聚乙二醇(PEG)

修飾與優(yōu)勢XXXXX

醫(yī)院

XXXX2022/07/04翰森制藥HANSOH

PHARMA孚來美

翰森制藥目錄PEG及PEG修飾技術簡介PEG修飾技術的優(yōu)勢PEG修飾技術研發(fā)現狀孚來美翰森制藥HANSOHPHARMA《·

水溶性和脂溶性·未顯現或僅顯現出極弱

的免疫原性生物惰性體內代謝·PEG(>5000)

在體內主

要以原型形式被清除聚乙二醇(PEG)

是經FDA批準可作為腸道及注射給藥的合成聚合物>PEG是一種水溶性聚合物，最早于1859年由兩位法國化學家合成，可用于醫(yī)藥、食品、化妝品等多個領域PEG

分子量≥200Da,由重復的氧乙烯基單元組成，具有直鏈或分支結構孚來美田英，吳潔，王雙勇.聚乙二醇免疫偽裝功能的應用[J.中國組織工程研究，2018,22(10):1625-1633.獨特的兩親性無毒性理化性質特點·PEG(>1000),

無

毒翰森制藥孚來美

翰森制藥PEG修飾是目前生物技術藥物變構化學中最重要最成熟的技術之一蛋白類生物藥物因其高活性、強特異性、生物功能明確、低毒性等優(yōu)勢正越來越廣泛地被開發(fā)和應用。然而，諸如半衰期短、穩(wěn)定性差、水溶性差、存在免疫原性等問題卻限

制了其進一步發(fā)展PEG修飾又稱PEG化(PEGylation),

是將聚乙二醇聚合物連接到一些生物分子(比如肽，蛋白質和抗體片段)上的過程，旨在改善上述蛋白藥物的問題Increasingmolecularweightof

PEGS□200

5k

20k

60k藥用PEG修飾劑分子，可用于修飾蛋白藥物(在體內不分解代謝，以原型形式排除)由兩位法國化學家首次合成，開始逐漸應用于多個行業(yè)首次應用PEG

修

飾牛血清白蛋白

和肝過氧化氫酶PEG

化干擾素α-

2b,

用于治療慢

性乙型和丙型肝炎PEG化紅細胞生成

素，用于治療慢性

腎病相關貧血賽諾菲與韓美公司共同研發(fā)的GLP-

1周制劑efpeglenatide

(來源于Exendin-4,

含PEG

分子和IgG4

Fc

段),CVOT研究顯示心血管獲益首次報道用于磺胺類藥物的載體首個PEG

修飾的蛋白

藥物上市——PEG-

腺苷脫氨酶，用于治

療免疫缺陷癥PEG化選擇性血管

內皮生長因子抑制

劑，用于治療黃斑

變性聚乙二醇洛塞那肽(來源于Exendin-4,

分支型

PEG修飾)在國內上市，

用于治療T2DM孚來美

翰森制藥AmJMed

Sci.1946Nov;212(5):523-34.

