紫云英苷的生物活性研究文獻綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u25615紫云英苷的生物活性研究文獻綜述 192551.1紫云英苷的來源 110361.2紫云英苷的理化性質(zhì) 292841.3紫云英苷的生物活性 225235參考文獻 51.1紫云英苷的來源紫云英苷（Astragalin）一類黃酮類成分，存在于各種天然藥用植物中[47]，例如山葵花[48]、月季[49]、金縷梅[50]等。百蕊草[51]（ThesiumchineseTurcz）為檀香科植物，主要成分是黃酮類化合物，有清熱和解毒的功效，主要用于治療感冒和淋巴結(jié)核等疾病。而紫云英苷是其代表性的成分[52]。不僅如此，紫云英苷也是一種杜仲葉中的活性成分，杜仲[51]（Eucommiaulmoies）是杜仲科杜仲屬植物，有強身健體之功效。紫云英苷也是荷葉中的主要活性成分，除了主要用于治療神經(jīng)衰弱、拮抗心律失常、抵抗驚嚇等用途，還具有降低血脂和抗炎等功效[53]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)紫云英苷在辣木（MoringaoleiferaLam）中的含量較高，通過利用超聲波輔助提取法和大孔樹脂分離提純可以得到純度達98%的紫云英苷[34]。紫云英苷作為一種常見的黃酮類成分也存在于一些農(nóng)產(chǎn)品水果中，而柿子，不但含有相當(dāng)數(shù)量的紫云英苷，同時還含有較多的槲皮苷等黃酮類成分[54]。圖1-1紫云英苷結(jié)構(gòu)式Fig.1-1ThechemicalstructureofAstragalin1.2紫云英苷的理化性質(zhì)紫云英苷別名山奈酚-3-葡萄糖苷，化學(xué)名為3,5,7,4’-四羥基黃酮-3-葡萄糖苷，分子式為C21H20O11，分子質(zhì)量約448.38，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1-1所示。紫云英苷常溫下呈黃色針狀，熔點為218~220℃，沸點為823.2℃（760mmHg），不溶于水溶于甲醇、乙醇、DMSO等有機溶劑[34]。1.3紫云英苷的生物活性紫云英苷是一種天然植物活性成分，因其具有抗炎、抗氧化、抗癌、抑菌和抗骨質(zhì)疏松等多種藥理作用，廣受學(xué)者們的關(guān)注，導(dǎo)致紫云英苷的藥用特性和作用機制較為清楚。1.3.1抗菌作用研究表明，紫云英苷部分革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌作用。紫云英苷主要通過其具有的羥基基團與DNA小溝區(qū)域發(fā)生絡(luò)合作用，使細(xì)菌DNA在合成階段無法與轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，致使細(xì)菌無法合成細(xì)胞壁主要成分脂多糖（LPS）[55]。此外，利用紫云英苷處理受到大腸桿菌感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌細(xì)胞壁產(chǎn)生內(nèi)毒素的作用明顯受到抑制[56]。這些結(jié)果表明紫云英苷作為天然藥用植物成分具有抗菌活性。1.3.2抗氧化作用機體內(nèi)活性氧物質(zhì)（例如ROS）和活性氮物質(zhì)（例如RNO）在自由基的平衡起著重要的作用，一旦打破了自由基的動態(tài)平衡，可能會誘發(fā)相關(guān)疾病，最終危害機體的生命安全。諸如腫瘤和阿爾茨海默癥等疾病幾乎都或多或少與氧化自由基相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物具有顯著抗氧化和清除自由基的作用[57]。在紅細(xì)胞氧化溶血模型中，發(fā)現(xiàn)紫云英苷可降低由過氧自由基水溶液誘導(dǎo)的紅細(xì)胞抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的消耗[58]。除此以外，紫云英苷作為辣木葉的主要活性成分，不僅具有調(diào)控LPS-TLR信號網(wǎng)絡(luò)和緩解上皮細(xì)胞的凋亡等作用[59]，還具有抑制由H2O2誘導(dǎo)生成的ROS的作用[60]。1.3.3神經(jīng)保護作用雖然患有抑郁、焦慮和睡眠障礙癥狀的人群常與鎮(zhèn)靜劑和催眠藥為伴，但鎮(zhèn)靜劑和催眠藥帶來的諸多副反應(yīng)也是一個不容忽視的問題。研究發(fā)現(xiàn)，單體化合物紫云英苷除了能夠降低失眠小鼠的自發(fā)活動量、縮短睡眠潛伏期和延長睡眠時間，大大改善了小鼠的睡眠質(zhì)量，還可以有效降低小鼠的驚厥速度[61]。這些研究提示紫云英苷具有發(fā)展成為一種新型營養(yǎng)保健劑的潛力，并且憑借其優(yōu)秀的鎮(zhèn)靜和催眠能力，對一些精神類疾病的治療起到相應(yīng)的幫助[62]。1.3.4抗骨質(zhì)疏松的作用骨中組織結(jié)構(gòu)惡化導(dǎo)致骨量降低與骨脆性是骨質(zhì)疏松癥的兩大特征。研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)骨質(zhì)疏松的原因很多，氧化應(yīng)激和雌激素缺乏是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的部分主要原因。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)紫云英苷通過調(diào)控BMP和MAPK通路，可以促進成骨細(xì)胞MC3T3-E1分化和骨形成[63]，聯(lián)用紫云英苷和其他一些黃酮化合物能夠促進成骨細(xì)胞的增殖和誘發(fā)堿性磷酸酶的生成，繼而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和成熟，最終表現(xiàn)出一種較為有效的抗骨質(zhì)疏松活性[64]。