JAK抑制劑與TNF-α抑制劑序貫治療銀屑病的停藥策略演講人04/不同序貫?zāi)Ｊ较碌耐Ｋ幉呗栽斀?3/序貫治療中停藥策略的核心原則02/JAK抑制劑與TNF-α抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀01/引言：銀屑病治療格局演變與序貫治療的必然性06/序貫治療停藥中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對05/特殊人群的停藥策略考量07/總結(jié)與展望目錄JAK抑制劑與TNF-α抑制劑序貫治療銀屑病的停藥策略01引言：銀屑病治療格局演變與序貫治療的必然性引言：銀屑病治療格局演變與序貫治療的必然性銀屑病是一種由遺傳、免疫、環(huán)境等多因素共同參與的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，全球患病率約0.5-3%，其中中重度患者占比約30%。近年來，隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的深入，靶向生物制劑與小分子靶向藥物已成為中重度銀屑病治療的核心手段。其中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑作為首個獲批用于銀屑病的生物制劑，通過阻斷TNF-α這一關(guān)鍵促炎因子，顯著改善了患者的皮損癥狀與生活質(zhì)量；而Janus激酶（JAK）抑制劑則通過抑制JAK-STAT信號通路，從下游阻斷多種炎癥因子的產(chǎn)生，為患者提供了口服治療的便捷選擇。然而，在臨床實踐中，單一生物制劑或小分子靶向藥物長期治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：部分患者可能出現(xiàn)原發(fā)失效（治療12周未達(dá)PASI75）或繼發(fā)失效（初始有效后療效逐漸下降），引言：銀屑病治療格局演變與序貫治療的必然性部分患者因藥物不良反應(yīng)（如TNF-α抑制劑的感染風(fēng)險、JAK抑制劑的血栓風(fēng)險等）需要轉(zhuǎn)換治療方案，還有部分患者因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、生育計劃或治療需求變化（如希望短期控制后減藥）尋求停藥機(jī)會。在此背景下，“序貫治療”——即在使用一種靶向藥物后轉(zhuǎn)換為另一種機(jī)制不同的靶向藥物——已成為優(yōu)化銀屑病長期管理的重要策略。而序貫治療的核心環(huán)節(jié)之一，便是科學(xué)的停藥策略。停藥時機(jī)的選擇、停藥前后的評估、停藥后的監(jiān)測與復(fù)發(fā)管理，直接影響著患者的遠(yuǎn)期療效、安全性與治療成本。本文將結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述JAK抑制劑與TNF-α抑制劑序貫治療銀屑病過程中的停藥原則、具體方案及個體化考量，以期為臨床工作者提供參考。02JAK抑制劑與TNF-α抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀TNF-α抑制劑：生物制劑治療的“奠基石”TNF-α是銀屑病炎癥網(wǎng)絡(luò)中的核心細(xì)胞因子，可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、激活T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，從而介導(dǎo)皮損形成與炎癥級聯(lián)反應(yīng)。TNF-α抑制劑通過特異性結(jié)合TNF-α，阻斷其與受體的相互作用，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。目前國內(nèi)已上市的TNF-α抑制劑包括依那西普（融合蛋白）、英夫利西單抗（鼠源嵌合抗體）、阿達(dá)木單抗（人源化抗體）、司庫奇尤單抗（全人源抗體，雖為IL-17A抑制劑，但部分指南將其與TNF-α抑制劑并列作為生物制劑的一線選擇）等。臨床應(yīng)用特點：-起效較快：多數(shù)患者治療2-4周即可觀察到皮損改善；-療效持久：部分患者持續(xù)治療5年以上仍可維持PASI90；-適應(yīng)證廣泛：適用于斑塊狀、膿皰型、關(guān)節(jié)病型等多種類型銀屑病。