致殘性與非致殘性輕型缺血性卒中的急性治療：臨床醫(yī)生專家指導(dǎo)(綜述)血性卒中，占所有病例的一半以上，并常因初始癥狀輕微而被低估。然而高達(dá)30%的患者在90天內(nèi)出現(xiàn)殘疾，挑戰(zhàn)了其良性病程的觀念。本指導(dǎo)基于癥狀嚴(yán)重程度(致殘性與否)、再灌注治療資格以及是否存在大血管閉塞，為急性輕型缺血性卒中管理提供了一TheAcuteTreatmentofDisabuingandNon-DisablingMinorlschemicStroke:ExpertGuidancTheAcuteTreatmentofDisabuingandNon-DisablingMinorlschemicStroke:ExpertGuidancMinor*Benign:Upto30%opatieDisablingvsnon-dlisablingsymptomsthisdistinetiondrvestreatmentchoicemorethantheNIHSDisablingvsnon-dlisablingsymptomsthisdistinetiondrvestreatmentchoicemorethantheNIHS·DonotwithholdIVTsolelyforrapidimp·Ongoingrandomizedcontrolledtrials(RCTs)areexpectedtocl·DAPTwithaspinin+aP2Y12inhibitorfor21days,starteds24-72ho·ForcardioembolieMIS,early·StartDAPT=24hpost-IVT(aftereForcardioembolicMIS,initiateanticoagulations48hatere輕型缺血性卒中由輕度功能缺損定義，最常使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表衡量(圖1)。最廣為接受的截斷值為NIHSS評分≤5,盡管定義差異很大。一些研究使用了更嚴(yán)格的閾值(≤3),而其他研究則納入NIHSS評分高達(dá)10的患者。一些定義根據(jù)選定領(lǐng)域(排除意識)的最小受累(0-1分)來定義輕型缺血性卒中。例如，ARAMIS試驗(yàn)招募了NIHSS評分≤5且在視覺、語言、忽視或肢體無力領(lǐng)域評分≤1分、意識評分為0的患者。指南采用靈活的閾值(氯吡格雷+阿司匹林：NIHSS評分≤3;替格瑞洛+阿司匹林：輕型缺血性卒中的治療選擇取決于再灌注資格、功能殘疾程度以及若不行再灌注治療功能惡化的風(fēng)險。功能損傷驅(qū)動著急性決策：除了失語或明顯無力等明顯缺陷外，臨床醫(yī)生必須發(fā)現(xiàn)更細(xì)微但有意義的問題——輕度認(rèn)知改變、忽視、語言障礙或步態(tài)共濟(jì)失調(diào)——這些問題常被NIHSS低估，但對自主性和生活質(zhì)量有影響。雖然輕型缺血性卒中通常反映小動脈閉塞，但10%至20%顯示大血管閉塞。早期神經(jīng)功能惡化發(fā)生在8%至30%的患者中，包括約12%的靜脈溶栓后患者，頸動脈閉塞者內(nèi)囊)、以及共病的心臟、呼吸或代謝障礙。早期復(fù)發(fā)率在90天高達(dá)10%,在7天為1.9%至5.2%,尤其是在動脈粥樣硬化或心源性栓塞患者中，凸顯了個體化二級預(yù)防的重要性。目標(biāo)是恢復(fù)功能、防止惡化并限制復(fù)發(fā)。死亡率較低(1年約2%),且高達(dá)30%最佳的急性和亞急性照護(hù)需要全面的診斷檢查(圖2)。對于本專家指導(dǎo)，大血管閉圖2:急、亞急性期輕型缺血性卒中的診斷流程概覽，包含必做檢查與輔助檢查藍(lán)色代表必做檢查，綠色代表輔助檢查，菱形代表決策節(jié)點(diǎn)，圓角矩形代表起始節(jié)點(diǎn)。縮略詞注釋：aPTT=活化部分凝血活酶時間；CBC=全血細(xì)胞計數(shù)；CTA=計算共振成像；MRP=磁共振灌注成像；NCCT=非增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描；NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；PT/INR=凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；SWI=磁敏感加權(quán)成像；TOF=時間飛躍法；TTE=經(jīng)胸超聲心動圖急性輕型缺血性卒中伴致殘性功能缺損但不伴大血管閉塞的患者構(gòu)成一個具有臨床相關(guān)性的亞組。主要問題是盡管表現(xiàn)輕型，是否應(yīng)提供靜脈溶栓。