一例淋巴瘤化療繼發(fā)肺孢子菌肺炎患者藥物治療的病例實證分析摘要目的：探討一例縱膈大B細胞淋巴瘤化療后繼發(fā)肺孢子菌肺炎（PneumocystisPneumonia，PCP）患者的藥物治療及相關(guān)藥學監(jiān)護。方法：以1例縱膈大B細胞淋巴瘤化療后繼發(fā)PCP患者的治療過程為例，根據(jù)PCP的診斷方法及治療原則，從使用莫西沙星進行經(jīng)驗性抗感染治療、針對肺孢子菌的磺胺類藥物及卡泊芬凈的藥物治療、磺胺類藥物脫敏治療及糖皮質(zhì)激素使用的合理性等方面討論縱膈大B細胞淋巴瘤化療后繼發(fā)肺孢子菌肺炎的藥物治療及藥學監(jiān)護特點。結(jié)果：因該患者既往使用磺胺類藥物產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)，故臨床醫(yī)師改用卡泊芬凈靜脈滴注治療，患者治療17日后癥狀好轉(zhuǎn)出院。因復方磺胺甲惡唑（Sulfamethoxazole-Trimethoprim，SMZ-TMP）目前仍為治療PCP的一線用藥，回顧此病例，臨床藥師建議可采用SMZ-TMP藥物脫敏后再行常規(guī)劑量治療以獲得更好的治療效果。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身專業(yè)特長，結(jié)合患者情況及臨床指南，協(xié)助臨床醫(yī)師制定更加安全、有效的藥物治療方案，促進臨床合理用藥。關(guān)鍵詞：肺孢子菌肺炎莫西沙星復方磺胺甲惡唑卡泊芬凈脫敏治療糖皮質(zhì)激素藥學監(jiān)護目錄TOC\o"1-3"\h\u64611前言 120982患者病歷資料 1269312.1病例摘要 1114612.2輔助檢查 176162.3入院診斷 224133患者住院治療經(jīng)過 2300744討論 390264.1莫西沙星抗感染治療分析 316804.2PCP治療方案分析 539404.2.1SMZ-TMP治療PCP方案分析 5129624.2.2卡泊芬凈治療PCP方案分析 7199454.2.3SMZ-TMP脫敏治療分析 8293104.2.4糖皮質(zhì)激素治療PCP方案分析 10207895小結(jié) 11153參考文獻 121前言肺孢子菌肺炎（PneumocystisPneumonia，PCP），是由條件致病菌耶氏肺孢子菌感染而引起的肺間質(zhì)性疾病。人類免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）感染、長期使用皮質(zhì)類固醇、血液學或?qū)嶓w惡性腫瘤、器官移植及接受免疫抑制劑治療的患者感染PCP的風險更高[[1]趙美,王曉旋.免疫抑制患者間質(zhì)性肺炎的藥學監(jiān)護[J].醫(yī)藥導報,2018,37(03):322-324.]。近年來，PCP發(fā)病率隨著各類免疫缺陷人群的增加尤其是HIV陰性相關(guān)免疫缺陷患者的增多呈升高趨勢。非HIV感染人群中，造血干細胞或?qū)嶓w器官移植術(shù)后患者、白血病或淋巴增殖性疾病患者以及因自身免疫性疾病而接受免疫抑制劑治療的患者為繼發(fā)PCP的高危人群[[]叢佳,楊磊,葉進,等.利妥昔單抗介導的肺損傷的臨床特點、處理經(jīng)驗及危險因素[J].臨床血液學雜志,2018,31(03):185-188+192.]。且有報道發(fā)現(xiàn)非HIV感染者相對HIV感染者而言，病情更易惡化，常出現(xiàn)呼吸衰竭的癥狀，如搶救不及時患者預后較差，死亡率較高[[]孫武,岑雨貞,黎燕玲.非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部并發(fā)癥的特點及對生存率的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2021,29(22):3999-4002.]。本文結(jié)合一例縱膈大B細胞淋巴瘤化療后繼發(fā)肺孢子菌肺炎感染患者，通過分析莫西沙星的經(jīng)驗性抗感染治療、針對PCP的磺胺類及卡泊芬凈的藥物治療、磺胺類藥物脫敏治療及糖皮質(zhì)激素使用的合理性，探討臨床藥師在臨床治療及藥學監(jiān)護中的作用，并為類似患者提供治療參考。[1]趙美,王曉旋.免疫抑制患者間質(zhì)性肺炎的藥學監(jiān)護[J].醫(yī)藥導報,2018,37(03):322-324.[]叢佳,楊磊,葉進,等.利妥昔單抗介導的肺損傷的臨床特點、處理經(jīng)驗及危險因素[J].臨床血液學雜志,2018,31(03):185-188+192.[]孫武,岑雨貞,黎燕玲.