提示紫云英苷具有成為一種能預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的潛力。1.3.5抗氣道纖維化的作用在不少慢性肺疾病，例如特發(fā)性肺纖維化和哮喘中發(fā)現(xiàn)，由于活性氧的參與導(dǎo)致呼吸道纖維化和肺部的損傷從而導(dǎo)致肺功能障礙的病例不在少數(shù)[59]。研究認(rèn)為，存在于柿子葉和綠茶籽中的紫云英苷除了能夠改善由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的呼吸道纖維化，還抑制BALB/c小鼠呼吸道中自噬小體的形成，繼而減少了由雞蛋卵清蛋白過敏所帶來的呼吸道上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[65]。1.3.6抗皮膚損傷的作用皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cSCC)是光化性角化病(AK)常見的潛在病變之一。AK的損傷主要發(fā)生在暴露于紫外線下的身體表面，包括臉、脖子、頭皮、手和小腿，紫外線的直接照射將會誘導(dǎo)DNA損傷[66]，給皮膚造成巨大的損傷。長期暴露在紫外線的危害眾多，其中較為常見的是減少皮膚膠原蛋白含量，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤引發(fā)皮膚炎癥，造成黑色素積累，最終誘發(fā)皮膚癌[67]。然而，來源自荷葉的紫云英苷和其他幾種活性黃酮成分聯(lián)用，表現(xiàn)出一種能夠顯著降低紫外線照射所帶來的皮膚損傷的能力[68]。在紫外線誘導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞HaCaT的損傷模型發(fā)現(xiàn)中，紫云英苷聯(lián)合槲皮素治療能夠改善紫外線所造成損害，另外在紫外線照射小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紫云英苷處理的小鼠皮膚中趨化因子分泌和表達顯著降低，并調(diào)控P38MAPK通路緩解皮膚損傷[69]，再次表明紫云英苷可以作為防止紫外線照射的皮膚損傷的一種天然化合物被廣泛使用。1.3.7抗炎癥的作用炎癥是一種由病原微生物和外界傷害等有害刺激所引起一種機體自身防御機制，但長時間持續(xù)發(fā)生炎癥將導(dǎo)致誘發(fā)其他病癥，例如癌癥、過敏癥和自身免疫性疾病等[70]。研究表明紫云英苷可以通過調(diào)控NF-κB信號通路，來抑制由脂多糖（LPS）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[71]。用紫云英苷處理J774A.1小鼠巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，紫云英苷不但可以顯著減少由LPS誘導(dǎo)生成的細(xì)胞因子iNOS，COX-2，還可以減少一氧化氮（NO）的生成[66]。同樣，紫云英苷處理過的細(xì)胞表現(xiàn)出一種較高的致死性內(nèi)毒素血癥生存率。在急性肺損傷小鼠模型的體外研究發(fā)現(xiàn)，紫云英苷可以改善LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[72]。具體機制表現(xiàn)為紫云英苷能夠降低NF-κB蛋白表達并抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）表達，繼而發(fā)揮其抗炎作用[73]。另外紫云英苷還可以通過參與調(diào)控NF-κB和MAPK信號通路的活化，繼而降低IL-1β誘導(dǎo)的人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中炎癥因子的生成[74]。1.3.7抗腫瘤的作用隨著科研水平的不斷提高，新的癌癥治療方面也取得較大進步，但癌癥依舊在全球死亡中占據(jù)巨大比例。目前，關(guān)于癌癥的治療方法不外乎化療、放療和手術(shù)。雖然這些方法確實能夠顯著改善癌癥癥狀，但仍有較大部分患者無法得到治愈。因此，研發(fā)具有抗腫瘤且副作用小的藥物極為重要。目前的研究表明，黃酮類化合物可以單獨或與其他藥物聯(lián)合使用來控制各種腫瘤細(xì)胞的生長，例如紫云英苷可以搭配半胱天冬酶抑制劑z-DEVD-FMK來對激活的NF-κB信號通路達到抑制作用[72]。也有研究證明，己糖激酶2表達的降低與miR-125b表達的增加都可以對肝癌細(xì)胞的增殖起到抑制作用[58]。另外紫云英苷還可以激活Caspase3和Caspase9，繼而誘發(fā)黑色素瘤細(xì)胞A375發(fā)生凋亡[61]。在小鼠特異性異種移植的瘤模型中發(fā)現(xiàn)，紫云英苷能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而抑制體內(nèi)腫瘤發(fā)展。常見的癌癥標(biāo)志包括基因突變所誘發(fā)細(xì)胞老化死亡等。辣木（Moringaoleifera）抗氧化黃酮類中成員之一紫云英苷與其他活性物質(zhì)聯(lián)用，可以激活促凋亡蛋白家族如Bax家族和Caspases家族；抑制抗凋亡蛋白如IAP和Bcl-2等，繼而誘發(fā)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[75]。上述研究提示，紫云英苷具有發(fā)展成為癌癥治療藥物的潛力，值得進一步深究。