一項(xiàng)個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析(6756名患者)顯示，阿替普酶相較于對照組在所有嚴(yán)重程度(包括NIHSS評分0至4)患者中均有持續(xù)獲益(n=666,3-6個月時改良Rankin量表評分0-1的比值比為1.48[95%CI,1.07-2.06])。相應(yīng)地，歐洲卒中組織和美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南強(qiáng)烈推薦在4.5小時內(nèi)對致殘性輕型缺血性卒中行靜脈溶栓(0.9mg/kg阿替普酶)。由于靜脈溶栓延遲了抗血小板治療的啟動，可能使患者，特別是有癥狀性動脈粥樣硬化患者，面臨早期復(fù)發(fā)風(fēng)險。替奈普酶，一種具有更高纖維蛋白特異性的單次推注阿替普酶類似物，在多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中被證明非劣效，并被歐洲卒中組織認(rèn)可為一種同等有效、更實(shí)用的替代選擇。一項(xiàng)薈萃分析提示其3個月結(jié)局略好且不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，但專注于≤12小時閉塞的輕型缺血性卒中的TEMPO-2試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)獲益，且增加了出血和死亡率，表明在該亞組中可能有害。最強(qiáng)的證據(jù)支持癥狀出現(xiàn)4.5小時內(nèi)的靜脈溶栓；超過此時間窗的數(shù)據(jù)有限。EXTEND試驗(yàn)(<9小時，灌注引導(dǎo))和EXPECTS試驗(yàn)(后循環(huán)卒中，≤24小時)顯示了改善的獨(dú)立性，但它們對輕型缺血性卒中的適用總結(jié)而言(圖3),致殘性輕型缺血性卒中患者應(yīng)在4.5小時內(nèi)接受靜脈溶栓(優(yōu)選替奈普酶，否則阿替普酶)。超過此時間窗或醒后卒中，治療應(yīng)依賴灌注或磁共振成像選擇，盡管需要更多證據(jù)。雙聯(lián)抗血小板治療(即阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑)在治療時間窗外仍是優(yōu)選方案。TRACE-IV試驗(yàn)將比較替奈普酶與雙聯(lián)抗血小板治療在輕型缺血性卒中中的療效，并評估靜脈溶栓后早期啟動雙聯(lián)抗血小板治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。表S1總結(jié)了此情境的支持證據(jù)。圖3:不同臨床場景下急性輕型缺血性卒中患者的診療流程性卒中+符合靜脈溶致殘性卒中殘性卒中4.輕型致殘/非致殘性卒中5.輕型卒中(癥狀6.接受再灌注治療的輕型卒中后條件時)?；颊?靜脈溶栓(數(shù)據(jù)少但理論依據(jù)充分)梗死)急性致殘性或非致殘性缺血性卒中，不符合急性再灌注治療條件不符合再灌注治療(靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓或兩者)條件的急性致殘性或非致殘性輕型缺血性卒中患者需要謹(jǐn)慎選擇抗血栓治療。關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于非心源性病例中選擇單抗還是雙聯(lián)抗血小板治療，以及確定心源性卒中最佳抗凝時機(jī)。雙聯(lián)抗血小板治療在急性非心源性輕型缺血性卒中的基于此證據(jù)，歐洲卒中組織和美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會內(nèi)，對輕型缺血性卒中或高風(fēng)險短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)行為期21天的雙聯(lián)抗血小板治之后轉(zhuǎn)為單藥治療。INSPIRES試驗(yàn)將這一治氯吡格雷的療效取決于CYP2C19代謝，功能缺失等位基因——存在于25%的白人、30%的黑人和60%的亞洲患者中——會降低其抗血小板作用。CHANCE-2試驗(yàn)顯示，在風(fēng)險(6.0%對比7.6%,風(fēng)險比0.77,P=0.008),且未增加大出血。一項(xiàng)貝葉斯薈萃分和START在內(nèi)的試驗(yàn)——其中輕型缺血性卒中患者占比高達(dá)58%——發(fā)現(xiàn)基線NIHSS總結(jié)而言(圖3),不符合再灌注條件的急性輕型缺血性卒中患者，非心源性卒中應(yīng)接受負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板治療，心源性卒中應(yīng)接受早期抗凝(48小時內(nèi))。