HER-2

變異晚期非小細胞肺癌診療專家共識(2025版)2025-12-26前言共識摘要共識意見要點解讀結(jié)語·

指南與共識

·HER-2變異晚期非小細胞肺癌診療專家共識(2025版)HER-2變異晚期非小細胞肺癌診療專家共識制定專家組

中國抗癌協(xié)會整合肺癌委員會中國抗癌協(xié)會非小細胞肺癌專業(yè)委員會通信作者：王潔，國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院，太原030013,Email;zlhuxi@163.com;周彩存，上海市東方醫(yī)院腫瘤科同濟大學附屬東方醫(yī)院，上海200120,Email:caicunzhoudr@163.com;張力，中山大學腫瘤防治中心內(nèi)科，廣州510060,Email:zhangli@.cen目

錄

：2025年12月20日，《HER-2變異晚期非小細胞肺癌(NSCLC)診療專家共識(2025版)》[1](以下簡稱為《共識》)發(fā)布會于上海盛大召開。該共識由中國抗癌協(xié)會牽頭組織撰寫，系統(tǒng)整合國內(nèi)外最新循證證據(jù)與中國臨床實踐，凝聚我國肺癌領(lǐng)域眾多權(quán)威專家經(jīng)驗智慧，聚焦HER-2這一重要罕見驅(qū)動基因，從檢測、分型到

治療、管理，為真實世界臨床實踐提供了一份兼具權(quán)威性與實操性的診療路徑圖，標志著我國在HER-2變異肺癌領(lǐng)域邁出規(guī)范診療的關(guān)鍵一步?！銮把?—前言自2004年起，非小細胞肺癌(non-small

cell

lung

cancer,NSCLC)診療迎來突飛猛進的發(fā)展。各類驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)推動了靶向藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用，分子分型被充分納入NSCLC臨床診療體系，與病理學診斷、臨床分期共同指導(dǎo)臨床醫(yī)療決策的制定。自2004年首次報道了肺腺癌中人表皮生長因子受體2(human

epidermal

growth

factor

receptor

2,HER-2)

變異以來，包括突變、過表達、擴增在內(nèi)的各類HER-2變異在NSCLC發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸被明確。相關(guān)研究顯示，HER-2突變晚期NSCLC

具有更強的侵襲性；HER-2過表達、擴增也預(yù)示著潛在的化療耐藥及更差的生存預(yù)后。由于缺乏針對性靶向治療藥物，既往HER-2變異的晚期NSCLC的臨床治療多參考驅(qū)動基因陰性患者，使得該分子亞型并未得到廣泛重視?；谝缘虑字閱慰?T-DXd)

為代表的新型抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug

conjugates,ADC)在晚期HER-2突變NSCLC

人群中的治療突破及其在HER-2過表達、擴增人群中所呈現(xiàn)出的治療潛力，有必要將HER-2變異作為獨立分子分型，通過及時檢測與規(guī)范用藥，以期提升晚期NSCLC

患者生存，改善生活質(zhì)量。人表皮生長因子受體2(HER-2)變異是非小細胞肺癌(NSCLC)中較為重要的罕見驅(qū)動基因之一，主要包括基因突變、擴增和蛋白過表達3種形式。HER-2

變異NSCLC

在中國NSCLC

患者中占比約為2.8%～15.4%。HER-2

突變特別是外顯子20插入突變，與較強的腫瘤侵襲性、更差的預(yù)后及對免疫治療的低反應(yīng)性密切相關(guān)，具有“冷腫瘤”特征。HER-2

過表達和擴增亦提示化療耐藥風險及生存不良預(yù)期，提示其為具有獨特生物學行為的分

子亞型。近年來，以德曲妥珠單抗為代表的新型抗體偶聯(lián)藥物

(ADC)在HER-2

突變晚期NSCLC

人群中展現(xiàn)出

突破性療效，其在臨床研究中獲得顯著的客觀緩解率及無進展生存優(yōu)勢，成為全球首個獲批用于該人群的靶向治

療藥物。與此同時，在HER-2

蛋白過表達患者中也顯示出一定治療潛力，拓展了其適應(yīng)證范圍。摘

要—1為規(guī)范HER-2變異NSCLC的臨床診療流程，中國抗癌協(xié)會組織腫瘤內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、胸外科、病理及分子檢測等多學科專家，依據(jù)國內(nèi)外最新循證醫(yī)學證據(jù)與中國臨床實踐經(jīng)驗，制定《HER-2

