巨細(xì)胞病毒感染診療指南巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）是人類皰疹病毒科β皰疹病毒亞科成員，具有嚴(yán)格的種屬特異性，僅感染人類。其感染廣泛存在于全球人群中，血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家成人CMV抗體陽性率約40%-60%，發(fā)展中國(guó)家可達(dá)80%-90%。CMV感染的臨床表現(xiàn)因宿主免疫狀態(tài)而異，免疫功能正常者多呈隱性感染或自限性癥狀，而免疫抑制人群（如器官/造血干細(xì)胞移植受者、HIV感染者、腫瘤放化療患者）及先天性感染患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重組織器官損傷，甚至危及生命。以下從病原學(xué)特征、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略等方面系統(tǒng)闡述CMV感染的診療規(guī)范。一、病原學(xué)特征CMV為雙鏈DNA病毒，病毒顆粒直徑約180-250nm，由核心、衣殼及包膜組成。核心為線性雙鏈DNA，基因組長(zhǎng)度約230kb，編碼超過165種蛋白質(zhì)，其中部分蛋白參與病毒復(fù)制、免疫逃逸及宿主細(xì)胞相互作用。病毒包膜糖蛋白（如gB、gH、gL）在病毒吸附、侵入宿主細(xì)胞過程中起關(guān)鍵作用，是中和抗體的主要靶點(diǎn)。CMV具有嚴(yán)格的細(xì)胞嗜性，主要感染上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。病毒進(jìn)入宿主后可長(zhǎng)期潛伏于骨髓造血干細(xì)胞、單核細(xì)胞及唾液腺等組織，當(dāng)宿主免疫功能下降時(shí)（如使用免疫抑制劑、HIV進(jìn)展期），潛伏病毒被激活并復(fù)制，導(dǎo)致顯性感染或播散性疾病。二、流行病學(xué)特點(diǎn)（一）傳播途徑CMV主要通過以下途徑傳播：1.母嬰傳播：是先天性CMV感染的主要途徑，包括宮內(nèi)感染（胎盤傳播）、產(chǎn)時(shí)感染（接觸產(chǎn)道分泌物）及產(chǎn)后感染（母乳喂養(yǎng)）。孕婦原發(fā)感染時(shí)，胎兒感染風(fēng)險(xiǎn)約30%-40%；復(fù)發(fā)感染時(shí)風(fēng)險(xiǎn)降低至0.1%-1%，但仍可能導(dǎo)致胎兒損傷。2.水平傳播：通過密切接觸感染者的體液（如唾液、尿液、精液、宮頸分泌物、乳汁等）傳播，常見于兒童托幼機(jī)構(gòu)、家庭內(nèi)接觸及性接觸。3.醫(yī)源性傳播：輸入CMV陽性血液制品或移植CMV陽性供體器官可導(dǎo)致感染，其中造血干細(xì)胞移植受者若供體或受者CMV血清學(xué)陽性，移植后發(fā)生活動(dòng)性感染的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%-80%。（二）人群易感性人群普遍易感，感染后可獲得一定免疫力，但無法完全清除病毒，仍存在潛伏-激活循環(huán)。免疫功能正常者多為隱性感染；免疫抑制人群（CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50/μL的HIV患者、實(shí)體器官移植術(shù)后3-6個(gè)月內(nèi)患者、接受大劑量激素或免疫抑制劑治療的自身免疫病患者）及胎兒/新生兒為高危人群。三、臨床表現(xiàn)CMV感染的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與宿主免疫狀態(tài)及感染時(shí)機(jī)（先天性或獲得性）密切相關(guān)。（一）免疫功能正常人群多為隱性感染，約10%-20%出現(xiàn)自限性癥狀，類似傳染性單核細(xì)胞增多癥：-全身癥狀：發(fā)熱（38-40℃，持續(xù)1-3周）、乏力、肌肉酸痛；-局部表現(xiàn)：咽峽炎（輕至中度咽痛）、肝脾腫大（約20%-30%患者可觸及）、淋巴結(jié)腫大（頸部為主，無壓痛）；-實(shí)驗(yàn)室異常：外周血淋巴細(xì)胞增多（＞50%），可見異型淋巴細(xì)胞（＞10%），肝功能異常（ALT、AST輕至中度升高）。多數(shù)患者無需特殊治療，癥狀可在2-4周內(nèi)自行緩解，無長(zhǎng)期后遺癥。（二）免疫抑制人群免疫抑制狀態(tài)下，CMV可從潛伏狀態(tài)激活，導(dǎo)致多器官受累的播散性疾病，常見表現(xiàn)如下：1.CMV肺炎：最常見于造血干細(xì)胞移植受者（發(fā)生率約15%-30%），表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、進(jìn)行性呼吸困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)低氧血癥。胸部高分辨率CT（HRCT）可見磨玻璃影、網(wǎng)格狀浸潤(rùn)或?qū)嵶?