2025年制藥化工考試試題及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共30分）1.下列藥物合成反應(yīng)中，屬于親核取代反應(yīng)的是（）。A.對(duì)硝基氯苯與甲醇鈉反應(yīng)提供對(duì)硝基苯甲醚B.苯乙烯在鈀催化下與氫氣加成提供乙苯C.乙酸酐與苯胺反應(yīng)提供乙酰苯胺D.環(huán)己酮在酸性條件下與乙二醇縮合提供環(huán)狀縮酮2.某β-內(nèi)酰胺類抗生素生產(chǎn)中，發(fā)酵液預(yù)處理時(shí)需調(diào)節(jié)pH至4.5以沉淀蛋白，最適宜的酸是（）。A.鹽酸（濃度37%）B.硫酸（濃度98%）C.磷酸（濃度85%）D.醋酸（濃度99%）3.超臨界CO?萃取技術(shù)用于天然藥物有效成分提取時(shí)，影響萃取效率的關(guān)鍵參數(shù)不包括（）。A.萃取壓力B.萃取溫度C.CO?流量D.原料粒徑4.阿司匹林（乙酰水楊酸）合成中，若反應(yīng)體系含水量過(guò)高，最可能導(dǎo)致的副反應(yīng)是（）。A.水楊酸自身縮合B.乙酰水楊酸水解為水楊酸C.乙酸酐分解為乙酸D.苯酚與乙酸酐反應(yīng)提供乙酸苯酯5.制藥廢水處理中，針對(duì)高濃度有機(jī)氮廢水（如發(fā)酵廢母液），優(yōu)先選擇的處理工藝是（）。A.芬頓氧化法B.厭氧氨氧化（ANAMMOX）C.活性炭吸附D.膜生物反應(yīng)器（MBR）6.某緩釋片劑的釋放度檢測(cè)采用槳法，轉(zhuǎn)速設(shè)置為50轉(zhuǎn)/分鐘，介質(zhì)體積900mL，其依據(jù)的主要標(biāo)準(zhǔn)是（）。A.《中國(guó)藥典》四部通則0931B.《美國(guó)藥典》USP<711>C.ICHQ6AD.歐洲藥典EP2.9.37.頭孢類抗生素合成中，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的制備通常采用（）。A.化學(xué)裂解法（五氯化磷法）B.酶裂解法（固定化青霉素?；福〤.微生物轉(zhuǎn)化法（諾卡氏菌發(fā)酵）D.全合成法（β-內(nèi)酰胺環(huán)構(gòu)建）8.冷凍干燥（凍干）過(guò)程中，產(chǎn)品共晶點(diǎn)的測(cè)定方法是（）。A.電阻法B.差示掃描量熱法（DSC）C.熱重分析法（TGA）D.紅外光譜法9.制藥車(chē)間潔凈區(qū)（B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)域）的浮游菌限值為（）。A.≤1cfu/m3B.≤5cfu/m3C.≤10cfu/m3D.≤20cfu/m310.某藥物中間體合成反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)方程為r=k[底物][催化劑]，該反應(yīng)的級(jí)數(shù)是（）。A.零級(jí)B.一級(jí)C.二級(jí)D.三級(jí)11.高效液相色譜（HPLC）分離生物堿類化合物時(shí)，流動(dòng)相中加入三乙胺的主要作用是（）。A.調(diào)節(jié)pH抑制硅羥基解離B.增加流動(dòng)相極性C.提高柱效D.防止色譜柱堵塞12.疫苗生產(chǎn)中，滅活工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)是（）。A.滅活劑濃度與作用時(shí)間B.溫度與攪拌速度C.溶液pH與離子強(qiáng)度D.光照強(qiáng)度與通風(fēng)量13.維生素C（抗壞血酸）注射液中加入焦亞硫酸鈉的目的是（）。A.調(diào)節(jié)滲透壓B.抗氧化C.抑菌D.調(diào)節(jié)pH14.生物制藥中，CHO細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞）培養(yǎng)常用的基礎(chǔ)培養(yǎng)基是（）。A.DMEMB.RPMI-1640C.MEMD.CD-CHO15.藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)中，長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件是（）。A.25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±5%B.30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%C.40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%D.60℃±2℃，敞口放置二、多項(xiàng)選擇題（每題3分，共15分，少選得1分，錯(cuò)選不得分）16.