非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部并發(fā)癥的特點及對生存率的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2021,29(22):3999-4002.2患者病歷資料2.1病例摘要患者，40歲，女性，于2021.10.04-2021.10.13因咳嗽、咳少量白色黏痰，痰中帶血就診于我院。入院后胸部CT檢查提示“左肺上葉可見多發(fā)斑片狀磨玻璃密度影；左肺上葉前段部分支氣管遠端閉塞；上縱膈、左肺上葉前段腫塊?！?021.10.12復查胸部CT提示“前上縱膈軟組織密度類圓形腫塊未見明顯改變，左肺上葉炎癥較前進展”，病理檢查結(jié)果回報提示“縱膈大B細胞淋巴瘤”?；颊咭颉傲馨土觥庇谕庠盒械?次化療后出現(xiàn)咳嗽，咳痰癥狀，行第5次化療后癥狀較前加重，吸入刺激性氣味后咳嗽明顯，多為稀薄白痰，痰量增多，以白天更為顯著，為進一步治療，就診于我院門診，于2022.10.12以“間質(zhì)性肺炎待查”收入我院呼吸科?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食可，大小便正常，體重未見明顯變化?；颊呒韧翱v膈大B細胞淋巴瘤”病史4月余，于外院已行5次規(guī)律化療，第5次化療方案為：“依托泊苷、吡柔比星、長春地辛、利妥昔單抗、甲潑尼龍、地塞米松”具體用量不詳。既往磺胺類藥物過敏史。入院查體：T：36.5℃，P：84次/分，R：22次/分，BP：111/83mmHg，身高：166cm，體重：51kg，BMI：18.5。2.2輔助檢查2022.02.12血常規(guī)：WBC7.99*109/L，RBC3.47*1012/L，NE6.49*109/L，NE%81.20%，LY0.53*109/L，LY%6.60%；血生化：Cr64.00umol/L，ALT11.6U/L，AST14.7U/L。2.3入院診斷1.間質(zhì)性肺炎待查；2.縱膈大B細胞淋巴瘤。3患者住院治療經(jīng)過患者入院后及時采集痰標本進行病原學檢查，并完善其他相關(guān)檢查。入院第2天（2022.02.13）患者偶有咳嗽，T：36.2℃，P：84次/分，R：21次/分，BP：103/75mmHg?；颊吣壳芭加锌人郧医Y(jié)合患者既往淋巴瘤病史，曾應(yīng)用利妥昔單抗進行化療，外院PETCT提示雙肺間質(zhì)性改變，考慮以下可能：①應(yīng)用利妥昔單抗化療導致的感染及侵染類疾病的副作用；②化療后因免疫抑制而出現(xiàn)的機會致病菌感染，包括細菌、病毒以及真菌感染特別是耶氏肺孢子菌感染，應(yīng)行支氣管鏡檢查、細菌培養(yǎng)及肺泡灌洗液檢查以明確診斷?；颊吣壳笆紫瓤紤]社區(qū)獲得性肺炎（Community-AcquiredPneumonia，CAP），予莫西沙星氯化鈉注射液，靜脈滴注，0.4g，Q.D進行抗感染治療。入院第3天（2022.02.14），患者未訴明顯不適，T：36.2℃，P：84次/分，R：21次/分，BP：103/75mmHg。痰標本革蘭氏染色查見革蘭氏陽性球菌及革蘭氏陰性桿菌，抗酸染色提示抗酸桿菌（-），肺炎支原體抗體FYZ檢查（-）?；颊呓袢招须娮託夤茜R檢查，留取肺泡灌洗液進行細胞學分類、培養(yǎng)，并進行下一代測序技術(shù)（Next-generationsequencingtechnology，NGS）檢查明確感染源。糖皮質(zhì)激素可抑制肺部炎癥，降低呼吸衰竭發(fā)生率及病死率，對藥物性肺損傷也有保護作用[[]梁蓓蓓,王睿.喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的臨床應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志,2018,16(03):28-32+41.]。故今日在抗感染治療基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍琥珀酸鈉針，40mg，Q.D，靜脈注射；雷貝拉唑片，20mg，Q.D[]梁蓓蓓,王睿.喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的臨床應(yīng)用[J].臨床藥物治療雜志,2018,16(03):28-32+41.入院第6天（2022.02.17），T：36.6℃，P：89次/分，R：19次/分，BP：116/76mmHg。相關(guān)檢查回報淋巴細胞及干擾素水平測定陰性，普通細菌培養(yǎng)提示副流感嗜血桿菌，肺泡灌洗液NGS回報提示肺炎鏈球菌，惠普爾養(yǎng)障體，耶氏肺孢子菌。