變異晚期非小細胞肺癌診

療專家共識(2025版)》。共識聚焦HER-2變異的分子特征、臨床意義、檢測路徑與策略、治療方式選擇及藥

物安全性管理，系統(tǒng)回答了10項核心臨床問題。建議在NSCLC

初診、疾病進展或復(fù)發(fā)階段常規(guī)進行HER-2狀態(tài)檢測，突變檢測優(yōu)先使用二代測序，HER-2

過表達可參考胃癌免疫組織化學判讀標準，擴增檢測推薦使用熒光

原位雜交技術(shù)。在治療方面，對于HER-2突變患者，一線治療可參考驅(qū)動基因陰性人群選擇化療±免疫檢查點抑

制劑，一線失敗后推薦使用德曲妥珠單抗。HER-2

過表達患者可在系統(tǒng)治療失敗后考慮使用ADC

類藥物，HER-

2擴增治療尚缺乏明確證據(jù)，需謹慎決策。共識還對ADC

類藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病等不良反應(yīng)的篩查與處理流程提出詳細建議，強調(diào)安全性管理對于保障治療效果的重要性。共識旨在推動HER-2變異NSCLC

的分子診療標準化

與臨床路徑規(guī)范化，進一步提升患者的臨床獲益及生存質(zhì)量，促進個體化精準治療策略的落地實施?！?【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；人表皮生長因子受體2變異；專家共識摘

要13.根據(jù)質(zhì)量和推薦分級：本共識的循證醫(yī)學證據(jù)等級及定義參考牛津循證醫(yī)學中心證據(jù)等級(表1)。對初擬的推薦建議，通過專家組在線問卷調(diào)研投票及線上會議，形成推薦級別。推薦等級根據(jù)專家投票分為強、中、弱共3個級

別(表2)。1.

共識發(fā)起機構(gòu)和專家組成員：本共識由中國抗癌協(xié)會組織上海市東方醫(yī)院周彩存、中山大學腫瘤防治中心張力、中國醫(yī)學科學院腫

瘤醫(yī)院王潔、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎共同發(fā)起，集結(jié)全國多學科專家根據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外循證學依據(jù)和臨床經(jīng)驗，廣泛征集腫瘤科、呼吸內(nèi)

科、胸外科和病理科等多學科專家意見，最終由核心專家組討論定稿。共識撰寫初期由協(xié)作組專家集體討論，提煉HER-2變異晚期NSCLC

診療中存在的10大核心臨床問題，廣泛匯總國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合我國實際國情及專家臨床經(jīng)驗，形成推薦意見。2.文獻檢索：本共識文獻檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed

、Embase

、Cochranelibrary、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普資

訊中文期刊服務(wù)平臺等，英文文獻以“non-small

cell

lung

cancer或NSCLC”

和“HER-2或ERBB2”和“diagnosis或treatment或clinicalmanagement”為主要檢索詞，中文則以“非小細胞肺癌”和“HER-2”

和“治療/診斷”等為主要檢索詞，進行系統(tǒng)共性文獻檢索，剔除重復(fù)文獻。檢索時間為建庫至2024年1月31日。共識形成方法推薦級別定義強

中

弱絕大多數(shù)專家達成共識(90%～100%一致)多數(shù)專家達成共識但少數(shù)專家存在分歧(60%～89%一致)

專家未達成一致性結(jié)論(<60%一致)證據(jù)等級定義1級基于多個隨機對照試驗或病例對照研究的系統(tǒng)性綜述；當?shù)刈钚麓笠?guī)模隨機采樣調(diào)研；系統(tǒng)性回顧中多個橫斷面研究一致采用的參照標準2級單個隨機試驗或觀察性研究，干預(yù)效應(yīng)顯著;基于當?shù)囟鄠€地方性采樣調(diào)研；獨立的橫斷面研究中一致采用的參照標準3