聚乙二醇衍生物及其蛋白藥物修飾研究進展[J].藥學實踐雜志，2018,36(04):301-306+328.PEG

修飾藥物研發(fā)已有160余年的歷史18591946

1977199020002004200720192021第一代PEG

修飾劑分子量<20kDa,

短直鏈修飾產物不穩(wěn)定、存在免疫原性及副產物較多等問題Short

chain/single

attachment第二代PEG分子量≥20kDa,使

PEG衍生物與蛋白藥物形成穩(wěn)定的連Long

chain/single修飾劑長直鏈接鍵attachment第三代PEG

修飾劑分子量≥20kDa,分支鏈能使修飾后的蛋白藥物具有更高的穩(wěn)定性、更長的半衰期和更低的免疫原性Branched

chain/single

attachment孚

來

美Curr

Gastroenterol

Rep.2001

Feb;3(1):30-7.PEG

修飾技術的發(fā)展階段商品名

適應證活性成分

年份

生產廠家Adagen嚴重聯合免疫缺陷病(SCID)PEG-腺苷脫氨酶1990

EnzonOncaspar

急性淋巴細胞白血病(ALL)PEG修飾的L-天冬酰胺酶

1994

EnzonPegIntron慢性丙型肝炎和乙型肝炎PEG化干擾素α-2b

2000Schering-Plough/EnzonPegasys慢性丙型肝炎和乙型肝炎PEG化干擾素α-2a

2001

RocheSomavert

肢端肥大癥PEG-人生長激素突變蛋白拮抗劑

2002

PfizerNeulasta癌癥化療誘導的中性粒細胞減少癥PEG化重組甲硫氨酸人粒細胞集落刺激因子2002AmgenMacugen

濕性年齡相關性黃斑變性PEG化選擇性血管內皮生長因子抑制劑

2004PfizerMircera

慢性腎臟疾病相關的貧血PEG化紅細胞生成素

2007

RocheCimzia中度至重度類風濕性關節(jié)炎和克羅恩病PEG結合單克隆抗體

2008Nektar/UCB

PharmaKrystexxa痛風PEG化尿酸酶

2010

SavientOmontys慢性腎臟疾病的因透析引起的成人貧血PEG化促紅細胞生成素

2012Affymax/Takeda

harmaceuticalsPlegridy復發(fā)型多發(fā)性硬化癥PEG化干擾素β-1a

2014BiogenAdynovate

A型血友病PEG化抗血友病因子VⅢ

2015

Baxalta孚來美

翰森制藥國外批準上市的PEG化藥物藥智網數據：美國上市藥品19個，歐盟12個，日本21個，國產7個

(https://db.yaozh.com/Search?typeid=8446&content=pegylated)張羽，連治國，徐明波，馮芳.聚乙二醇衍生物及其蛋白藥物修飾研究進展[J].藥學實踐雜志，2018,36(04):301-306+328.孚來美

翰森制藥PEG修飾技術賦予藥物多項優(yōu)勢·

溶解度增加·

減少酶的識別·

延長半衰期·

降低免疫原性·

降低毒副作用·

提高特異性：腫瘤靶

向治療·

溶解性低·

易酶解·

半衰期短·

潛在免疫原性·

溶解性低

·

毒性·

消除快·

缺乏特異性蛋白和多肽類藥物Proteinandpeptidedrugs小分子藥物Small

molecule

drugsPEGylated

PEGylation

drug

orformulation孚來美小結·

聚乙二醇(PEG)是經FDA批準可作為腸道和注射給藥的合成聚合物·PEG

修飾技術已有160余年的歷史，是目前生物技術藥物變構化學中最重要

最成熟的技術之一·PEG

修飾技術賦予藥物多項優(yōu)勢，包括增加溶解度，延長半衰期，降低免疫

原性，減少不良反應翰森制藥孚來美

目錄PEG及PEG修飾技術簡介PEG修飾技術的優(yōu)勢PEG修飾技術研發(fā)現狀翰森制藥His2洛塞那肽IeGluTrp第三代分枝型PEG(40kDa)Cys39孚來美

翰森制藥聚乙二醇洛塞那肽采用第三代分支型PEG修飾ArgLysGlyAlaProProLeuSerLysGlnNle14SerGlyGluProThrAspDAla28GlyGlyPhePheLeuLeuSerSerGluGlnGluGluProAlaValThrPEGhydrodynamicvolumeincreasingeffectDrugs“Extensionofcirculatinglifespanduetoreducedglomerularfilteration”PEGShieldingeffectDrugs"Reductionofimmunogenicity,toxicity,proteolysis,and

tissue

uptake”StabilizationeffectIncreaseof"Improvementofphysiocochemicalproperties"孚來美ExpertOpin