臨床上一旦確診為肺孢子菌感染應(yīng)盡早開始治療，目前針對治療PCP的常用藥物為SMZ-TMP、噴他脒、氨苯砜、克林霉素-伯氨喹、卡泊芬凈等。指南推薦PCP治療首選SMZ-TMP，療程為21天。由于該患者曾有磺胺類藥物過敏史，臨床醫(yī)師并未采用SMZ-TMP作為首選治療方案，本院沒有克林霉素、伯氨喹、氨苯砜、噴他脒等藥物，但目前有報道過接受卡泊芬凈治療PCP成功的病例，結(jié)合已報道病例給藥劑量和說明書推薦劑量，給予首劑70mg負荷劑量+每日50mg維持劑量的卡泊芬凈針靜脈滴注治療。入院第9天（2022.02.20），T：36.7℃，P：80次/分，R：20次/分。目前對于是否應(yīng)繼續(xù)激素治療存在爭議，對于HIV陽性的中至重度PCP患者，輔助性使用遞減劑量的糖皮質(zhì)激素能夠預防免疫重構(gòu)反應(yīng)綜合征，降低呼吸功能惡化的發(fā)生率。而在HIV陽性伴輕度PCP或者在非HIV感染的患者中，使用激素的必要性仍有待評估。該患者并未達到中重度PCP的標準，也未合并HIV感染，且患者目前整體狀況平穩(wěn)，藥師認為該患者加用激素治療的合理性有待商榷。告知醫(yī)師，意見采納，于今日停用激素治療。入院第12天（2022.02.23），T：36.4℃，P：68次/分，R：17次/分。血常規(guī)：WBC6.12*109/L，RBC3.37*1012/L，NE3.84*109/L，NE%62.70%，LY0.78*109/L，LY%12.70%；TP52.3g/L，ALB38.2g/L，GLO14.10g/L，ALT16.5U/L。患者目前病情平穩(wěn)，血常規(guī)、肝腎功能未見明顯變化，繼續(xù)當前治療。入院第17天（2022.02.28）患者目前病情平穩(wěn)，復查胸部CT提示前上縱膈腫塊較前明顯減??；左肺上葉炎癥較前好轉(zhuǎn)，準予今日出院。住院期間主要藥物治療見表3-1。表3-1主要治療藥物起止時間藥物單次劑量給藥途徑給藥頻次2.12-2.27莫西沙星氯化鈉注射液0.4givgttqd2.14-2.20甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mgivqd2.14-2.28雷貝拉唑片20mgp.oqd艾司唑侖片2mgp.oqn2.16注射用卡泊芬凈70mg+0.9%NS100mLivgtt負荷劑量2.16-2.27注射用卡泊芬凈50mg+0.9%NS100mLivgttqd4討論4.1莫西沙星抗感染治療分析相關(guān)研究表明，應(yīng)用利妥昔單抗后易導致間質(zhì)性肺炎，且間質(zhì)性肺炎多于化療的第4個療程后出現(xiàn)[[]李耘,呂媛,鄭波,等.中國細菌耐藥監(jiān)測研究2017-2018年革蘭氏陽性菌監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志,2019,35(19):2494-2507+2528.]。利妥昔單抗化療后繼發(fā)肺損傷主要分為3種類型：①早發(fā)型，在第一劑利妥昔單抗化療后數(shù)小時內(nèi)發(fā)病，患者常有呼吸窘迫、低氧血癥及呼吸衰竭的癥狀；②延遲型，利妥昔單抗化療后3個多月出現(xiàn)發(fā)病高峰期，距最后一次輸注利妥昔單抗約2周左右，患者多有發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀，胸部CT多表現(xiàn)為雙肺毛玻璃影；③遲發(fā)型，距最末次利妥昔單抗治療約8周左右，臨床上起病隱匿[[]李耘,鄭波,呂媛,等.中國細菌耐藥監(jiān)測研究2019-2020革蘭氏陽性菌監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志,2022,38(04):369-384.]。此外，也可根據(jù)最后一次給予利妥昔單抗后的起病時間分為超急性反應(yīng)（1天以內(nèi)）、急性和亞急性反應(yīng)（7-21天）、慢性反應(yīng)（＞28天），其中以急性和亞急性反應(yīng)最為常見。研究表明，經(jīng)利妥昔單抗化療后，163例非霍奇金淋巴瘤患者中約37例出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，發(fā)病時間集中于化療后[]李耘,呂媛,鄭波,等.中國細菌耐藥監(jiān)測研究2017-2018年革蘭氏陽性菌監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志,2019,35(19):2494-2507+2528.[]李耘,鄭波,呂媛,等.