第24章

抗心絞痛藥

Antianginaldrugs

謝松強

Keypoints

1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心絞痛發(fā)生的機(jī)制；

2.掌握抗心絞痛藥物的作用點、作用機(jī)制、適應(yīng)癥和應(yīng)用注意問題。何謂心絞痛?是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的常見癥狀，是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。

心絞痛類型：

1．

勞累性心絞痛（穩(wěn)定性）

2．

不穩(wěn)定性心絞痛

3．

變異性心絞痛

藥物治療心絞痛的目的：

1．控制癥狀，↓心肌損害

2．預(yù)防發(fā)作如何判斷心絞痛？注意發(fā)病狀況

心絞痛常常發(fā)生在勞動、用力、情緒、激動、大便、勞累等心肌耗氧量增加時，而非心絞痛胸痛往往發(fā)生在休息、休閑時。注意疼痛持續(xù)時間心絞痛持續(xù)時間一般不超過15分鐘，而非心絞痛的胸部不適常常持續(xù)數(shù)小時乃至整天。注意胸痛性質(zhì)心絞痛不是疼痛感，而是心前區(qū)的壓榨樣悶感、脹痛感或難以描述的不適感。而非心絞痛可表現(xiàn)為疼痛、閃電樣痛、刺痛等等。注意胸痛部位心絞痛時不適部位在胸骨下段，面積約為手掌大小，可向左側(cè)肩胛骨、小手指側(cè)放射，有的病人可表現(xiàn)為牙痛、咽部緊縮感。而非心絞痛者的表現(xiàn)可變化多端，可在左側(cè)心前區(qū)如針尖大的區(qū)域，一會兒左、一會兒又跑到右，部位常不固定。注意胸痛伴發(fā)癥狀

心絞痛者在發(fā)病時常常會出現(xiàn)全身無力、出冷汗、心悸，嚴(yán)重者血壓下降、氣短、瀕臨死亡感。而非心絞痛者在發(fā)時可無明顯的全身癥狀。注意藥物緩解效果

心絞痛者，在口腔含化硝酸甘油后5分鐘內(nèi)心絞痛的癥狀可趨于緩解。而非心絞痛者，含化硝酸甘油對癥狀改善無效。注意相關(guān)伴發(fā)疾病史心絞痛是冠心病的最常見癥狀，其必定具有冠心病的各類好發(fā)因素，如高血壓病、高血脂癥、糖尿病；老年、腦力勞動者；有抽煙史、部分患者有冠心病的家族史等等。而非心絞痛者可無以上的疾病及家族史，如有也只是較輕而且少數(shù)伴發(fā)病。

可作些必要的檢查

最能確診的招術(shù)是做些必要的檢查。如心電圖，在心絞痛發(fā)作期心電圖常常有明顯的心肌缺血表現(xiàn)。24小時心電圖，可在24小時中實時記錄你心電活動，較普通心電圖獲得的信息更多、價值更大。決定心肌供O2與需O2的因素心舒張期長短供O2需O2冠狀A(yù)灌注壓*心肌收縮力冠A口徑心率

心室內(nèi)壓心室壁張力心室容積側(cè)枝循環(huán)每分鐘射血時間血管外壓力缺血性心臟?。汗㎡2↓/需O2↑供O2↓

需O2↑冠A粥樣硬化

心力↑冠A痙攣心率↑冠A血栓形成（運動、情緒改變）臨床上以“三項乘積”或“二項乘積”評估心肌耗氧量Mechanismofantianginaldrugs1.增加心肌供O2-舒張冠A-解除冠A痙攣

-↓心前后負(fù)荷→↓心室舒張末期壓力→心內(nèi)膜下區(qū)血流↑

-↓心率→↑冠A血流灌注時間

-抑制或消除血栓的生成：2.減少心肌耗氧擴(kuò)張血管,減輕心臟負(fù)荷–

小靜脈擴(kuò)張—心臟前負(fù)荷↓—心室壁張力↓–

小動脈擴(kuò)張—外周阻力↓—心臟后負(fù)荷↓抑制心肌收縮力,減慢心率

3.改善心肌代謝

降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，保護(hù)線粒體功能，降低非酯化脂肪酸，促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。