氯吡格雷-阿司匹林是雙聯(lián)抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)組合，而替格瑞洛-阿司匹林可能更適用于CYP2C19功能缺失攜帶者。THALES試驗(yàn)證實(shí)了替格瑞洛在中國隊(duì)列之外的療效，其專利到期可能擴(kuò)大可及性。對于心源性輕型缺血性卒中，鑒于出血風(fēng)險低，推薦48小時內(nèi)開始抗凝；替羅非班的證據(jù)仍然有限。表S2總結(jié)了支持?jǐn)?shù)據(jù)。N無致殘性癥狀的輕型缺血性卒中中的療效，結(jié)果顯示無功能獲益(78.2%對比81.5%),且阿替普酶組癥狀性顱內(nèi)出血更高(3.1%對比0%),貝葉斯分析顯示有臨床意義獲益血小板治療非劣效(93.8%對比91.4%優(yōu)效結(jié)局)且更安全(0.3%對比0.9%癥狀性顱內(nèi)0-1:73.5%對比81.2%)。同樣，TEMPO-2試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)在伴顱內(nèi)閉塞或灌注不匹配的出血和死亡風(fēng)險更高(表S3)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，歐洲卒中組織和hemorhugetanTPA(OR-Abrevarions.MISMinorstrobe.DAPTDalantplarelerherapy:SAPTSungleantplarelerherapy;ASAaspirin.TPAalteplase.TNKTenecteplas.LDlofHealthScale,mRSmodifiedscale,sICHsymptomaticintracranialhemorrhage.largevessel綜上(圖3),對于非心源性栓塞、非致殘性且無大血管閉塞的輕型缺血性卒中患者，盡早采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療方案，條件允許時可換用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林，該方案仍是臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，相較于靜脈溶栓治療，其安全性更高且療效相當(dāng)。對于高?；颊?如存在明顯灌注缺損或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分為4-5分),可考慮選用替奈普酶(若有藥)或阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療。鑒于患者群體存在異質(zhì)性，仍需開展更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，為臨床診療提供指導(dǎo)依據(jù)。在新的臨床證據(jù)發(fā)布前，雙聯(lián)抗血小板治療(或在適宜情況下采用抗凝治療)應(yīng)繼續(xù)作為未來相關(guān)研究的參考治療方案。血管內(nèi)取栓在急性輕型缺血性卒中伴大血管閉塞患者中的作用仍有爭議。雖然血管內(nèi)取栓(單獨(dú)或聯(lián)合靜脈溶栓)在NIHSS評分≥6的缺血性卒中中明顯優(yōu)于藥物治療，但其在輕型缺血性卒中的獲益尚不確定。大多數(shù)輕型缺血性卒中研究缺乏系統(tǒng)性血管成像，除非專門為此設(shè)計。人群數(shù)據(jù)表明，約4%NIHSS評分<6的患者存在大血管閉塞，且高達(dá)20%的患者若無再灌注可能惡化。一項(xiàng)對11項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析顯示，血管內(nèi)取栓對比藥物治療(2019例對比3171例)無功能優(yōu)勢，且3個月癥狀性顱內(nèi)出血率更高。這些結(jié)果在敏感性分析中保持一致，僅提示在頸內(nèi)動脈或近端大腦中動脈M1段閉塞中可能有獲益。然而，所有納入的研究均為回顧性，限制了因果解釋。有趣的是，在伴輕型大血管閉塞的患者中，單獨(dú)靜脈溶栓似乎能改善3個月結(jié)局，且獨(dú)立于血管內(nèi)小血管病對血管內(nèi)取栓在大血管閉塞中結(jié)局的影響尚不清楚。一些研究報告了較差的結(jié)局和更高的出血風(fēng)險，而另一些則未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。相應(yīng)地，指南建議小血管病不應(yīng)影響急性管理，即使在伴或不伴大血管閉塞的輕型缺血性卒中中也是如此。