級非隨機對照隊列/隨訪研究；地方性非隨機采樣調(diào)研；非橫斷面研究，或研究中采用各自的參照標準4級病例系列、病例對照研究或歷史對照研究，包括單臂研究；病例系列報道；病例對照研究中采用的參照標準5

級敘述性文獻綜述和專家評論表2

共識中使用的推薦等級共識形成方法表

1循

證

醫(yī)

學

等

級

及

定

義二HER-2

變異晚期NSCLC概述NSCLC人群HER-2變異主要類型有哪些?臨床問題1HER-2是由原癌基因HER-2

編碼的跨膜糖蛋白，與HER-1

[即表皮生長因子受體(epidermal

growthfactor

receptor,EGFR)]

、HER-3

、HER-4同屬HER家族。由于HER-2沒有特異性配體，通過結(jié)合

其他HER

家族受體形成異源二聚體，或者在其高表達時形成同源二聚體，觸發(fā)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域磷酸化，從而激

活下游的致癌信號通路，包括MAPK、PI3K/AKT、PKC、JAK/STAT

等，介導(dǎo)細胞增殖、分化、遷移。HER-2變異可導(dǎo)致相關(guān)信號通路過度激活，促進多類腫瘤的發(fā)生發(fā)展，已知瘤種包括乳腺癌、肺癌、膀胱

癌、結(jié)直腸癌、子宮及宮頸癌。NSCLC人群HER-2變異主要包括突變、擴增、過表達3種形式，在我國患者中占比在2.8%~

15.4%之間。臨床需結(jié)合規(guī)范診斷予以明確(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：2級)。共識意見1NSCLC中已明確的HER-2變異主要包括3種形式：(1)突變：包括HER-2基因的點突變、插入或缺失。我國NSCLC

患者HER-2突變占比約

為4%,其中76.2%為酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域第20外顯子的框內(nèi)非移碼插入突變(ex20ins)。HER-2

突變多見于年齡較輕(<65歲)、女性、無或輕度吸煙史的腺癌患者。(2)過表達：指腫瘤細胞HER-2蛋白水平上調(diào)。我國既往一項注冊隊列研究顯示，EGFR

野生型NSCLC患者中，15.4%檢出HER-2過表達。HER-2過表達NSCLC患者以男性、吸

煙、特定組織學特征(腺泡型、乳頭型肺腺癌)為主。(3)擴增：指HER-2基因拷貝數(shù)增多。我國NSCLC人群約2.8%檢測出HER-2擴增。共識意見1明確晚期NSCLC人群HER-2變異狀態(tài)有何臨床意義?臨床問題2過去HER-2變異的晚期NSCLC患者治療選擇非常有限，且療效欠佳。以HER-2突變中最常見的外顯子20插入為例，由于YVMA插入導(dǎo)致的α-C

螺旋和磷酸結(jié)合環(huán)(P-loop)

的空間構(gòu)象變化，導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋的壓縮變窄和空間位阻，從而阻礙了傳統(tǒng)Pan-HER

酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine

kinase

inhibitor,TKI)的有效結(jié)合。此外，HER-2

變異NSCLC

具有“冷腫瘤”的免疫微環(huán)境特征，如程序性死亡受體配體1(programmed

cell

death-ligand1,PD-L1)表達及腫瘤突變負荷低、固有免疫受抑制等，提示免疫

檢查點抑制劑(immune

checkpoint

inhibitor,ICI)

對于該人群療效可能有限。HER-2變異NSCLC人群預(yù)后不良，需及時明確HER-2變異狀態(tài)以指導(dǎo)治療決策(推

薦級別：強推薦，證據(jù)等級：2級)。HER-2

變異往往與晚期NSCLC患者更差的臨床預(yù)后相關(guān)。美國肺癌突變聯(lián)盟在1007例肺腺癌患者隊列中的研究發(fā)現(xiàn)，相比EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic

lymphoma

kinase,ALK)重排/融合患者，HER-2

突變?nèi)巳荷嫫诟?。攜帶HER-2

突變的NSCLC具有更強的侵襲性。共識意見2三HER-2

變異NSCLC的診斷與檢測對于晚期NSCLC

患者，推薦何時檢測HER-2

變異?臨床問題3國內(nèi)外指南共識[中國臨床腫瘤學會、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)