Classificationsofantianginaldrugs1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油等;2.β受體阻斷藥：如普萘洛爾等;3.鈣拮抗劑：如硝苯吡啶、硫氮草酮、心可定等;

◆硝酸酯和亞硝酸類硝酸甘油(Nitroglycerin)Actions:

直接松弛各種平滑肌,松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（μg/kgmin-1）舒張（血管）0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集

CGMP↑松弛血管機(jī)制：Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亞硝巰基）↓+鳥苷酸環(huán)化酶↓+

抑血小板

Ca2+內(nèi)流↓

Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+↓

血管舒張

舒張V→回心血量↓→心室舒張末期壓力↓心室心室容積↓壁張抗心絞痛機(jī)制：1．↓心肌耗O2：

心室射血時間↓力↓舒張阻力血管→外周總阻力↓→BP↓（較大劑量）2．舒張冠A，↑心肌供血供O2（1）選擇性舒張冠A輸送血管，并舒張狹窄血管，利于血液流入狹窄遠(yuǎn)心端;舒張非缺血區(qū)輸送血管→利于血經(jīng)側(cè)枝分流向缺血區(qū);（2）↓心前負(fù)荷→↓心室舒張末期壓力→利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)（3）剌激側(cè)枝血管的生成，舒張側(cè)枝血管;（4）心肌耗O2↓繼發(fā)非缺血區(qū)血管阻力↑，迫使血流從非缺血區(qū)流到缺血區(qū);

（5）預(yù)防/逆轉(zhuǎn)冠A收縮和痙攣.注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用.體內(nèi)過程：口服具有明顯的首過效應(yīng),其生物利用度僅8%∴不宜口服給藥；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持續(xù)短(30min),常作急救用Clinicaluses

1．各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟(jì)、能迅速控制發(fā)作，增加運動耐量，改善缺血心電圖，↓運動時心律失常的發(fā)生.一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時５min再給一次.預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類與β受體阻斷藥合用可提高療效2.急性心肌梗塞：↓心肌損傷，縮小梗塞范圍

急性心肌梗塞者需靜脈給藥的指征：

(1)長時間或反復(fù)胸痛

(2)

BP高（>150/100mmHg）

(3)左室功能不全

(4)乳頭肌功能失調(diào)者

3.心功能不全4.臨床應(yīng)用時注意的問題：

(1)置密閉棕色瓶，保存有效期6個月(2)失效：a.無療效b.無頭脹感

c.舌下無麻剌感或燒灼感(3)發(fā)作前數(shù)min用藥效果最好(4)患者取半臥位效果更佳，但可能頭暈(5)出現(xiàn)誘因應(yīng)預(yù)防給藥局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、頭痛顱內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥眼內(nèi)壓↑（？）Adversereactions長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥快速耐藥性：

持續(xù)給藥24~48h即可產(chǎn)生耐藥性，短時停藥即可恢復(fù)

短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥2~3次/天×2周，療效不↓Contraindications腦顱外傷、腦出血、嚴(yán)重貧血、低BP、低血容量、過敏（禁）；眼內(nèi)壓↑（慎）

硝酸異山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久

5-單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似◆

β-receptorblockers普萘洛爾(Propranolol)Actions降低心肌耗氧量：通過阻滯β受體，減慢心率，減弱收縮力，減少心肌耗氧量。改善心肌代謝：改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取，保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維持ATP和能量供應(yīng)；促進(jìn)氧和血紅蛋白的分離。改善缺血區(qū)心肌供血：HR減慢，舒張期延長，同時心肌耗氧量降低，使非缺血區(qū)阻力增大，迫使血液流向非缺血區(qū)。Clinicaluses

主要用于穩(wěn)定和不穩(wěn)定性心絞痛的治療，但禁用于變異性心絞痛。

硝酸甘油和β受體阻斷藥合用抗心絞痛更好。硝酸甘油和β受體阻斷藥

合用抗心絞痛1.抗心絞痛作用協(xié)同2.互相彌補不足

心率心室壁張力冠脈阻力

Nitroglycerin

↑

↓↓

Propranolol

↓↑↑3.降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！

Adversereactions

心動過緩、低血壓及誘發(fā)或加重心力衰竭。對心內(nèi)傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘一般禁用。Cautions變異型心絞痛不宜應(yīng)用宜從小劑量開始：個體差異大停藥有反跳久用可致血脂升高◆