TNF-α抑制劑：生物制劑治療的“奠基石”局限性：-需注射給藥（皮下或靜脈），部分患者依從性受限；-存在感染風(fēng)險（如結(jié)核、乙肝再激活）、注射部位反應(yīng)、狼瘡樣綜合征等不良反應(yīng)；-約20%-30%患者可能出現(xiàn)繼發(fā)失效，機(jī)制包括抗藥物抗體形成、TNF-α信號通路代償性激活等。JAK抑制劑：小分子靶向藥物的“新勢力”JAK-STAT信號通路是細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵下游通路，銀屑病患者皮損中JAK1、JAK2、TYK2等亞型表達(dá)顯著升高，促進(jìn)IL-12、IL-23、IL-17、IFN-γ等炎癥因子的產(chǎn)生。JAK抑制劑通過競爭性結(jié)合JAK激酶的ATP結(jié)合位點，阻斷STAT磷酸化，從而抑制下游炎癥信號的傳遞。目前國內(nèi)用于銀屑病治療的JAK抑制劑主要包括托法替布（泛JAK抑制劑）、烏帕替尼（JAK1選擇性抑制劑）、阿布昔替尼（JAK1選擇性抑制劑）等。臨床應(yīng)用特點：-口服給藥，便捷性高，適合需長期治療或?qū)ψ⑸溆锌謶指械幕颊撸?起效迅速：部分患者治療1-2周即可見效；-可用于TNF-α抑制劑失效后的序貫治療，或與生物制劑聯(lián)合/轉(zhuǎn)換使用。JAK抑制劑：小分子靶向藥物的“新勢力”局限性：-存在潛在安全性風(fēng)險：如帶狀皰疹感染風(fēng)險增加、血栓事件（尤其在高齡、心血管疾病患者中）、血常規(guī)異常（中性粒細(xì)胞減少、貧血等）；-長期療效數(shù)據(jù)相對生物制劑較少，部分患者停藥后復(fù)發(fā)率較高；-藥物相互作用風(fēng)險（如與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑聯(lián)用時需調(diào)整劑量）。序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：機(jī)制互補(bǔ)與臨床需求TNF-α抑制劑與JAK抑制劑的作用機(jī)制存在互補(bǔ)性：TNF-α抑制劑主要阻斷上游的炎癥啟動因子，而JAK抑制劑則抑制下游的信號放大效應(yīng)。這種機(jī)制差異為序貫治療提供了理論基礎(chǔ)：1.TNF-α抑制劑→JAK抑制劑：適用于TNF-α抑制劑繼發(fā)失效、不良反應(yīng)不耐受或需轉(zhuǎn)換為口服治療的患者。例如，TNF-α抑制劑治療中出現(xiàn)抗藥物抗體導(dǎo)致療效下降時，JAK抑制劑可繞過抗體介導(dǎo)的清除作用；或因注射部位反應(yīng)頻繁無法耐受皮下注射時，口服JAK抑制劑可提高患者依從性。2.JAK抑制劑→TNF-α抑制劑：適用于JAK抑制劑治療中出現(xiàn)安全性問題（如血栓風(fēng)險升高）、或需快速控制嚴(yán)重皮損（如膿皰型銀屑病急性發(fā)作）的患者。例如，JAK抑制劑治療期間出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時，可轉(zhuǎn)換為安全性數(shù)據(jù)更成熟的TNF-α抑制劑序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：機(jī)制互補(bǔ)與臨床需求；對于疾病活動度較高的患者，TNF-α抑制劑的強(qiáng)效抗炎作用可能更快實現(xiàn)皮損清除。值得注意的是，序貫治療并非簡單的“藥物替換”，而需基于患者的個體化特征（如疾病類型、嚴(yán)重程度、治療史、合并癥等）綜合評估，以實現(xiàn)療效最大化與風(fēng)險最小化。03序貫治療中停藥策略的核心原則序貫治療中停藥策略的核心原則停藥策略是序貫治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其目標(biāo)是在維持疾病長期緩解的前提下，減少藥物暴露、降低不良反應(yīng)風(fēng)險，并滿足患者的個體化需求（如生育計劃、經(jīng)濟(jì)壓力等）。制定停藥策略需遵循以下核心原則：“以患者為中心”的個體化評估每位銀屑病患者的疾病特征、治療目標(biāo)、耐受性及生活需求均存在差異，停藥策略需“量體裁衣”。例如：01-年輕女性患者：若計劃妊娠，需優(yōu)先考慮停藥后的生育安全性（如TNF-α抑制劑可在妊娠期使用，而JAK抑制劑妊娠期數(shù)據(jù)有限，需提前停藥）；02-老年患者：需重點評估合并癥（如心血管疾病、慢性腎?。