(NationalComprehensive

Cancer

Network,NCCN)等]一致認為HER-2與EGFR、

ALK、ROS1、RET、NTRK

等驅(qū)動基因同等重要，初治的Ⅲ期/IV

期NSCLC

患

者都應(yīng)該同時檢測這些基因。在臨床工作中，應(yīng)充分考慮臨床實際情況，如組

織樣本充足性、二次活檢的可及性、檢測技術(shù)條件、對于后續(xù)治療的指導(dǎo)意義

等。初診或疾病復(fù)發(fā)進展的NSCLC

患者需檢測HER-2

變異。推薦與其他常見

驅(qū)動基因同時檢測；如有足夠的組織樣本，可同步檢測HER-2

過表達(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：2級)。共識意見3HER-2

變異患者的檢測樣本如何選擇?臨

床

問

題

4

獲取組織樣本后應(yīng)盡快對其進行處理，隨后切5～10mm

薄片，

于10%中性緩沖福爾馬林固定6～72h。未染色切片不得于室溫

放置超過6周，以防抗原丟失干擾檢測結(jié)果。

在無法獲取足量組織樣本時，可考慮將液體活檢作為備選；但由

于液體樣本檢測有一定的假陰性率，因此對于陰性檢測結(jié)果患者，

建議盡可能進行再次組織樣本檢測。推薦使用腫瘤組織樣本用于檢測，腫瘤組織可通過手術(shù)切除或活檢途徑獲取。應(yīng)確保樣本中含有足夠的腫瘤細胞，且無明顯壞死、黏液和炎癥改變(推薦級別：強推薦，

證據(jù)等級：1級)。共識意見4明確晚期NSCLC患者HER-2變異狀態(tài)推薦哪些檢測方法?臨床問題5優(yōu)先推薦采用二代測序(next

generation

sequencing,NGS)技術(shù)用于HER-2

突變檢測；推薦免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)

檢測HER-2

過表達，針對HER-2

擴增可考慮采用熒光原位雜交(fluorescence

in

situ

hybridization,FISH)檢測(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：2級),具體見表3。組織、細胞學、液體活檢靈敏度高、特異度強組織、細胞學、液體活檢靈敏度高、特異度強，使用廣泛

組織、細胞學

HER-2擴增普遍采用的檢測方式組織

成本低、快捷的蛋白水平檢測方式檢測技術(shù)檢測HER-2

變異類型適用樣本類型優(yōu)點局限性僅能測定已知類型突變；檢測多類突變

需耗費更多樣本僅能檢測已知目標基因?qū)颖举|(zhì)量要求高；檢測與分析較為繁

雜，結(jié)果判讀較為主觀檢測與判讀高度依賴于操作人員經(jīng)驗、

抗體性能等因素NGS突變、擴增組織、細胞學、液體活檢可同步、廣泛檢測多類驅(qū)動基因的已知或未檢測、分析技術(shù)門檻高，較為耗時知突變，靈敏度高、特異度強注：HER-2為人表皮生長因子受體2;NGS為二代測序；qRT-PCR為實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)；FISH為熒光原位雜交；IHC為免疫組織化學共識意見5突變、擴增

擴增過表達qRT-PCRFISHIHC表3

HER-2變異檢測技術(shù)比較17.19201ARMS

-

PCR突變?nèi)绾螌ER-2變異檢測結(jié)果進行判讀?臨床問題6美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心精準腫瘤醫(yī)學數(shù)據(jù)庫OncoKB

以及英國癌癥體細胞突變目錄COSMIC

兩大數(shù)據(jù)庫已收錄920個具有致癌效應(yīng)的HER-2基因突變，最常見的突變類

型是外顯子20的框內(nèi)插入突變，包括A775_G776insYVMA(33.9%)、G776delinsVC(5.7%)和G778_P780insGSP(3.4%)突變等。針對HER-2