中國細菌耐藥監(jiān)測研究2019-2020革蘭氏陽性菌監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志,2022,38(04):369-384.結(jié)合患者情況分析，該患者既往大B細胞淋巴瘤確診并長期化療，于第4次化療后出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，第5次化療后癥狀較前加重，白痰增多，上述癥狀加重時間與相關(guān)研究中應(yīng)用利妥昔單抗后誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的時間較為一致，故目前首先考慮該患者為應(yīng)用利妥昔單抗化療后引起的肺部損傷繼發(fā)細菌感染。依據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診療指南》（2016年版），首先考慮患者為肺炎鏈球菌感染，其次為非典型性病原體（如肺炎支原體、衣原體）及呼吸道病毒感染。治療推薦使用的抗菌藥物為青霉素類；第二、三代頭孢菌素；青霉素類或頭孢類聯(lián)合四環(huán)素類或大環(huán)內(nèi)酯類；單用呼吸喹諾酮類。所有患者經(jīng)驗性抗感染方案應(yīng)當覆蓋肺炎鏈球菌和非典型病原體。與聯(lián)合用藥相比,呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少,且不需要皮試[[]孫鐵英.從指南看呼吸喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的治療地位[J].臨床藥物治療雜志,2019,17(12):29-32+56.]。我國革蘭氏陽性菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物保持高耐藥狀態(tài)，而對呼吸喹諾酮類藥物敏感度更高。肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率見表4-1。肺炎鏈球菌對呼吸喹諾酮類藥物的敏感率見表4-2[]孫鐵英.從指南看呼吸喹諾酮類藥物在下呼吸道感染中的治療地位[J].臨床藥物治療雜志,2019,17(12):29-32+56.表4-1肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率時間紅霉素阿奇霉素2013-201496.2%97.4%2015-201695.2%96.2%2017-201897.0%97.0%2019-202095.3%96.0%表4-2肺炎鏈球菌對呼吸喹諾酮類藥物的敏感率時間左氧氟沙星莫西沙星2013-201491.8%98.2%2015-201697.9%97.9%2017-201897.7%98.3%2019-202094.9%99.6%同為呼吸喹諾酮類的代表藥物，但相比于左氧氟沙星，莫西沙星存在以下優(yōu)勢：①左氧氟沙星結(jié)構(gòu)中C-8位與C-1位形成含氧雜環(huán)，其光毒性增加；而莫西沙星C-8位以甲氧基取代，光毒性大大降低；②肺炎鏈球菌R6菌株基因點突變數(shù)量影響此類藥物的耐藥性，左氧氟沙星僅3個位點突變就達到高耐藥水平，而莫西沙星需出現(xiàn)5個位點突變方能達到該水平，因此莫西沙星相較左氧氟沙星不易發(fā)生耐藥情況[[]姚芳,路敏,孔妍,等.耶氏肺孢子蟲肺炎患者復方磺胺甲噁唑劑量調(diào)整分析[J].中國臨床藥理學雜志,2022,38(03):267-269.]。[]姚芳,路敏,孔妍,等.耶氏肺孢子蟲肺炎患者復方磺胺甲噁唑劑量調(diào)整分析[J].中國臨床藥理學雜志,2022,38(03):267-269.莫西沙星為廣譜抗菌藥，對大部分革蘭氏陽性菌、陰性菌以及非典型性病原體等均有較好的抗菌活性。莫西沙星在體內(nèi)分布廣泛，組織富集濃度高于血漿藥物濃度，在支氣管黏膜、肺泡上皮襯液以及肺泡巨噬細胞中的濃度為血漿藥物濃度的2倍、10倍及50—70倍[[]曹明雪,趙慶國.復方磺胺甲惡唑在人類免疫缺陷病毒感染者中不良反應(yīng)的研究進展[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2018,18(10):1309-1311.]。且莫西沙星在腎功能不全以及輕、中度肝功能不全的患者中使用中無需調(diào)整劑量，使用較為安全。依照抗菌藥物的代謝動力學,莫西沙星為濃度依賴性抗菌藥物，每日給藥一次。依據(jù)藥品說明書，每日靜脈滴注0.4g，針對CAP療程為7-14天。該患者肝、腎功能正常，因此給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4g，Q.D，靜脈滴注，[]曹明雪,趙慶國.