，進(jìn)展迅速者可合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。2.CMV視網(wǎng)膜炎：多見于晚期HIV感染者（CD4+T細(xì)胞＜50/μL），為AIDS定義性疾病之一。早期癥狀為視野缺損、飛蚊癥，進(jìn)展后出現(xiàn)視力下降甚至失明。眼底檢查可見視網(wǎng)膜出血、棉絮斑及黃白色壞死灶，呈“奶酪加番茄醬”樣改變。3.CMV胃腸炎：常見于實(shí)體器官移植受者及HIV患者，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉（水樣便或血便）、體重下降，內(nèi)鏡檢查可見胃/腸黏膜潰瘍、糜爛，病理提示核內(nèi)包涵體（“貓頭鷹眼”細(xì)胞）。4.CMV腦炎：較少見但病情危重，表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作或局灶性神經(jīng)功能缺損，腦脊液檢查可見白細(xì)胞增多（以單核細(xì)胞為主）、蛋白升高，CMVDNA陽性。5.其他：如CMV肝炎（黃疸、肝酶顯著升高）、CMV腎炎（蛋白尿、腎功能不全）及CMV腎上腺炎（腎上腺功能不全）等。（三）先天性CMV感染約0.2%-2.4%的活產(chǎn)兒存在先天性感染，其中10%-15%出生時(shí)出現(xiàn)癥狀（顯性感染），其余為隱性感染（無癥狀但可能出現(xiàn)遠(yuǎn)期后遺癥）。-急性期表現(xiàn)：低出生體重、黃疸（直接膽紅素升高為主）、肝脾腫大、瘀點(diǎn)/瘀斑（血小板減少）、小頭畸形、顱內(nèi)鈣化（典型為腦室周圍鈣化）、聽力異常（腦干聽覺誘發(fā)電位異常）及肺炎。-遠(yuǎn)期后遺癥：約40%-60%顯性感染患兒出現(xiàn)永久性損傷，包括感音神經(jīng)性耳聾（最常見，發(fā)生率30%-50%）、智力低下（IQ＜70）、腦癱、癲癇及視力障礙（脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎）；無癥狀感染者中，5%-15%在2歲內(nèi)出現(xiàn)聽力喪失或神經(jīng)發(fā)育延遲。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)CMV感染的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及宿主免疫狀態(tài)綜合判斷，關(guān)鍵是區(qū)分“CMV攜帶”（病毒復(fù)制但無組織損傷）與“CMV病”（病毒復(fù)制伴相關(guān)組織器官炎癥）。（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.病毒學(xué)檢測(cè)：-CMVDNA定量檢測(cè)：通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)血液、體液（如尿液、腦脊液、房水）或組織中的CMVDNA載量，是監(jiān)測(cè)病毒活動(dòng)度的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫抑制患者血漿CMVDNA＞1000拷貝/mL提示活動(dòng)性復(fù)制，需警惕CMV?。幌忍煨愿腥净純耗蛞夯蛲僖篊MVDNA陽性（出生21天內(nèi)）可確診。-CMV抗原檢測(cè)：外周血中性粒細(xì)胞pp65抗原血癥檢測(cè)（pp65抗原陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)）可快速評(píng)估病毒載量，適用于移植受者的監(jiān)測(cè)（陽性細(xì)胞≥5個(gè)/50萬粒細(xì)胞提示需干預(yù)）。-病毒分離培養(yǎng)：取尿液、唾液或組織標(biāo)本接種人胚肺成纖維細(xì)胞，觀察細(xì)胞病變（CPE），特異性高但需7-14天，臨床應(yīng)用受限。2.血清學(xué)檢測(cè)：-CMVIgG抗體：陽性提示既往感染或免疫接種（目前無獲批疫苗），雙份血清IgG滴度4倍以上升高提示近期感染。-CMVIgM抗體：陽性提示急性或近期感染，但存在假陽性（如類風(fēng)濕因子干擾）及在免疫抑制患者中可能不升高的局限性。（二）組織病理學(xué)檢查受累組織（如肺、胃黏膜、視網(wǎng)膜）活檢可見典型的CMV包涵體細(xì)胞（核內(nèi)大包涵體，周圍有透明暈，呈“貓頭鷹眼”征），結(jié)合免疫組化（抗CMV即刻早期抗原或晚期抗原抗體）可確診CMV組織侵襲性病變。（三）診斷分層-CMV感染：血清學(xué)IgM陽性、DNA/抗原檢測(cè)陽性，但無組織損傷證據(jù)。-CMV?。翰《緦W(xué)檢測(cè)陽性+相應(yīng)組織器官炎癥的臨床表現(xiàn)（如肺炎的影像學(xué)異常、視網(wǎng)膜炎的眼底改變）。五、治療策略治療目標(biāo)為抑制病毒復(fù)制、緩解組織損傷、降低后遺癥風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)宿主免疫狀態(tài)及感染類型制定個(gè)體化方案。