同樣，心房顫動——僅在21%至24%的輕型缺血性卒中病例中發(fā)現(xiàn)——可能影響預(yù)后但不影響治脈溶栓+血管內(nèi)取栓)在不匹配體積小(<40mL)的患者中導(dǎo)致了更差的3個月結(jié)局和更多出一項(xiàng)美國注冊研究顯示，29200名有輕型或改善癥狀但未接受靜脈溶栓治療的患者結(jié)局不佳——28.3%未出院回家，28.5%無法獨(dú)立行走——這與基線NIHSS評分相關(guān)。同樣，GetWithTheGuidelines—Stroke數(shù)據(jù)(42394例)報告顯示，27%未出院回家，27.2%無法獨(dú)立行走，盡管死亡率較低(0.8%)。3個月時無差異(比值比0.99[95%CI,0.74-1.34]),這可能歸因于指征偏倚，因?yàn)榉邮莒o脈溶栓的患者比非輕型靜脈溶栓患者有更低的癥狀性顱內(nèi)出血率(3.68%對比5.77%)和死亡率(比值比0.16[95%CI,0.09-0.31])。相反，未經(jīng)治療的嚴(yán)重或大血總結(jié)而言(圖3),盡管NINDS和ECASSII支持對改善但仍致殘的癥狀進(jìn)行靜脈據(jù)殘留殘疾、合并癥和病因進(jìn)行個體化。靜脈溶栓可能使有高持續(xù)殘疾風(fēng)險的患者獲益——特別是非腔隙性卒中(大動脈粥樣硬化、心源性栓塞)——而通常良性的腔隙性輕型缺血性卒中獲益較少。需要大型多中心觀察性研究來闡明安全性并指導(dǎo)未來的隨機(jī)對在接受靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓或兩者治療的急性非心源性輕型缺血性卒中患者中，最佳的急性期后抗血栓治療方案仍不確定。再灌注旨在恢復(fù)神經(jīng)功能，而雙聯(lián)抗血小板治療可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，但關(guān)于兩者聯(lián)合的證據(jù)有限。具有里程碑意義的雙聯(lián)抗血小板治療試驗(yàn)排除了接受再灌注治療的患者，對增加顱內(nèi)出血或出血性轉(zhuǎn)化的安全擔(dān)憂依一項(xiàng)觀察性研究比較了傾向評分匹配后1373名輕型缺血性卒中患者中靜脈溶栓聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療與單獨(dú)雙聯(lián)抗血小板治療的療效。90天良好結(jié)局(改良Rankin量表評分0-2)相當(dāng)，但改良Rankin量表順序評分和早期神經(jīng)功能改善有利于聯(lián)合治療，后者還顯示出更少的復(fù)發(fā)性血管事件(風(fēng)險比0.27[95%CI,0.08-0.90])且無超額出血。雙聯(lián)抗血小板治療通常在靜脈溶栓后>24小時且排除出血后開始。一項(xiàng)對3項(xiàng)回顧性研究的薈萃分析證實(shí)了更好的90天結(jié)局，且未增加顱內(nèi)出血或死亡率。對于心源性輕型缺血性卒中，再灌注后最佳抗凝時機(jī)仍有爭議。鑒于出血風(fēng)險低，延遲超過48小時似乎沒有必要。ELAN試驗(yàn)(<40%接受靜脈溶栓，20%接受血管內(nèi)取栓)顯示，早期抗凝(<48小時)相較于延遲治療降低了復(fù)合結(jié)局(2.9%對比4.1%),而CATALYST80發(fā)現(xiàn)4天內(nèi)啟動直接口服抗凝藥降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險且未增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，在輕型卒中中相對獲益最大。總結(jié)而言(圖3),對于非心源性輕型缺血性卒中，早期雙聯(lián)抗血小板治療——在發(fā)病約24小時后且排除出血后啟動——可以改善恢復(fù)并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，而不增加出血風(fēng)險。單藥抗血小板治療適用于低風(fēng)險或高出血在資源匱乏環(huán)境中管理輕型缺血性卒中具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樯窠?jīng)影像、溶栓藥物、血管內(nèi)取栓和卒中單元的可及性有限。資源常常優(yōu)先用于嚴(yán)重卒中或符合再灌注條件的伴大血管閉塞的輕型缺血性卒中。多模態(tài)計算機(jī)斷層掃描(非增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描、計算機(jī)斷層掃描血管造影、