復方磺胺甲惡唑在人類免疫缺陷病毒感染者中不良反應(yīng)的研究進展[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2018,18(10):1309-1311.藥學監(jiān)護：在使用莫西沙星注射液時應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、腹瀉及過敏等不良反應(yīng)。此外莫西沙星使用期間可能會誘發(fā)某些心臟疾病，如QT間期延長、心動過緩、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等，要隨時關(guān)注患者用藥后心臟超聲的變化。4.2PCP治療方案分析4.2.1SMZ-TMP治療PCP方案分析目前國內(nèi)尚無針對PCP治療的相關(guān)指南。根據(jù)歐洲血液病ECIL指南，SMZ-TMP仍為HIV陰性血液病患者PCP的首選治療方案，標準療程為21天[[]石磊.卡泊芬凈在肺孢子菌肺炎治療中的臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志,2019,12(03):180-181.]。依據(jù)《熱?。ㄐ伦g第50版）》指南，SMZ-TMP的劑量選擇見表4-3[]石磊.卡泊芬凈在肺孢子菌肺炎治療中的臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志,2019,12(03):180-181.表4-3SMZ-TMP的劑量選擇PCP嚴重程度SMZ-TMP劑量選擇PCP非急性病例（PaO2＞70mmHg）TMP160mg/SMZ800mg2片poq8h*21dPCP急性病例（PaO2＜70mmHg）應(yīng)用SMZ-TMP前15-30min使用潑尼松40mgpobid*5d→40mgqd*5d→20mgpoqd*11d+SMZ-TMP（TMP15mg/kg/d）q6-8h*21divSMZ-TMP作用于肺孢子菌滋養(yǎng)體，磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole，SMZ）和甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）分別抑制菌體的二氫葉酸合成酶（dihydropteroatesynthase，DHPS）及二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），協(xié)同阻斷菌體葉酸的合成，繼而從蛋白質(zhì)水平上影響生物合成代謝，起到殺菌作用。雖然SMZ-TMP目前為治療PCP的首選方案，但其使用期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是造成其臨床治療失敗的一項原因。Chang等研究表明，在SMZ-TMP眾多不良反應(yīng)中，惡心、嘔吐等胃腸道癥狀的平均發(fā)生時間明顯短于其他不良反應(yīng)平均發(fā)生時間。報道的一例IgA腎病患者服用SMZ-TMP治療PCP后出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，臨床藥師進行血藥濃度監(jiān)測后懷疑該不良反應(yīng)為藥物在患者體內(nèi)蓄積所致，而產(chǎn)生蓄積的原因可能為藥物代謝異常及腎功能減退。曹明雪等研究表明SMZ在肝臟中的代謝主要經(jīng)N-乙?；D(zhuǎn)移酶進行代謝，另有少部分通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，也可以經(jīng)氧化轉(zhuǎn)變?yōu)榱u胺類衍生物，羥胺類衍生物在體內(nèi)可與巨球蛋白結(jié)合產(chǎn)生一定毒性作用[[]楊桂玲,高義玲,朱明輝,等.卡泊芬凈單藥治療非人類免疫缺陷病毒感染肺孢子菌肺炎一例[J].中華醫(yī)學雜志,2020,100(35):2796-2796.]。慢乙?；x人群有相對較高的磺胺類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，因SMZ更多通過氧化途徑代謝而生成有毒代謝產(chǎn)物，一旦患者體內(nèi)谷胱甘肽等解毒物質(zhì)含量下降，則會導致有毒代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。SMZ主要經(jīng)腎小球濾過，部分可經(jīng)腎小管重吸收；TMP主要從腎小球濾過，并經(jīng)腎小管分泌排出，因此腎功能不全可導致SMZ-TMP[]楊桂玲,高義玲,朱明輝,等.