡（警惕低鈉血癥，多因抗利尿激素分泌異常綜合征，限水至1000-1500mL/d，嚴(yán)重者補(bǔ)鈉）。（二）抗菌治療（核心措施）1.經(jīng)驗(yàn)性治療：需在獲取CSF標(biāo)本后立即開(kāi)始，延遲治療（＞1小時(shí)）顯著增加死亡率。選擇能透過(guò)血腦屏障、對(duì)常見(jiàn)致病菌（肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、Hib、李斯特菌、革蘭陰性桿菌）敏感的廣譜抗生素。具體方案根據(jù)年齡及危險(xiǎn)因素調(diào)整：-新生兒（0-28天）：氨芐西林（100-150mg/kg，每6小時(shí)）+頭孢噻肟（50mg/kg，每6-8小時(shí)）或慶大霉素（2.5mg/kg，每8小時(shí)），覆蓋GBS、大腸桿菌、李斯特菌。-嬰幼兒（1個(gè)月-5歲）：頭孢曲松（50-75mg/kg，每12小時(shí)）或頭孢噻肟（50mg/kg，每6小時(shí)）+萬(wàn)古霉素（15mg/kg，每6小時(shí)），覆蓋肺炎鏈球菌（可能耐青霉素）、Hib、腦膜炎球菌。-成人（18-60歲）：頭孢曲松（2g，每12小時(shí)）或頭孢噻肟（2g，每4小時(shí)）+萬(wàn)古霉素（15-20mg/kg，每8-12小時(shí)），針對(duì)肺炎鏈球菌（耐藥率約10%-30%）及腦膜炎球菌。-老年人（＞60歲）/免疫低下者：氨芐西林（2g，每4小時(shí)）+頭孢曲松（2g，每12小時(shí)）+萬(wàn)古霉素（同上），覆蓋李斯特菌、肺炎鏈球菌及革蘭陰性桿菌。2.目標(biāo)治療：根據(jù)病原學(xué)及藥敏結(jié)果調(diào)整方案：-肺炎鏈球菌：青霉素敏感（MIC≤0.06μg/mL）者予青霉素G（2000萬(wàn)-2400萬(wàn)U/d，分6次）或氨芐西林；中介（MIC0.1-1μg/mL）或耐藥（MIC≥2μg/mL）者予頭孢曲松/頭孢噻肟（劑量同上），高度耐藥時(shí)加用萬(wàn)古霉素（目標(biāo)血藥谷濃度15-20μg/mL）。-腦膜炎球菌：青霉素G（2000萬(wàn)U/d）或頭孢曲松（2g，每12小時(shí)），過(guò)敏者用氯霉素（50-75mg/kg·d，分4次）。-Hib：頭孢曲松/頭孢噻肟（敏感率＞95%），β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性者需三代頭孢。-李斯特菌：氨芐西林（2g，每4小時(shí)）+慶大霉素（1mg/kg，每8小時(shí)），青霉素過(guò)敏者用復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，10mg/kgSMZ，分2次）。-革蘭陰性桿菌（如大腸桿菌）：頭孢他啶（2g，每8小時(shí)）或美羅培南（2g，每8小時(shí)），耐藥菌需根據(jù)藥敏選擇碳青霉烯類(lèi)或哌拉西林-他唑巴坦。3.療程：取決于致病菌：腦膜炎球菌7天，Hib7-10天，肺炎鏈球菌10-14天，李斯特菌及革蘭陰性桿菌至少21天，合并腦膿腫或腦室炎時(shí)延長(zhǎng)至4-6周。（三）糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用早期使用可抑制炎癥因子釋放，減輕腦水腫及神經(jīng)損傷，推薦用于肺炎鏈球菌腦膜炎（證據(jù)級(jí)別最高）及重癥患者（如意識(shí)障礙、高顱壓）。方案：地塞米松（0.15mg/kg，每6小時(shí)），首劑在抗生素前或同時(shí)使用，持續(xù)4天（若致病菌為Hib或腦膜炎球菌，可縮短至2-3天）。免疫功能低下者（如HIV）不推薦，可能增加繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)。（四）并發(fā)癥管理1.硬膜下積液/積膿：多見(jiàn)于嬰幼兒（發(fā)生率約30%），表現(xiàn)為治療后體溫不退、前囟隆起或驚厥復(fù)發(fā)。頭顱CT/MRI可見(jiàn)硬膜下低密度影，診斷性穿刺（積液量＞2mL或蛋白＞40g/L）可確診。少量積液可自行吸收，大量（＞20mL）或有壓迫癥狀者需反復(fù)穿刺引流（每日1次，至量＜5mL），積膿時(shí)予抗生素沖洗。2.腦積水：急性梗阻性腦積水（因炎癥滲出物阻塞導(dǎo)水管或第四腦室）需緊急腦室引流；交通性腦積水（蛛網(wǎng)膜顆粒吸收障礙）可予乙酰唑胺（25-50mg/kg·d）減少CSF分泌，無(wú)效時(shí)行腦室-腹腔分流術(shù)。3.癲癇發(fā)作：急性期予地西泮（0.1-0.3mg/kg靜脈注射）或勞拉西泮（0.05-0.1mg/kg）控制，持續(xù)狀態(tài)用苯妥英鈉（18-20mg/kg負(fù)荷量）；緩解后需長(zhǎng)期抗癲癇治療（如左乙拉西坦），6個(gè)月無(wú)發(fā)作可逐漸減量。4.顱神經(jīng)損傷：以聽(tīng)力喪失最常見(jiàn)（肺炎鏈球菌腦膜炎發(fā)生率約30%），早期予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物（甲鈷胺、維生素B1），永久性損傷需助聽(tīng)器或人工耳蝸。七、預(yù)后與隨訪預(yù)后與治療時(shí)機(jī)、致病菌、患者年齡及并發(fā)癥密切相關(guān)。發(fā)病24小時(shí)內(nèi)接受有效抗菌治療者死亡率可降至5%-10%，