CalciumchannelblockersDrugsoftenusedinclinical

Nifedipine,

心痛定

Verapamil,

異搏定

DiltiazemAntianginalactions阻斷L-型電壓依賴性Ca2+通道引起下述效應(yīng)：1．舒張外周阻力血管→↓心臟后負(fù)荷→↓心室壁張力與心室射血時間（Nifedipine最強）2．抑制心臟收縮性、↓心率→心肌耗O2

（Nifedipine無此作用）3．舒張冠A→↑心肌供O2，增加側(cè)枝循環(huán);4.保護(hù)心肌作用：缺血時細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，線粒體腫脹失去氧化磷酸化的功能。阻止Ca2+內(nèi)流，減緩

Ca2+超負(fù)荷所致細(xì)胞損傷;5.抑制血小板聚集：阻止Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)

Ca2+濃度，抑制血小板聚集。Clinicaluses1．抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異型心絞痛療效尤佳（首選）2．急性心肌梗塞：選用Diltiazem，可縮小梗塞范圍，↓死亡率Cautions：

Nifedipine可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時，應(yīng)與β-受體阻斷藥合用Summaryβ-receptorblockersCalciumchannelblockers擴(kuò)張全身血管阻斷β受體阻斷鈣通道回心血量↓回心血量↑回心血量↑心室壁張力↓心室壁張力↑心室壁張力↑擴(kuò)張冠脈冠狀阻力↑擴(kuò)張冠脈心率↑心率↓心率↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓心肌耗氧量↓Nitroglycerin

抗心絞痛藥的合并應(yīng)用原則上用一種藥物控制心絞痛，但如效果欠佳者應(yīng)合并用藥由于不同類型藥物的作用機(jī)制不同，合并用藥可↑療效，互相抵銷不良反應(yīng)。不穩(wěn)定型心絞痛的治療原則是什么？無論是廣義的或狹義的不穩(wěn)定型心絞痛，都可能發(fā)展為急性心肌梗塞，因此這類患者應(yīng)住院臥床休息，在密切監(jiān)護(hù)下進(jìn)行積極的內(nèi)科治療。

(1)一般治療：①要為患者創(chuàng)造一個良好的安靜的環(huán)境，消除患者的緊張和焦慮情緒，必要時可給予鎮(zhèn)靜劑，嚴(yán)重者給予吸氧。②積極治療高血壓、潰瘍病、肺部感染、甲亢、貧血、心律失常等誘發(fā)因素，控制高脂血癥、吸煙、肥胖等易患因素。③飲食宜清淡，進(jìn)食勿過量，避免大便秘結(jié)。④對心絞痛發(fā)作頻繁、疼痛劇烈、持續(xù)時間較長者，或休息時發(fā)作者，給予心電監(jiān)護(hù)，以便及時發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常和心絞痛前后心電圖變化情況，并給予及時正確地處理。⑤常規(guī)每日檢查一次心肌酶譜，至病情穩(wěn)定為止，以便早期發(fā)現(xiàn)心肌梗塞。(2)藥物治療①硝酸酯類：對胸痛嚴(yán)重而頻繁或難以控制者，可靜脈內(nèi)滴注硝酸甘油，自每分鐘20μg開始，在嚴(yán)密監(jiān)測血壓的情況下，每10分鐘增加10μg

/分，最大劑量可達(dá)240μg

/分。如果血壓降至16kPa(120mmHg)，則停止增量②β阻滯劑：對無心力衰竭者，可加用

β阻滯劑。掌握適當(dāng)?shù)膭┝考敖o藥時間是取得滿意療效的關(guān)鍵。臨床上要根據(jù)患者休息時的心率和血壓調(diào)整劑量，控制的最佳心率為55～65次/分，血壓在正常范圍。但合并高血壓的患者，舒張壓應(yīng)穩(wěn)定于85mmHg左右，切勿使血壓下降太快太低。③。③鈣拮抗劑：鈣拮抗劑治療不穩(wěn)定型心絞痛取得了肯定療效，地爾硫FDA2優(yōu)于硝苯地平。如果發(fā)作時ST段抬高或有其他證據(jù)提示其發(fā)作主要由冠狀動脈痙攣引起者，鈣拮抗劑可取代β阻滯劑。④阿斯匹林：可減少不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生心肌梗塞及降低死亡率。。⑤抗凝治療：對嚴(yán)重或難治性心絞痛，可采取抗凝治療，如阿斯匹林或華法令口服，肝素靜脈注射，以預(yù)防血栓形成。但療效尚未肯定。⑥溶栓治療：如小劑量尿激酶靜推或靜脈滴注，但療效也不肯定，有人認(rèn)為對某一臨床亞型效果好，這型病人發(fā)病機(jī)制中有血栓因素參與。