卡泊芬凈單藥治療非人類免疫缺陷病毒感染肺孢子菌肺炎一例[J].中華醫(yī)學雜志,2020,100(35):2796-2796.因此在使用SMZ-TMP進行PCP治療時應(yīng)綜合評估患者是否有腎功能不全等影響藥物體內(nèi)代謝排泄的因素，并給予個體化治療方案。根據(jù)《熱病（新譯第50版）》中關(guān)于成人腎功能不全患者的抗感染藥物劑量調(diào)整，建議腎功能異常時需根據(jù)反應(yīng)腎小球濾過率的肌酐清除率（CreatinineClearance，CrCl）估計值進行劑量調(diào)整。SMZ-TMP劑量調(diào)整見表4-4。表4-4SMZ-TMP劑量調(diào)整腎功能SMZ-TMP劑量調(diào)整正常TMP5-20mg/(kg.d)po/ivq6-12hCrCl＞50-90(ml/min)TMP5-20mg/(kg.d)q6-12h30＜CrCl＜50(ml/min)TMP5-20mg/(kg.d)q6-12h10＜CrCl＜29(ml/min)TMP5-10mg/(kg.d)q12hCrCl＜10(ml/min)指南不推薦（若使用，則TMP5-10mg/kgq24h）除了使用期間可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)，近年來相關(guān)研究表明，SMZ-TMP的耐藥性問題也在一定程度上導致了其臨床治療的失敗。王夢嫣等研究表明，因磺胺類藥物在PCP預防性治療中的普及，肺孢子菌DHPS及DHFR產(chǎn)生了基因突變，相比于未進行預防性治療的患者，肺孢子菌基因突變體在預防治療患者體內(nèi)的比例更高。Ponce等研究證明長期使用磺胺類藥物作為PCP預防用藥與DHPS基因突變之間存在關(guān)聯(lián)，且DHPS基因突變會使磺胺類藥物療效降低及預防PCP治療失敗。其研究還表明，在需要機械通氣輔助治療的HIV感染者中，攜帶DHPS突變菌株的患者所需機械通氣時間更長，且住院天數(shù)也相應(yīng)延長。目前具體的突變機制尚不明確，但DHPS及DHFR的突變會使磺胺類藥物在治療PCP時的敏感率下降從而降低療效，導致患者臨床結(jié)局較差。因此若初始SMZ-TMP治療失敗或不耐受（如產(chǎn)生嚴重的惡心嘔吐、皮膚過敏、腎功能嚴重損傷等），則可考慮換用二線治療方案。4.2.2卡泊芬凈治療PCP方案分析肺孢子菌不同于其他真菌，其細胞壁中無麥角固醇，這就使得肺孢子菌對唑類以及多烯類這兩種最常見的抗真菌藥物有抵抗作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在PCP的二線治療方案中卡泊芬凈的作用已被證實。β-葡聚糖為肺孢子菌包囊細胞壁的主要成分，卡泊芬凈通過抑制菌體細胞壁β-葡聚糖的合成，使細胞壁的結(jié)構(gòu)完整性受到破壞致菌體破裂死亡。但肺孢子菌滋養(yǎng)體中無β-葡聚糖結(jié)構(gòu)，因而卡泊芬凈對包囊有效而對滋養(yǎng)體作用較弱，故無法徹底殺滅肺孢子菌?？ú捶覂艨诜纳锢枚刃∮?.2%，因此一般使用靜脈給藥的方式進行治療，且卡泊芬凈半衰期（12h-16h）較長，臨床上每日給藥一次?？ú捶覂暨M入體內(nèi)后經(jīng)肝臟水解及乙?；x，代謝產(chǎn)物無活性，且卡泊芬凈的代謝不會抑制細胞色素P450酶系的活性，聯(lián)合其他藥物治療PCP時也不會影響其他藥物的正常代謝。近年來卡泊芬凈聯(lián)合用藥或單藥治療PCP的有效性已得到證實，有望成為PCP治療的替代方案。SMZ-TMP和卡泊芬凈分別作用于肺孢子菌滋養(yǎng)體和包囊，二者聯(lián)合應(yīng)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用，可明顯提高治療效果并降低磺胺類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其在單用SMZ-TMP不能控制的情況下療效更佳。李愛新等研究表明，加用卡泊芬凈聯(lián)合治療在HIV陽性PCP患者中的效果明顯優(yōu)于SMZ-TMP單藥治療，且動脈血氧分壓、乳酸脫氫酶的變化值高于單藥組。宋賢等統(tǒng)計分析表明卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療的有效率優(yōu)于SMZ-TMP單藥組，且安全性良好。Koshy等報道的一例彌漫性大B細胞淋巴瘤相關(guān)激素治療后繼發(fā)PCP感染的患者在使用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療后癥狀好轉(zhuǎn)，也證實了兩藥聯(lián)用的有效性。