突變患者，HER-2

突變位點可參考OncoKB

及COSMIC

數(shù)據(jù)庫收錄情況，作為HER-2

突變陽性判定結(jié)果(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：1級)。共識意見6針對HER-2

過表達患者，建議參考胃癌HER-2

過表達患者的判讀標準(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：5級)。根據(jù)NCCN

NSCLC臨床實踐指南，在HER-2過表達NSCLC患者的判讀中建議

參考胃癌的判讀標準，IHC3+

的患者定義為陽性，即≥10%癌細胞呈現(xiàn)強烈、

完整膜染色，可為基底外側(cè)或外側(cè)膜染色。針對NSCLC患者的HER-2

過表達

判讀標準仍在積極探索中。共識意見7針對HER-2

擴增患者，目前仍未有明確標準，可參考乳腺癌中擴增患者的判讀

標準進行判讀(推薦級別：中等推薦，證據(jù)等級：5級)。目

前

，HER-2

過表達和擴增NSCLC患者的判讀標準參考其他癌種具有一定局限性，僅可作為現(xiàn)階段相關(guān)循證依據(jù)尚不充分時的初步參考，其特異性判讀標準仍有待基

于NSCLC

的大樣本、前瞻性研究進一步驗證與支持。共識意見8四HER-2

變異晚期NSCLC治療推薦檢出HER-2

突變晚期NSCLC

推薦何種治療方案?臨

床

問

題

7針對尚未接受過系統(tǒng)性治療的患者，推薦按照驅(qū)動基因陰性人群選擇用藥方案；對于一

線治療失敗或不耐受的患者，優(yōu)先推薦德曲妥珠單抗(推薦級別：強推薦，證據(jù)水平：1

級);其他替代性方案為HER-2-TKI

(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：3級)。現(xiàn)階段國內(nèi)外指南建議HER-2突變晚期NSCLC

患者一線治療參照驅(qū)動基因陰性患者，

化療±ICI是主要可選方案。另外，幾類非選

擇性Pan-HER

TKI,

如吡咯替尼、阿法替尼、

達可替尼等，在部分臨床研究中呈現(xiàn)出一定療

效(表4)。3024顧性研究

HEH-2突變晚家瘤89

化療(=58)

5.4化療·IC(m-21)

9.87化療+同伐珠單捉(n=20)

7.77Pan-HEBTK2024”缺性研究HEH2實變晚即癌89哦咯替起(n=10)

7.12022真實世界隊列研究HEH-2

Fun20m突變172阿法替起(n=26)

115

808

3.4ASaIC

(一線腸)地略皆起(n=10

222

100

6.82015”日期臨床研究s

B

2

實

童

培

30

達可替尼

12

3.0V削肺癌

(實變26)注：聯(lián)B2為人表疫生長國子受體2:1口為免疫檢查點抑制：TK1為格缸酸激銜抑制到：ASGIC為非小黑植肺癌：0HB為客規(guī)有效率：DC為疾病控制率：PS

為無進居生存時間：為無數(shù)據(jù)共識意見9治療方式文獻及

發(fā)去年份究患者類整患者何數(shù)治療方案ORB(%)DcRPFS(H)25培美曲塞為基礎(chǔ)的化療3605.126

0C

化療

8U3-5267-8052-7B化療：0

2

0

1

8

*明

性

研

究2024#搭舉分析表4HEH-2突變晚期NSCIC一線化療±iC1.TKI治療部分研究數(shù)據(jù)匯總HEH2實變肺腺癌HEH2實變晚期NSCIC既往二線治療可選方案局限性大，真實世界中僅半數(shù)患者接受二線治療。以德曲妥珠單抗為代表的ADC

打破了這一局面。DESTINY-Lung01、02研究先后

證實新型抗HER-2ADC德曲妥珠單抗為經(jīng)治HER-2突變晚期NSCLC

人群帶來

的獲益提升，且安全可耐受。對DESTINY-Lung01、02研究中伴有基線腦轉(zhuǎn)

移患者數(shù)據(jù)進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，接受的曲珠單抗5.4mg/kg

劑量治療患者顱內(nèi)