νＫ幒髲?fù)發(fā)風(fēng)險的影響，避免因停藥導(dǎo)致炎癥失控加重合并癥；03-經(jīng)濟(jì)困難患者：若已實現(xiàn)持續(xù)緩解（如PASI90≥6個月），可嘗試減量或停藥，降低治療成本。04“疾病活動度”是停藥決策的核心依據(jù)停藥的前提是疾病達(dá)到“穩(wěn)定緩解”狀態(tài)，即皮損基本消退（通常定義為PASI90或PASI100）、患者生活質(zhì)量評分（DLQI）≤1，且持續(xù)一定時間（至少3-6個月）。具體而言：-JAK抑制劑停藥：由于JAK抑制劑半衰期較短（約3-8小時），停藥后炎癥因子反彈可能更快，因此需更嚴(yán)格的緩解維持時間要求（建議≥6個月）。-TNF-α抑制劑停藥：研究顯示，達(dá)到PASI90并維持≥6個月的患者停藥后，1年復(fù)發(fā)率約為30%-50%；若維持≥12個月，復(fù)發(fā)率可降至20%以下。需警惕“假性緩解”：部分患者雖皮損改善，但實驗室指標(biāo)（如CRP、IL-6）仍異常，提示炎癥未完全控制，此類患者停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高。2341“安全性監(jiān)測”貫穿停藥全程無論從哪種藥物轉(zhuǎn)換為另一種藥物，停藥前均需進(jìn)行全面的安全性評估，包括：-感染篩查：TNF-α抑制劑停藥前需排查結(jié)核（PPD試驗、T-SPOT）、乙肝（HBsAg、HBV-DNA）、丙肝等；JAK抑制劑停藥前需評估血常規(guī)、肝腎功能，排除活動性感染。-不良反應(yīng)風(fēng)險評估：對于TNF-α抑制劑治療中出現(xiàn)輸液反應(yīng)、狼瘡樣綜合征的患者，停藥后需觀察相關(guān)癥狀是否緩解；對于JAK抑制劑治療中出現(xiàn)血栓事件、血常規(guī)異常的患者，停藥后需定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。-合并癥管理：合并高血壓、糖尿病、心血管疾病的患者，停藥前需確保合并癥穩(wěn)定，避免因炎癥波動加重病情?！皠討B(tài)監(jiān)測”與“再治療預(yù)案”并重停藥并非治療的終點，而是長期管理的開始。停藥后需制定動態(tài)監(jiān)測計劃，包括：-定期隨訪：前3個月每月復(fù)診1次，評估皮損變化；之后每3個月復(fù)診1次，持續(xù)1年；-患者教育：指導(dǎo)患者識別早期復(fù)發(fā)信號（如新發(fā)鱗屑性紅斑、瘙癢、關(guān)節(jié)腫痛等），出現(xiàn)癥狀及時就醫(yī)；-再治療策略：若復(fù)發(fā)且PASI≥50，需根據(jù)既往治療史選擇原藥再治療或換用其他機(jī)制藥物。例如，TNF-α抑制劑停藥后復(fù)發(fā)，可考慮換用JAK抑制劑；JAK抑制劑停藥后復(fù)發(fā)，可換用IL-17抑制劑或TNF-α抑制劑。04不同序貫?zāi)Ｊ较碌耐Ｋ幉呗栽斀釺NF-α抑制劑→JAK抑制劑的停藥策略停藥前評估：明確轉(zhuǎn)換指征與緩解狀態(tài)-轉(zhuǎn)換指征：TNF-α抑制劑治療12周未達(dá)PASI75（原發(fā)失效）；或初始有效后PASI下降＜50%（繼發(fā)失效）；或出現(xiàn)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重感染、注射部位壞死、神經(jīng)脫髓鞘等）需停藥。-緩解狀態(tài)確認(rèn)：轉(zhuǎn)換前需確認(rèn)TNF-α抑制劑已達(dá)到穩(wěn)定緩解（PASI90≥3個月），且無活動性感染、血常規(guī)及肝腎功能正常。若未達(dá)緩解，需調(diào)整TNF-α抑制劑劑量（如阿達(dá)木單抗從40mg每2周1次調(diào)整為40mg每周1次）或聯(lián)用局部治療，待緩解后再轉(zhuǎn)換。TNF-α抑制劑→JAK抑制劑的停藥策略停藥方案：直接停藥與過渡期管理-直接停藥：TNF-α抑制劑為大分子生物制劑，半衰期較長（約7-14天），多數(shù)情況下可在轉(zhuǎn)換JAK抑制劑前直接停用，無需“洗脫期”。例如，阿達(dá)木單抗末次給藥后2周開始JAK抑制劑治療，可避免藥物重疊導(dǎo)致的免疫抑制過度。-特殊情況處理：若患者TNF-α抑制劑治療中出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)，可在末次輸液后1周開始JAK抑制劑，并給予抗過敏預(yù)處理；若患者合并活動性感染（如帶狀皰疹），需先控制感染，停用TNF-α抑制劑4周后再啟動JAK抑制劑。