Emerg

Drugs.2019Jun;24(2):107-119.放大效應遮蔽效應穩(wěn)定效應增大流體力學體積(流體力學

體積：是指分子鏈間裹挾著一

定量的溶劑分子，其表現出的

體積稱之為流體力學體積)增加藥物水溶性和穩(wěn)定性，最大

程度地減少注射部位吸附造成的

浪費，促進藥物吸收PEG修飾技術的基本原理屏蔽巨噬細胞或抗體的識

別，以及酶的攻擊Shieldingagainsttherecognitionofmacrophagesorantibodies

&theproteolyticattack

ofenzymeschemical

stability

&solubility/Amphiphilicity&flexibilityMetabolic/ImmunogenicsiteStoke'sradiusDrugsIncereasedPEG·

對于較小分子量的PEG

(小于30kDa),

快

速經腎臟清除，但對于更大分子量的PEG,

腎臟清除明顯減慢·

分

支

型PEG(40kDa)

修飾增大洛塞那肽流體力學體積，使洛塞那肽從腎臟清除減慢，

延長半衰期至5.5-5.8天孚來美PEG修飾的放大效應——延長洛塞那肽半衰期Kidney

and

urineDrug

Discov

Today.2014Oct;19(10):1623-31PEGylated

proteinVeryslowifor

large

PEGPEGFastforsmall

PEG

<30

kDaPEG翰森制藥PEG通過氫鍵與水分子形成較厚的水化膜，這一水化膜與PEG的分子鏈串聯，可產生空間位阻，

保護洛塞那肽，增加其穩(wěn)定性·增加體內循環(huán)時間，延長半衰期·

發(fā)揮免疫偽裝作用，降低免疫原性(Ia

期

研究，洛塞那肽抗體陽性率1.2%)孚來美

翰森制藥Expert

Opin

Drug

Metab

Toxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.干擾抗體識別水化膜PEG修飾的遮蔽效應——延長洛塞那肽半衰期，降低免疫原性AntibodiesImmunoglobulinsProlongedblood

residencetimePEG修飾的穩(wěn)定效應——加快洛塞那肽起效·

注射劑中藥物的釋放速率排序為水溶液>水混懸

液>乳劑>油混懸液·藥物的水溶性影響藥物注射給藥時的吸收速率。

水溶性高的藥物易于在注射部位擴散，增加吸收

面積，有利于吸收水溶性低

水溶性高Expert

Opin

Drug

Metab

Toxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.趙娣，陳西敬.生物大分子藥物的藥代動力學研究進展[J].

藥學進展，2018,42(08):592-598.減少洛塞那肽在局部組織內的

吸附，增加生物利用度洛塞那肽吸收加快，1小時起效PEG(兩親性：水溶性和脂溶性)PEG

修

飾洛塞那肽水溶性增加，在水溶

液中更加穩(wěn)定孚來美

翰森制藥穩(wěn)定效應——使洛塞那肽水溶性增

加，吸收快，提高生物利用度1遮蔽效應——屏蔽巨噬細胞或抗體

的識別，以及酶的攻擊，增加體內

循環(huán)時間，延長半衰期1放大效應——使洛塞那肽從腎臟清

除減慢，延長半衰期至5.5-5.8天11.ExpertOpin

Drug

MetabToxicol.2014

Dec;10(12):1691-702.2.聚乙二醇免疫偽裝功能的應用[J].