緩解率可達25.0%,其中4例患者實現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解。共識意見9橋接研究DESTINY-Lung05進一步在中國人群中證實德曲妥珠單抗在二線及以上患者中的療效，獨立中心評審客觀有效率(objectiveresponserate,ORR)達58.3%,中位緩解持續(xù)時間尚未達到(95%

CI:6.1

個月～未達到),12個月無進展生存率為55.1%,研究者評估的中位無進展生存時間(progression-free

survival,

PFS)

為10.8個月，獨立中心評審中位PFS

尚未達到(95%

CI:7.2

個月～未達到);

基于該研究結(jié)果，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準德曲妥珠單抗用于治療存在HER-2激活突變且既往接受過至少1種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患

者，成為目前唯一獲批用于HER-2突變晚期NSCLC

治療的藥物。目前研發(fā)中的HER-2ADC(SHR-A1811,GQ1005,BB-1701

等)也展現(xiàn)出一定的臨床療效。共識意見9以吡咯替尼為代表的Pan-HER

TKI在

I~Ⅱ

期臨床試驗中表現(xiàn)出一定療效，但尚未在NSCLC

患者中獲批，可考慮作為ADC

類藥物不耐受患

者的后線治療。特異性靶向HER-2

的新型小分子TKI(BAY

2927088、Zongertinib等

)

在

晚期HER-2突變NSCLC人群的I/Ⅱ

期臨床研

究中取得初步進展，仍有待進一步探索(表5)。ADC特異性肥向HEB-2TKI2022年DESTINY-amg012023年DESTINY-Lang6022024年DESTINY-Lamp0S02025年HORIZON-Lmmg2024年期臨床研究初步結(jié)果網(wǎng)2024年1期臨床研究塔2024年camiaLING-12024年S0HO-010911527294235075;4460德曲妥珠單抗6.4mpAg德曲妥珠單抗5.4mplkg德曲妥珠單抗6.4mpAg德曲妥珠單抗5.4mpAg瑞票曲妥珠單抗48mplBB17011.6mpAgcQ10052-8.4mg/kgZmgrnimb

120mgBAY29270820mg吡略替尼00mg/Ag

自期臨床研究

”

注：HEB-2為人表皮生長因子受體2:ASCIC為非小細胞肺暗：ADC為抗體偶聯(lián)藥物；TKI為酪氨酸激酶抑制劑：0HR為客觀有效率；

mPFS為中位無進展生存時間：NE為未達到；()內(nèi)為95%C;-為無數(shù)據(jù)HER-2突變NSCLHER-2突變NSCICHER-2突變NSCIcHEB-2突變NSCICHE-2突變NSCIcHER-2突變NSCIC隊列1:HER-2突變NSCICHEH-2突變NSCICHE-2突變肺腺癌HER-2突變NSCIC共識意見98.260-119)9.9(7.4-NE)15.4(83-NE)

NE(72-NE)11.5(9.9-NE)7.2375(44-122)6.9(55-8.3)5.6(28-8.4)5549.0

56.058.3735032572472.130.0192藥物發(fā)表年份及研究名稱患者類整例數(shù)治療方案和用藥劑量

OH(%)mPPS(月)Pam-HERTKI

2020期臨床研究2022年表5HER-2突變NSCLC的后線治療ADC及TKI代表78啦咯替尼400mg

lg檢出HER-2

過表達晚期NSCLC

推薦何種治療方案?臨床問題8既往在HER-2過表達晚期NSCLC

患者中進行的臨床藥物探索極為有限。DESTINY-Lung

03研究聚焦HER-2過表達患者，其中，接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg每3周1次治療的IHC3+

患者ORR達到44.4%,中位PFS為8.2個月。鑒于德曲妥珠單抗后線治療HER-2過表達實體瘤(IHC3+)適應(yīng)證已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局

(FoodandDrugAdministration,FDA)