TNF-α抑制劑→JAK抑制劑的停藥策略停藥后監(jiān)測：重點關(guān)注炎癥反彈與JAK抑制劑安全性-炎癥反彈監(jiān)測：TNF-α抑制劑停藥后1-3個月是炎癥反彈的高峰期，需密切監(jiān)測PASI、DLQI及CRP水平。若PASI較基線升高≥25%，提示可能復(fù)發(fā)，需評估是否需調(diào)整JAK抑制劑劑量或聯(lián)合局部治療。-JAK抑制劑安全性監(jiān)測：治療初期每2-4周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，尤其關(guān)注中性粒細(xì)胞計數(shù)（絕對值＜2.0×10?/L需減量，＜1.5×10?/L需停藥）；對于有血栓風(fēng)險因素（如高齡、吸煙、肥胖）的患者，需定期監(jiān)測D-二聚體、下肢血管超聲。案例分享：患者男，38歲，斑塊狀銀屑病病史10年，TNF-α抑制劑（阿達(dá)木單抗）治療2年，初始療效顯著（PASI100），近6個月出現(xiàn)繼發(fā)失效（PASI60）。經(jīng)評估無感染及不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)換JAK抑制劑（烏帕替尼15mg每日1次）。直接停用阿達(dá)木單抗，2周后啟動烏帕替尼。TNF-α抑制劑→JAK抑制劑的停藥策略停藥后監(jiān)測：重點關(guān)注炎癥反彈與JAK抑制劑安全性治療1個月后PASI85，3個月后PASI100，維持6個月后嘗試停用烏帕替尼。停藥后1個月PASI25，給予外用卡泊三醇聯(lián)合鹵米松，2周后PASI降至50，未再啟動JAK抑制劑，目前隨訪1年病情穩(wěn)定。JAK抑制劑→TNF-α抑制劑的停藥策略停藥前評估：安全性問題與疾病控制需求-轉(zhuǎn)換指征：JAK抑制劑治療中出現(xiàn)安全性問題（如血栓事件、血常規(guī)異常、肝酶升高達(dá)3倍以上上限）；或疾病控制不佳（PASI75未達(dá)標(biāo)）；或需快速控制嚴(yán)重皮損（如泛發(fā)性膿皰型銀屑病）。-緩解狀態(tài)確認(rèn)：轉(zhuǎn)換前需確保JAK抑制劑已達(dá)到PASI75以上，且安全性問題已緩解（如血栓事件患者需停藥3個月以上，D-二聚體恢復(fù)正常；血常規(guī)恢復(fù)至正常范圍）。若存在活動性感染，需先控制感染，停用JAK抑制劑1周后再啟動TNF-α抑制劑。JAK抑制劑→TNF-α抑制劑的停藥策略停藥方案：短療程過渡與劑量調(diào)整-直接停藥：JAK抑制劑半衰期短（烏帕替尼約8小時，阿布昔替尼約3小時），末次給藥后即可停用，無需洗脫期。例如，阿布昔替尼每日1次，末次服藥后次日即可開始TNF-α抑制劑治療。-劑量調(diào)整：對于JAK抑制劑治療中療效部分緩解（PASI50-75）的患者，轉(zhuǎn)換TNF-α抑制劑時可考慮起始劑量加倍（如阿達(dá)木單抗從40mg每2周1次改為40mg每周1次），待皮損控制后再減量至常規(guī)維持劑量。JAK抑制劑→TNF-α抑制劑的停藥策略停藥后監(jiān)測：TNF-α抑制劑起效延遲期的管理-起效延遲期監(jiān)測：TNF-α抑制劑起效較JAK抑制劑慢（通常2-4周起效），轉(zhuǎn)換后前2周可能出現(xiàn)病情“波動”，需加強(qiáng)隨訪（每周1次），必要時短期聯(lián)用外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，避免皮損加重。-長期安全性監(jiān)測：TNF-α抑制劑治療期間需每3-6個月篩查結(jié)核、乙肝等潛伏感染；對于既往有惡性腫瘤病史的患者，需定期進(jìn)行腫瘤監(jiān)測（如胸部CT、腫瘤標(biāo)志物）。案例分享：患者女，45歲，膿皰型銀屑病病史5年，JAK抑制劑（托法替布5mg每日2次）治療1年，病情控制穩(wěn)定（PASI90），但近3個月出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（最低1.2×10?/L）。為避免嚴(yán)重感染風(fēng)險，停用托法替布，1周后啟動TNF-α抑制劑（英夫利西單抗5mg/kg靜脈滴注，0、2、6周后每8周1次）。治療2周后PASI70，4周后PASI90，目前維持治療6個月，中性粒細(xì)胞計數(shù)穩(wěn)定在3.5×10?