影響藥物合成反應(yīng)收率的主要因素包括（）。A.反應(yīng)溫度B.原料摩爾比C.催化劑活性D.攪拌速度17.注射劑可見(jiàn)異物檢查的方法包括（）。A.燈檢法（目檢）B.光散射法C.電子顯微鏡法D.高效液相色譜法18.制藥設(shè)備驗(yàn)證（PQ）的核心內(nèi)容包括（）。A.設(shè)備運(yùn)行參數(shù)穩(wěn)定性B.產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)C.清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)D.操作SOP的適用性19.生物發(fā)酵過(guò)程中，補(bǔ)料控制的目的有（）。A.維持碳氮比平衡B.避免底物抑制C.延長(zhǎng)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期D.降低能耗20.化學(xué)原料藥（API）晶型研究需關(guān)注的內(nèi)容有（）。A.不同晶型的溶解度差異B.晶型轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)條件C.制劑加工對(duì)晶型的影響D.晶型的X射線衍射圖譜特征三、填空題（每空1分，共20分）21.藥物合成中，常用的相轉(zhuǎn)移催化劑類型包括季銨鹽類、__________和冠醚類。22.膜分離技術(shù)中，截留分子量為1000Da的膜屬于__________膜。23.高壓滅菌（濕熱滅菌）的標(biāo)準(zhǔn)條件是__________℃、__________分鐘。24.制劑處方中，乳糖常用作__________，交聯(lián)聚維酮常用作__________。25.生物制藥中，病毒滅活的常用方法有__________（如β-丙內(nèi)酯）和__________（如γ射線）。26.化學(xué)制藥廢水的特征污染物包括__________、__________和重金屬離子（如鈀、鉑）。27.高效液相色譜的色譜柱按填料類型可分為_(kāi)_________（如C18）和__________（如硅膠）。28.凍干過(guò)程分為預(yù)凍、__________和__________三個(gè)階段。29.藥品GMP中，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）是指直接影響__________、__________或安全性的屬性。30.手性藥物合成中，獲得單一構(gòu)型產(chǎn)物的方法包括__________（如酶催化）和__________（如手性拆分）。四、簡(jiǎn)答題（每題8分，共40分）31.簡(jiǎn)述阿司匹林合成中，以水楊酸和乙酸酐為原料時(shí)，濃硫酸的作用及反應(yīng)后中和酸的操作要點(diǎn)。32.比較結(jié)晶和重結(jié)晶的區(qū)別，說(shuō)明重結(jié)晶溶劑選擇的基本原則。33.分析發(fā)酵液中目標(biāo)產(chǎn)物（如青霉素）提取時(shí)，為什么優(yōu)先采用溶媒萃取法而非離子交換法。34.列舉注射劑滅菌工藝的選擇依據(jù)（至少4項(xiàng)），并說(shuō)明終端滅菌（如濕熱滅菌）與無(wú)菌生產(chǎn)（如過(guò)濾除菌）的適用場(chǎng)景。35.解釋“工藝驗(yàn)證三批”的含義，說(shuō)明首次驗(yàn)證（前驗(yàn)證）與同步驗(yàn)證的區(qū)別。五、綜合分析題（共25分）36.某企業(yè)生產(chǎn)鹽酸左氧氟沙星（喹諾酮類抗菌藥），合成路線如下：原料A（2,3,4,5-四氟苯甲酸）→中間體B（乙酯化）→中間體C（哌嗪取代）→粗品D（成鹽）→精制E（重結(jié)晶）→成品生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)兩批中間體C的HPLC純度僅85%（標(biāo)準(zhǔn)≥98%），且有關(guān)物質(zhì)（主要為未反應(yīng)的中間體B）含量超標(biāo)。（1）分析可能導(dǎo)致中間體C純度不合格的工藝因素（至少5項(xiàng)）。（10分）（2）提出針對(duì)性的優(yōu)化措施（至少3項(xiàng)）。（8分）（3）若精制E的重結(jié)晶收率僅60%（標(biāo)準(zhǔn)≥75%），可能的原因是什么？