批準，并被NCCN指南推薦，本共識推薦其作

為HER-2過表達人群后線可選方案。如患者尚未接受過系統(tǒng)性治療，可參考驅(qū)動基因陰性人群選擇用藥方案；

對于系統(tǒng)性治療失敗/不耐受的患者，可選擇德曲妥珠單抗進行后線治療(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：3級)。共識意見10目前HER-2擴增晚期NSCLC患者有哪些潛在后線治療方案?臨床問題9人如患者尚未接受過系統(tǒng)性治療，可參考驅(qū)動基因陰性人群選擇用藥方案；對于系

統(tǒng)性治療失敗/不耐受的患者，目前尚未有明確臨床證據(jù)支持的治療方案(推薦級

別：中推薦，證據(jù)等級：4級)。針對HER-2擴增晚期NSCLC人群的臨床研究極其有限。在ADC、Pan-HERTKI相關(guān)的有限研究中不同程度納入了該人群，如DESTINY-Lung01、02研究等，由于樣本量較小，尚無法得出明確結(jié)論。未來亟需開展大規(guī)模、高質(zhì)量

臨床研究進行充分驗證。共識意見11安全性管理用于HER-2

變異晚期NSCLC治療的ADC與TKI有何安全性特征?臨

床

問

題

1

0ADC

類藥物是帶有靶向功能的細胞毒藥物，具有傳統(tǒng)細胞毒藥物的不良反應(yīng)譜(如骨髓抑制、消化道反應(yīng)等),在推薦的治療劑量下，這些不良反應(yīng)總體可控。除此之外，臨床較為關(guān)注間質(zhì)性肺病(interstitial

lung

disease,ILD)問題。據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)(DESTINY-Lung03、05)顯示，德曲妥珠單抗治療HER-2變異NSCLC,所有級別的ILD發(fā)生率為5.6%～9.7%。在針對中國患者開展

的DESTINY-Lung05

研究中，3級以上的ILD

發(fā)生率僅為1.4%。隨著ADC

藥物臨床管理經(jīng)驗的積累，臨床醫(yī)師對于間用于HER-2

變異晚期NSCLC

治療的ADC

與TKI

安全性特征不同，針對新型ADC

類

藥物的不良反應(yīng)處理，治療期間需參考相關(guān)不良反應(yīng)管理共識，主動開展安全性監(jiān)測與

管理，以保證患者盡可能從治療中獲益(推薦級別：強推薦，證據(jù)等級：5級)。質(zhì)性肺炎的預(yù)防、監(jiān)測與處理日趨成熟。臨床處理可參考《德曲妥珠單抗臨床管理路徑及不良反應(yīng)處理中國專家共識(2024版)》(表6)。共識意見12ILD

主要危險因素：年齡>60歲、吸煙史、職業(yè)暴露史、基線期存在肺部病變(尤其是ILD)、

肺部手

術(shù)史、呼吸功能下降、肺部放射線暴露史、腎功能損害(藥物清除減少導(dǎo)致血藥濃度升高)、美國東

部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評分≥2分、低體表面積等；治療前：胸部影像學評估，血液培養(yǎng)和全血細胞計

數(shù)，根據(jù)臨床需要可以考慮進行其他血液檢測，排查危險因素；伴高風險因素患者治療期間密切隨訪

高分辨率CT。但需注意，對于德曲妥珠單抗在HER-2

過表達晚期NSCLC

中的適應(yīng)證外使用，應(yīng)嚴格把握患者選擇、

治療時機及劑量控制。該類治療應(yīng)在臨床研究或嚴密監(jiān)測條件下開展，以確?；颊甙踩?。暫停治療，直至恢復(fù)至0級，恢復(fù)時間≤28d,一旦懷疑ILD/非感染性肺炎，應(yīng)考慮使用皮質(zhì)類固醇治療[≥0.5mg/(kg

·d)潑尼

原劑量治療；恢復(fù)時間>28d,恢復(fù)后降低松龍或等效藥物]1個劑量繼續(xù)用藥建議永久停藥建議立即開始皮質(zhì)類固醇治療[≥1mg/(kg