一項回顧性研究表明，在HIV陽性的中-重度PCP患者治療中，接受卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療的患者癥狀改善率更高，住院期間的存活率更高，全因住院死亡率降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。這表明卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療PCP在未來會是一種有效且有希望的一線療法。除聯(lián)合磺胺類藥物，卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素作為替代治療方案，也可達到令人滿意的效果。周慶濤等病例報告中，參與治療的2例重癥PCP患者因既往磺胺過敏史而接受卡泊芬凈單藥治療，后因癥狀無明顯改善，給予克林霉素聯(lián)合治療后治愈，且無不良反應(yīng)。Yang等病例報告中，一例老年女性患者因系統(tǒng)性紅斑狼瘡而進行長期的免疫抑制治療后繼發(fā)PCP，初始PCP治療藥物為SMZ-TMP及克林霉素，后因患者出現(xiàn)磺胺類藥物不耐受癥狀而改用卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素治療后體溫恢復正常，呼吸系統(tǒng)癥狀得到有效改善。雖然卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素的治療有效性已得到證實，但目前多為個案報道，有待更深入的大樣本研究?？ú捶覂魡嗡幱糜赑CP初始治療在臨床中并不常見，多為SMZ-TMP使用后出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而作為其替代治療，且Hof等及楊桂玲等已有病例報道過SMZ-TMP治療失敗或不耐受的患者換用卡泊芬凈后可以取得很好的臨床療效且在隨訪過程中PCP未再復發(fā)。但關(guān)于棘白菌素類藥物單藥治療輕-中度PCP是否容易復發(fā)尚無定論，有待進一步研究。目前對于輕—中度HIV陰性PCP患者，當對一線治療不耐受或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥且無法進行其他二線治療時，可考慮卡泊芬凈單藥治療。該患者既往磺胺類藥物過敏史且未感染HIV，結(jié)合已報道病例給藥劑量和說明書推薦劑量，給予卡泊芬凈針首劑70mg+每日維持劑量50mg，Q.D，靜脈滴注治療，用法用量合理。藥學監(jiān)護：有統(tǒng)計研究表明，消化系統(tǒng)癥狀為卡泊芬凈使用過程中的主要不良反應(yīng)，以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，其次為藥物熱（如寒戰(zhàn)發(fā)熱），離子紊亂（如血鉀降低），偶有報道心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。在使用卡泊芬凈時應(yīng)密切監(jiān)測患者的肝功能情況，若出現(xiàn)異常應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量或加用保肝藥物。肝功能不全患者劑量調(diào)整見表4-5。使用卡泊芬凈治療期間，若患者出現(xiàn)畏寒癥狀時可放慢滴速，發(fā)生寒戰(zhàn)時需暫停輸液并注意保暖，若出現(xiàn)發(fā)熱癥狀則予大動脈冰敷，并根據(jù)醫(yī)囑酌情使用解熱鎮(zhèn)痛藥。用藥期間建議多進食鉀元素含量較為豐富的食物，預防體內(nèi)離子紊亂。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)目前多考慮為卡泊芬凈滴速過快導致，故輸注過程中應(yīng)做好相關(guān)心電監(jiān)護并控制滴速，以免誘發(fā)心律失常。表4-5肝功能不全患者劑量調(diào)整肝功能卡泊芬凈劑量調(diào)整輕度無需調(diào)整中度首劑70mg+每日35mg重度不建議使用4.2.3SMZ-TMP脫敏治療分析該患者既往曾有磺胺類藥物過敏史，臨床醫(yī)師在本次治療中并未將SMZ-TMP作為首選治療方案。因本院無治療PCP的二線藥物，故醫(yī)師最終選用卡泊芬凈靜脈滴注治療。但卡泊芬凈價格昂貴，且SMZ-TMP是目前治療PCP最有效的方案，臨床藥師建議可考慮對患者進行SMZ-TMP脫敏治療后再使用常規(guī)劑量的藥物進行治療?！稛岵。ㄐ伦g第50版）》中指出，SMZ-TMP脫敏治療應(yīng)使用SMZ-TMP口服懸液（每5ml中含TMP40mg，SMZ200mg），每劑之后服用約180ml水。