（一）免疫功能正常人群無癥狀或輕癥患者無需抗病毒治療，以對(duì)癥支持為主（如退熱、保肝）；重癥（如肝炎伴膽紅素顯著升高）可短期使用更昔洛韋（5mg/kgq12h，靜脈滴注，療程14-21天）。（二）免疫抑制人群1.CMV病的治療：-更昔洛韋（Ganciclovir）：為一線藥物，靜脈給藥（5mg/kgq12h），療程視病情而定（肺炎、腦炎需6-8周，視網(wǎng)膜炎需長(zhǎng)期維持）。主要副作用為骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少），需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，中性粒細(xì)胞＜0.5×10?/L或血小板＜25×10?/L時(shí)需停藥或減量。-纈更昔洛韋（Valganciclovir）：更昔洛韋的前體藥物，口服生物利用度約60%，適用于輕至中度CMV病或靜脈治療后的序貫治療（900mgbid，療程同靜脈方案）。-膦甲酸鈉（Foscarnet）：用于更昔洛韋耐藥或不耐受患者（如骨髓抑制），劑量為60mg/kgq8h（誘導(dǎo)期），后調(diào)整為90-120mg/kgqd（維持期）。主要副作用為腎毒性（血肌酐升高）及電解質(zhì)紊亂（低鈣、低鎂），需監(jiān)測(cè)腎功能。-西多福韋（Cidofovir）：二線藥物，適用于多重耐藥株感染，劑量為5mg/kg每周1次（誘導(dǎo)期2次），后每2周1次（維持期），需同時(shí)予丙磺舒（減少腎毒性）及水化治療。2.CMV感染的預(yù)治療（PreemptiveTherapy）：針對(duì)移植受者等高危人群，通過定期監(jiān)測(cè)CMVDNA載量（如每周1次），當(dāng)達(dá)到預(yù)定義閾值（如血漿DNA＞1000-5000拷貝/mL）時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，可降低CMV病發(fā)生率。常用方案為纈更昔洛韋900mgbid，直至DNA轉(zhuǎn)陰后維持1-2周。（三）先天性CMV感染1.有癥狀新生兒：美國(guó)FDA批準(zhǔn)更昔洛韋（6mg/kgq12h，靜脈滴注，療程6周）用于改善聽力及神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。治療期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)（每3天1次），中性粒細(xì)胞＜1×10?/L時(shí)需減量或停藥。2.無癥狀新生兒：目前不推薦常規(guī)抗病毒治療，但需密切隨訪（每3-6個(gè)月評(píng)估聽力、神經(jīng)發(fā)育），若出現(xiàn)聽力進(jìn)行性下降或發(fā)育延遲，可考慮延長(zhǎng)療程。（四）免疫調(diào)節(jié)治療重癥CMV?。ㄈ绶窝缀喜RDS）可聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG，400mg/kgqd，療程5天），通過中和病毒、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減輕組織損傷。六、預(yù)防措施1.疫苗預(yù)防：目前尚無獲批的CMV疫苗，但在研疫苗（如gB蛋白疫苗聯(lián)合MF59佐劑）在臨床試驗(yàn)中顯示可降低原發(fā)感染率（約50%），未來可能成為預(yù)防關(guān)鍵手段。2.行為干預(yù)：-孕婦避免接觸嬰幼兒唾液/尿液（如更換尿布后洗手）；-HIV患者規(guī)范抗病毒治療（維持CD4+T細(xì)胞＞100/μL）；-器官移植受者選擇CMV血清學(xué)陰性供體（尤其對(duì)于CMV陰性受者）。3.藥物預(yù)防（Prophylaxis）：-高危移植受者（如CMV血清學(xué)陰性受者接受CMV陽性供體器官）：移植后予纈更昔洛韋900mgqd，持續(xù)3-6個(gè)月（實(shí)體器官移植）或100天（造血干細(xì)胞移植）；-HIV患者CD4+T細(xì)胞＜50/μL：可予纈更昔洛韋900mgqd預(yù)防視網(wǎng)膜炎（需評(píng)估藥物副作用）。4.血液制品管理：CMV陰性受者需輸注CMV陰性血液或去白細(xì)胞血液制品（減少輸血相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)）。七、隨訪與監(jiān)測(cè)1.免疫抑制患者：治療期間每1-2周監(jiān)測(cè)CMVDNA載量，直至轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)監(jiān)測(cè)2-4周；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者需每3-6個(gè)月復(fù)查，警惕病毒再激活。2.先天性感染患兒：出生后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行