·d)潑尼松龍或等效藥物],并持續(xù)治療至少14d,然后逐漸減量(至少4周),若5d內(nèi)沒有改善或出現(xiàn)惡化，則應(yīng)加強

皮質(zhì)類固醇劑量[2mg/(kg

·d)潑尼松龍或等效藥物]或改為靜脈注射甲潑尼龍建議永久停藥建議進行高劑量甲潑尼龍靜脈注射治療(500~1000mg/d,持續(xù)3d),然后服用≥1mg/(kg

·d)的潑尼松龍(或等效物),持續(xù)≥14d,或直到臨床和胸部CT檢查顯

示肺部體征完全消失，然后逐漸減量(至少4周),若5d內(nèi)仍沒有緩解，可考慮除

激素外的其他療法，如免疫抑制劑或生物制劑、針對病因使用拮抗劑、支持治療、

抗纖維化治療等

注：ADC為抗體偶聯(lián)藥物；ECOG為美國東部腫瘤協(xié)作組；PS為功能狀態(tài)；ILD為間質(zhì)性肺病共識意見121級2級≥3級表6ADC治療相關(guān)ILD的臨床管理建議劑量調(diào)整處理措施ILD分級泛HER酪氨酸激酶類藥物常見不良反應(yīng)主要為腹瀉、皮膚異常、肝損

傷等，亦有研究報道骨髓抑制(表7),具體不良反應(yīng)管理可參考《EGFR-TKI

不良反應(yīng)管理專家共識》《乳腺癌靶向人表皮生長因子受體2酪氨酸激酶抑制劑不良反應(yīng)管理共識》等。特異性靶向HER-2

TKI的不良反應(yīng)主要為腹瀉，皮膚異常及腸胃道不良反應(yīng)等，相關(guān)的

不良反應(yīng)管理方案仍需進一步探索。無論接受ADC

或TKI治療，積極、規(guī)范開展安全性管理都是保障患者盡可能從治療中獲益的重要前提。臨床處理可參考已發(fā)表的相關(guān)指南及專家共識(表7)。胃腸道不良反應(yīng)：(1)1-2級可維持原劑量；(2)若

發(fā)生≥3級腹瀉，暫停治療，待恢復(fù)至≤1級后繼續(xù)

給藥；若恢復(fù)時間>3d,降低1個劑量給藥中性粒細胞減少：(1)1或2級無需調(diào)整劑量；(2)

3級暫停治療，待恢復(fù)后原劑量給藥；(3)4級暫停

治療，恢復(fù)后降低1個劑量給藥(4.4mg/kg)m貧血：(1)1級或2級無需調(diào)整劑量；(2)3級暫停治

療，待恢復(fù)至≤2級后繼續(xù)給藥；(3)4級暫停治療，

輸血，待恢復(fù)至≤2級后降低1個劑量給藥尚在臨床研究與開發(fā)中，安全性管理方案仍需進一

步探索腹瀉：(1)1-2級無需調(diào)整劑量；(2)初次發(fā)生3級

腹瀉，直至腹瀉緩解至≤1級，以原劑量開始治療；(3)若再次發(fā)生3級腹瀉，暫停TKI治療，直至腹瀉

緩解至<1級以低劑量重新開始治療4肝功能異常：(1)1級無需調(diào)整劑量；(2)基線正常但發(fā)生2級事件，暫停治療直至恢復(fù)后考慮繼續(xù)治

療；(3)出現(xiàn)3級異常暫停治療皮膚不良反應(yīng)：(1)1-2級無需調(diào)整劑量；(2)3級

按照說明書減劑量；(3)4級停藥Pan-HERTKI毗咯替尼、阿法替尼等琳9腹瀉疲勞血肌酐升高手足綜合征白細胞減少淋巴細胞減少

肝功能異常皮疹等藥物類型常見不良反應(yīng)總體不良反應(yīng)≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率(%)發(fā)生率(%)劑量調(diào)整建議共識意見12惡心嘔吐疲勞中性粒細胞減少貧血等腹瀉皮疹味覺障礙劑腹瀉皮疹甲溝炎惡心嘔吐痤瘡胃52.8-67.330.6-31.7

30.6~44.6

11.1-42.625.0-36.630.426.11386.442.3252520.518.218.285.9~91.7

57.524.4~30.0

32.117.41315.0-21.8

11.72.8-4.00-3.08.