脫敏時勿使用皮質(zhì)激素和抗組胺藥。SMZ-TMP脫敏治療劑量及時間見表4-6。表4-6SMZ-TMP脫敏治療劑量及時間時間劑量（TMP/SMZ，mg）第0小時0.004/0.02第1小時0.04/0.2第2小時0.4/2第3小時4/20第4小時40/200第5小時160/800因本院沒有SMZ-TMP口服懸液，故可考慮使用SMZ-TMP片劑代替。在馮雷等關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并耶氏肺孢子菌感染患者的磺胺脫敏治療及劉蕾等關(guān)于干燥綜合征合并耶氏肺孢子菌感染患者的磺胺脫敏治療中，均在磺胺脫敏過程中使用了糖皮質(zhì)激素以及抗組胺藥。指南中不推薦使用上述兩種藥物的原因可能為脫敏治療前使用糖皮質(zhì)激素以及抗組胺藥物會使機體處于一個抗過敏狀態(tài)，后續(xù)進行抗過敏治療時無法準確判斷患者沒有出現(xiàn)過敏反應(yīng)是因為脫敏治療成功還是因為機體處于抗過敏狀態(tài)而未表現(xiàn)出過敏反應(yīng)。在一項固體器官移植接受者磺胺類藥物脫敏治療試驗中，護理人員應(yīng)每4小時監(jiān)測1次脫敏治療者的生命體征，若出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹或過敏情況，應(yīng)立即終止脫敏治療方案，若反應(yīng)嚴重劇烈則使用腎上腺素、甲基強的松和苯海拉明進行搶救治療。基于該患者情況，脫敏治療前可不予抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，但應(yīng)在脫敏治療中做好出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)的搶救方案。綜合既往脫敏治療案例，該患者脫敏治療操作可參考表4-7。表4-7SMZ-TMP脫敏治療方案時間操作方案TMP/SMZ（mg）第0小時取SMZ-TMP（SMZ400mg，TMP80mg）1片充分研碎，稀釋成TMP濃度為4mg/ml的母液，再稀釋成0.004mg/ml，給藥1ml0.004/0.02第1小時將母液稀釋成0.04mg/ml，給藥1ml0.04/0.2第2小時將母液稀釋成0.4mg/ml，給藥1ml0.4/2.0第3小時取母液（4mg/ml）1ml給藥4/20第4小時給藥1/2片40/200第5小時給藥2片160/800第6小時給藥4片320/1600藥學監(jiān)護：脫敏治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的各項生命體征及有無速發(fā)過敏反應(yīng)。為了避免腎臟排泄過程中形成結(jié)晶尿、血尿、管型尿，特別囑咐患者每天多飲水或口服等量碳酸氫鈉片堿化尿液，使分子型藥物變?yōu)殡x子型，加速從尿液中的排泄，減輕對腎臟的損害并保持每日高尿流量（＞2000ml），以降低尿液中藥物的濃度。4.2.4糖皮質(zhì)激素治療PCP方案分析PCP為機會感染性疾病，大劑量激素的長期使用是誘發(fā)PCP的危險因素。該患者感染PCP與其長期接受化療有關(guān)，除利妥昔單抗引起的肺損傷外，激素的使用也使患者的免疫功能受到抑制。指南表明輔助使用激素治療可提高HIV陽性的中-重度PCP患者的生存率[[]劉曉東,熊夢瑤,朱旭,等.卡泊芬凈藥物不良反應(yīng)的分析[J].中國臨床藥理學雜志,2018,34(13):1574-1576.]。Bozzette[]劉曉東,熊夢瑤,朱旭,等.卡泊芬凈藥物不良反應(yīng)的分析[J].中國臨床藥理學雜志,2018,34(13):1574-1576.目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素在治療HIV陰性PCP患者中的有效性，各研究之間存在不同的爭論。Ding等一項系統(tǒng)性回顧研究表明，當非HIV感染PCP患者出現(xiàn)呼吸衰竭癥狀時，輔助性激素治療能獲得更好的臨床結(jié)局。Moon等研究表明，無論是否聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療，HIV陰性中-重度PCP患者的臨床結(jié)局無顯著差異。故對于肺孢子菌感染后是否應(yīng)使用激素治療，目前尚無明確規(guī)定，需根據(jù)患者個體情況酌情考慮。該患者治療PCP過程中整體狀況平穩(wěn)且目前并未達到中重度PCP的標準，也未合并HIV感染，因此在治療過程中可不予使用糖皮質(zhì)激素類藥物。5小結(jié)PCP是一種機會感染性