手術(shù)治療經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)：對病情趨于穩(wěn)定或內(nèi)科治療無好轉(zhuǎn)者，可考慮行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)；對有冠脈旁路手術(shù)適應(yīng)癥者，應(yīng)積極選擇冠狀動脈旁路移植術(shù)。變異型心絞痛繼發(fā)于大血管痙攣的心絞痛,特征是心絞痛在安靜時發(fā)作，與勞累和精神緊張等無關(guān)，變可因臥床休息而緩解，并伴有ST段抬高的一種特殊類型，它能導(dǎo)致急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常(包括室速、室顫)和猝死。多數(shù)病人至少一支主要冠狀血管近端有明顯的固定性阻塞.痙攣常發(fā)生在阻塞處的1cm以內(nèi)(常伴有室性心律失常),心絞痛常規(guī)則在某些時間發(fā)作,發(fā)作間期心電圖正?；虺史€(wěn)定不變的異常.一直用麥角新堿激發(fā)試驗來誘發(fā)痙攣,但均應(yīng)在血管造影實驗室并由有經(jīng)驗的醫(yī)生進(jìn)行.雖然5年平均生存率89%~97%,患有變異型心絞痛和嚴(yán)重冠脈阻塞者危險性較高.舌下含服硝酸甘油?？杉纯叹徑庾儺愋托慕g痛,鈣阻滯劑似乎更有效。發(fā)病機(jī)理：目前已經(jīng)肯定變異型心絞痛是由于冠狀動脈痙攣所致。血管腔徑短暫、急劇而明顯的縮小，造成心肌缺血，其發(fā)生與心肌需氧量增加無關(guān)，累及的血管既可是病變的冠狀動脈，亦可是正常的冠狀動脈，硝酸甘油制劑可使痙攣緩解。冠狀動脈痙攣多系單部位灶性，偶爾為多部位。發(fā)病機(jī)理與下列因素有關(guān)（1）冠狀動脈敏感性增高：痙攣的冠狀動脈段對麥角新堿和硝酸酯類藥物甚敏感，說明易發(fā)生痙攣的冠狀動脈具有高敏性。（2）與冠狀動脈粥樣斑塊有關(guān)：冠狀動脈痙攣的部位常位于動脈粥樣硬化斑塊的附近，提示動脈粥樣硬化斑塊的演進(jìn)可能影響到其附近動脈的收縮性能，并刺激腎上腺素能受體，引起冠狀動脈痙攣。(3)動脈內(nèi)皮損害：血管活性物質(zhì)如5—羥色胺、組織及各種血管收縮因子的局部血濃度增高，刺激血管平滑肌對收縮的反應(yīng)性增強，誘發(fā)冠狀動脈痙攣。

(4)血液內(nèi)某些物質(zhì)濃度：電解質(zhì)濃度的變化如鎂離子濃度降低和藥物如可卡因等亦可誘發(fā)冠狀動脈痙攣。

(5)迷走神經(jīng)張力增高：休息或睡眠時，迷走神經(jīng)活動增強，交感神經(jīng)受刺激釋放去甲腎上腺素，從而刺激冠狀動脈內(nèi)α受體，誘發(fā)冠狀動脈收縮。臨床表現(xiàn)（1）靜息出現(xiàn)心絞痛，常為周期性發(fā)作，常在每天同一時刻發(fā)作(后半夜或凌晨醒來時)；（2）清晨起床后輕度活動(如穿衣、洗漱和大小便)也易誘發(fā)，但同等活動量于下午可不發(fā)生，提示本型心絞痛患者運動耐力有晝夜波動變化；（3）疼痛程度較為嚴(yán)重，持續(xù)時間長約10～30分鐘，并可伴有嚴(yán)重的心律失?；?/p>