1.3.8其它作用除上述已報到的藥理作用外，用桑葚來源的紫云英苷喂食老年大鼠發(fā)現(xiàn)，老年大鼠絕經(jīng)期卵巢顆粒細(xì)胞凋亡受到抑制，并且內(nèi)源性雌激素和孕酮水平得到提高[76]。根據(jù)KotaniM等[77]研究發(fā)現(xiàn)，紫云英苷還可以抑制組胺從細(xì)胞中的釋放?？诜显朴④湛梢砸种破つw炎癥反應(yīng)，且具有劑量依賴性效應(yīng)。同時，給NC/NGA特應(yīng)性皮炎模型小鼠服用紫云英苷，可以觀察到顯著抑制皮炎的發(fā)展和行為。根據(jù)組學(xué)的分析認(rèn)為，服用紫云英苷后，對炎癥細(xì)胞浸潤所導(dǎo)致表皮增厚、突出和角化過度等表型具有顯著改善。根據(jù)免疫學(xué)的研究，口服紫云英苷能降低脾臟T細(xì)胞中IL-4和IL-13的表達。綜上所述，桑葚來源的紫云英苷能夠改善應(yīng)性皮炎模型小鼠的癥狀。參考文獻[1] Pang,X.,R.Li,D.Shi,etal.,KnockdownofRhotekin2expressionsuppressesproliferationandinducesapoptosisincoloncancercells[J].OncolLett,2017.14(6):p.8028-8034.[2] Park,C.H.,C.S.Eun,andD.S.Han,Intestinalmicrobiota,chronicinflammation,andcolorectalcancer[J].IntestRes,2018.16(3):p.338-345.[3] Zhang,Z.H.,M.Y.Li,Z.Wang,etal.,ConvallatoxinpromotesapoptosisandinhibitsproliferationandangiogenesisthroughcrosstalkbetweenJAK2/STAT3(T705)andmTOR/STAT3(S727)signalingpathwaysincolorectalcancer[J].Phytomedicine,2020.68:p.153172.[4] Huang,X.-m.,Z.-j.Yang,Q.Xie,etal.,Naturalproductsfortreatingcolorectalcancer:Amechanisticreview[J].Biomedicine&Pharmacotherapy,2019.117.[5] Li,K.,K.Na,T.Sang,etal.,Theethanolextractsofsporoderm-brokensporesofGanodermaluciduminhibitcolorectalcancerinvitroandinvivo[J].OncolRep,2017.38(5):p.2803-2813.[6] Liu,H.,H.Guo,H.Deng,etal.,CopperinduceshepaticinflammatoryresponsesbyactivationofMAPKsandNF-kappaBsignallingpathwaysinthemouse[J].EcotoxicolEnvironSaf,2020.201:p.110806.[7] 王愛磊,芒柄花黃素對結(jié)腸癌影響及機制的實驗研究[D].河北醫(yī)科大學(xué).2018.[8] Estruch,R.,E.Ros,J.Salas-Salvado,etal.,PrimarypreventionofcardiovasculardiseasewithaMediterraneandiet[J].NEnglJMed,2013.368(14):p.1279-1290.[9] Shen,X.J.,J.F.Rawls,T.Randall,etal.,Molecularcharacterizationofmucosaladherentbacteriaandassociationswithcolorectaladenomas[J].GutMicrobes,2010.1(3):p.138-147.[10] Hacker,H.andM.Karin,RegulationandfunctionofIKKandIKK-relatedkinases[J].SciSTKE,2006.2006(357):p.re13.[11] Windey,K.,V.DePreter,andK.Verbeke,Relevanceofproteinfermentationtoguthealth[J].MolNutrFoodRes,2012.56(1):p.184-196.[12] Ou,J.,F.Carbonero,E.G.Zoetendal,etal.,Diet,microbiota,andmicrobialmetabolitesincoloncancerriskinruralAfricansandAfricanAmericans[J].AmJClinNutr,2013.98(1):p.111-120.[13] Lao,V.V.andW.M.Grady,Epigeneticsandcolorectalcancer[J].NatRevGastroenterolHepatol,2011.8(12):p.686-700.[14] Hughes,L.A.E.,C.Simons,P.A.vandenBrandt,etal.,Lifestyle,Diet,andColorectalCancerRiskAccordingto(Epi)geneticInstability:CurrentEvidenceandFutureDirectionsofMolecularPathologicalEpidemiology[J].CurrColorectalCancerRep,2017.13(6):p.455-469.[15] Vipperla,K.andS.J.O'Keefe,Diet,microbiota,anddysbiosis:a'recipe'forcolorectalcancer[J].FoodFunct,2016.7(4):