/L以上。05特殊人群的停藥策略考量兒童與青少年銀屑病患者兒童銀屑?。òl(fā)病年齡＜18歲）約占銀屑病患者的1/3-1/4，其治療需兼顧療效與生長發(fā)育安全性。目前TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利西單抗）在兒童中已有較多應(yīng)用數(shù)據(jù)，而JAK抑制劑在兒童中的適應(yīng)證尚未完全獲批（烏帕替尼12歲及以上青少年已獲批）。停藥策略要點：-TNF-α抑制劑停藥：兒童患者對TNF-α抑制劑的耐受性較好，但停藥后復(fù)發(fā)率較成人高（約60%-70%），建議達(dá)到PASI90并維持≥12個月再停藥；停藥后每1-2個月復(fù)診1次，持續(xù)2年。-JAK抑制劑停藥：青少年患者使用JAK抑制劑需嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，停藥前需評估生長發(fā)育情況（如身高、體重、骨齡）；停藥后需監(jiān)測性激素水平，避免影響青春期發(fā)育。老年銀屑病患者（≥65歲）老年患者常合并心血管疾病、慢性腎病、糖尿病等，藥物代謝減慢，不良反應(yīng)風(fēng)險增加，停藥策略需更謹(jǐn)慎。停藥策略要點：-TNF-α抑制劑：老年患者感染風(fēng)險較高，建議達(dá)到PASI75并維持≥6個月即可嘗試停藥；停藥后需加強(qiáng)感染監(jiān)測（如每3個月復(fù)查血常規(guī)、CRP）。-JAK抑制劑：老年患者血栓風(fēng)險顯著升高，不建議長期使用；若需停藥，應(yīng)在達(dá)到PASI90后立即停用，避免延長療程增加風(fēng)險；停藥后需監(jiān)測D-二聚體及下肢血管超聲。合并妊娠或計劃妊娠的患者銀屑病女性患者中約1/3為育齡期，妊娠期間疾病可能波動（約1/3加重，1/3緩解，1/3穩(wěn)定），藥物安全性需重點關(guān)注。停藥策略要點：-TNF-α抑制劑：可通過胎盤屏障（妊娠中晚期胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率增加），但無證據(jù)致畸，妊娠期可繼續(xù)使用；產(chǎn)后可哺乳（阿達(dá)木單抗乳汁/血漿濃度比低）。若計劃妊娠，可在孕前停用TNF-α抑制劑，待妊娠結(jié)束后再啟動。-JAK抑制劑：動物實驗顯示致畸風(fēng)險，人類妊娠數(shù)據(jù)有限，計劃妊娠前需停藥至少1周（烏帕替尼半衰期8小時，需5個半衰期完全清除）；妊娠期禁用，哺乳期禁用。合并HBV/HCV感染的患者銀屑病患者HBV感染率約5%-10%，高于普通人群，TNF-α抑制劑可激活HBV，JAK抑制劑對HBV的影響尚不明確。停藥策略要點：-HBVDNA陽性患者：無論使用哪種藥物，均需先啟動抗病毒治療（恩替卡韋、替諾福韋等），待HBVDNA＜100IU/mL后再啟動靶向治療；停藥后需繼續(xù)抗病毒治療至少6個月。-HBVDNA陰性但HBsAg陽性患者：使用TNF-α抑制劑時需預(yù)防性使用抗病毒藥物；JAK抑制劑治療期間每3個月監(jiān)測HBVDNA；停藥后需繼續(xù)監(jiān)測HBVDNA至少1年。-HCV感染患者：優(yōu)先選擇直接抗病毒藥物（DAA）清除HCV，再啟動靶向治療；JAK抑制劑可能增加HCVRNA載量，需密切監(jiān)測。06序貫治療停藥中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對耐藥與繼發(fā)失效的處理部分患者在序貫治療中可能出現(xiàn)“交叉耐藥”，即對第二種藥物療效不佳。例如，TNF-α抑制劑繼發(fā)失效后換用JAK抑制劑，部分患者因TNF-α信號通路代償性激活，JAK抑制劑療效有限。應(yīng)對策略：-聯(lián)合治療：短期聯(lián)合JAK抑制劑與TNF-α抑制劑（如阿達(dá)木單抗40mg每2周1次+烏帕替尼15mg每日1次，持續(xù)3-6個月），待病情緩解后停用JAK抑制劑，繼續(xù)單用TNF-α抑制劑。-換用其他機(jī)制藥物：若JAK抑制劑仍無效，可考慮換用IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗）、IL-23抑制劑（古塞奇尤單抗）等，避免持續(xù)使用同一靶點藥物。患者依從性與教育部分患者因“癥狀改善”自行停藥，或因?qū)Σ涣挤磻?yīng)的恐懼拒絕序