如何驗(yàn)證？（7分）參考答案一、單項(xiàng)選擇題1.A2.D3.D4.B5.B6.A7.B8.A9.A10.C11.A12.A13.B14.D15.A二、多項(xiàng)選擇題16.ABCD17.AB18.ABD19.ABC20.ABCD三、填空題21.季鏻鹽類22.納濾23.121、1524.填充劑（稀釋劑）、崩解劑25.化學(xué)法、物理法26.有機(jī)溶劑（如DMF、甲醇）、生物代謝產(chǎn)物（如殘?zhí)?、蛋白?7.鍵合相色譜柱、吸附色譜柱28.升華干燥（一次干燥）、解析干燥（二次干燥）29.有效性、質(zhì)量可控性30.不對(duì)稱合成法、外消旋體拆分法四、簡(jiǎn)答題31.濃硫酸的作用：①作為催化劑，質(zhì)子化乙酸酐的羰基氧，增強(qiáng)其親電性；②作為吸水劑，吸收反應(yīng)提供的水，推動(dòng)平衡向產(chǎn)物方向移動(dòng)。中和酸的操作要點(diǎn)：緩慢加入碳酸氫鈉溶液（避免劇烈放氣導(dǎo)致沖料），控制pH至6-7（避免乙酰水楊酸水解），邊加邊攪拌并監(jiān)測(cè)溫度（溫度過(guò)高會(huì)加速水解）。32.區(qū)別：結(jié)晶是從溶液中析出晶體的過(guò)程，用于初步分離；重結(jié)晶是將粗品溶解后再次結(jié)晶，用于純化。溶劑選擇原則：①對(duì)目標(biāo)物熱溶冷不溶（高溫溶解度大，低溫?。?；②對(duì)雜質(zhì)溶解度要么極大（隨母液除去），要么極?。ㄟ^(guò)濾除去）；③不與目標(biāo)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；④沸點(diǎn)適中（易蒸發(fā)除去）；⑤安全無(wú)毒、成本低。33.優(yōu)先溶媒萃取的原因：①青霉素為弱酸性物質(zhì)（pKa≈2.7），在pH2-3的水相中易分配至乙酸丁酯等有機(jī)溶劑（分配系數(shù)高）；②溶媒萃取速度快（分鐘級(jí)），適合熱敏性青霉素（易水解）；③離子交換法需調(diào)節(jié)pH至離解狀態(tài)（如pH4-5），此時(shí)青霉素穩(wěn)定性差；④發(fā)酵液中蛋白、多糖等雜質(zhì)易堵塞離子交換樹(shù)脂，降低吸附效率。34.選擇依據(jù)：①藥物熱穩(wěn)定性（如生物制品不能高溫滅菌）；②劑型（如液體注射劑可用濕熱滅菌，粉針需無(wú)菌分裝）；③微生物負(fù)荷（初始污染菌數(shù)量）；④法規(guī)要求（如最終滅菌產(chǎn)品需F?≥8）。終端滅菌適用場(chǎng)景：熱穩(wěn)定的注射劑（如氯化鈉注射液）；無(wú)菌生產(chǎn)適用場(chǎng)景：熱敏性藥物（如胰島素注射液）、無(wú)法耐受高溫的生物制品（如疫苗）。35.“工藝驗(yàn)證三批”指通過(guò)連續(xù)三批生產(chǎn)驗(yàn)證工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。前驗(yàn)證：在產(chǎn)品投產(chǎn)前進(jìn)行（如新藥上市前），適用于關(guān)鍵工藝或缺乏歷史數(shù)據(jù)的情況；同步驗(yàn)證：在生產(chǎn)過(guò)程中同步進(jìn)行驗(yàn)證（如成熟工藝變更后），需確保生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且數(shù)據(jù)可用于驗(yàn)證。五、綜合分析題36.（1）可能因素：①哌嗪與中間體B的摩爾比不足（理論1:1，實(shí)際可能低于1.2:1）；②反應(yīng)溫度偏低（哌嗪取代為親核反應(yīng)，溫度不足導(dǎo)致反應(yīng)不完全）；③催化劑（如碳酸鉀）用量不足（未有效中和反應(yīng)提供的HF）；④反應(yīng)時(shí)間過(guò)短（未達(dá)到平衡時(shí)間）；⑤原料B的純度低（含雜質(zhì)影響反應(yīng)）；⑥溶劑（如DMF）含水量高（哌嗪易與水反應(yīng)提供副產(chǎn)物）。（2）優(yōu)化措施：①提高哌嗪投料比至1.3-1.5:1（過(guò)量補(bǔ)償副反應(yīng)）；②升高反應(yīng)溫度至80-85℃（需驗(yàn)證中間體C的熱穩(wěn)定性）；③增加催化劑用量（如碳酸鉀由1.2eq增至1.5eq）；④延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至6-8小時(shí)（HPLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)）；⑤控制溶劑DMF含水量