中國組織工程研究，2018,22(10):1625-1633.PEG修飾的三大效應——減少洛塞那肽血藥濃度波動減少血藥濃度波動，減

少藥物的毒副作用2孚來美翰森制藥0JAPA.2020

Aug;338);3-18張玉，聚乙二醇洛塞那肽臨床應用專家共識V/OL].中國醫(yī)院藥學雜志

https:/knscnki

net/kems/detal/42.1204.r.20211029.134002html%ofpatientsreporting252015105洛

塞

那

肽2520洛塞那肽單藥治療15胃腸道不良事件發(fā)生率低洛塞那肽與

二甲

雙

胍

聯合治療%fpatientsreporting25-利拉魯肽20-181510-惡心度拉糖肽艾塞那肽周制劑12.410.9消化不良21.1司

美

格

魯

肽

司美格魯肽(口服)20.3

2015.8103.90.5Liraglutide1.2

mgLiraglutide1.8mgExenatideDulaglutide

DulaglutideSemaglutideER0.75mg

1.5mg

Injectable0.5mg1.0%1.3%

3.5%

3.1%多項研究數據(pooleddata)SemaglutideSemaglutideInjectable

Oral

1mg

7

mg3.8%

4%SemaglutideOral14

mg8%■惡心

■

嘔

吐

■

腹

瀉

■惡心■嘔

吐

■

腹

瀉%ofpatientswhowithdrewdue

to

Gl

4.3%adverse

events:18孚來美翰森制藥HANSOHPHARMA200-25

252520

2020洛塞那肽1512.311.1104.653.11.6

1.700000.1mg0.2mg2mg0.75mg1.5mg0.5mg1.0mg孚來美

翰森制藥洛塞那肽低血糖事件發(fā)生率低JAPA.2020Aug;338)3-18張

玉

聚

乙

二

醇

洛

塞

那

肽

臨

床

應

用

專

家

共

識

1

/

0L1].中國醫(yī)院藥學雜志、htts/kns.cnki.net/kcms/detal?2.1204:.20211029.134.002.html艾塞那肽

周制劑%of

patients

reportingpatients

reportingpatients

reportingpatients

reporting司美格魯肽度拉糖肽%of%of%of25201515151010102555孚來美

翰森制藥小結第三代PEG修飾使聚乙二醇洛塞那肽具有如下優(yōu)勢：半衰期延長至5.5-5.8天，每周注射一次水溶性大，吸收快，1小時起效免疫原性小，抗體陽性率1.2%血藥濃度波動小，不良反應少孚來美

目錄PEG及PEG修飾技術簡介PEG修飾技術的優(yōu)勢PEG修飾技術研發(fā)現狀翰森制藥Ophthotech)PEGylatedSN(EZN-2208PEGylatedrinTh

r

主要用于抗癌、抗肝炎、糖尿病治療等padlitaxelPEGylatedcisPEGylatedint

CV)infectionSciences)PEGylated

recombinant

human

hyaluronidase

Advanced

solid

tumorsespopeutermoThera孚來美目前有20余種PEG

化藥物處于臨床試驗階段IIIOyly(PEGPH20,HalozymeTherapeutics)PEGylatedinterferon-a2bPEGylatedIFNa2b(incombinationwith

temozolomide)llPEGylatedrecombinantinterleukin-29(PEG-L-29,BristolMyers

Squibb,and

ZymoGenetics)PEGylated

recombinant

phenylalanine

ammonia

lyase(PEG-PAL,Biomarin)PEGylated

peptide

and

PEGylated

antibacterialendopeptidaselysostaphin(Bayer

Healthcare

Phamaceuticals)PEGylated

bovine

Hb

product

(Sanguinate⑧)ExpertOpinDrug

Deliv.2016Sep;13(9):1257-75.楊維禎，吳向榮，蔣楠，等聚乙二醇化蛋白質藥物的問題與對策綜述[J].輕工科技，2017,(1):32-33.Hereditary

hemorrhagic

telangiectasiaStage

IIIC

or

Stage

IV

metastatic

melanomaHCVinfection(patients

withnoprior

treatment)PhenyketonuriaTreating

diabetesTreatment

of

ischemiaIncinicaltrials40

K

PEGylated

recombinantfactor

IX(40

K

PEG-RF

IX,Novo

NordiskA/S)PEG-60-recombinant

factor

VIII(BAY

94-9027,Bayer

HealthCare)Anti-PDGF

PEGylatedaptamer(Fovista?E10030,Hemophilia

BHemophilia

ANeovascular

age-related

macular

degeneration40,00060,000翰森制藥孚來美

HM15211降糖藥物Exendin-4骨

架PEG修

飾Efpeglenatide——PEG

修飾且以Exendin-4為骨