2025西藥一包合物制備工藝與驗證試題及答案一、單項選擇題（每題1分，共30分）1.環(huán)糊精包合物中最常用的主體分子是A.α環(huán)糊精B.β環(huán)糊精C.γ環(huán)糊精D.羥丙基β環(huán)糊精答案：B解析：β環(huán)糊精空腔尺寸（≈0.78nm）與多數藥物分子匹配，且成本最低，工業(yè)應用最廣。2.下列哪項不是包合物提高藥物穩(wěn)定性的機制A.隔絕氧分子B.降低體系水分活度C.抑制晶型轉化D.增加藥物熔點答案：D解析：包合物不改變藥物本身熔點，而是通過空間位阻減少降解途徑。3.飽和水溶液法制備包合物時，溫度驟降至4℃的主要目的是A.降低溶解度促使包合物析出B.減少環(huán)糊精水解C.抑制微生物污染D.提高客分子溶解度答案：A解析：低溫使環(huán)糊精溶解度驟降，包合物因溶解度更低而優(yōu)先析出，提高收率。4.采用共蒸發(fā)法制備包合物時，常加入少量乙醇的作用是A.降低體系黏度B.增加環(huán)糊精溶解度C.共溶劑提高客分子表觀溶解度D.抑制晶核形成答案：C解析：乙醇作為潛溶劑，可提高疏水藥物在水相中的濃度，促進包合平衡向右移動。5.驗證包合物形成的DSC曲線特征為A.藥物熔點峰消失或顯著減弱B.出現環(huán)糊精玻璃化轉變C.水分蒸發(fā)峰增大D.基線漂移答案：A解析：客分子被包合后晶格破壞，熔點吸熱峰消失或大幅減弱。6.下列哪種表征手段可直接測定包合常數KaA.紫外可見滴定法B.粉末X射線衍射C.掃描電鏡D.紅外光譜答案：A解析：通過連續(xù)變化法（Job’splot）或BenesiHildebrand方程處理紫外滴定數據可得Ka。7.羥丙基β環(huán)糊精取代度（DS）升高會導致A.包合能力線性增強B.水中溶解度下降C.表面張力升高D.腎毒性降低答案：D解析：高DS減少游離環(huán)糊精，降低與腎小膜膽固醇相互作用，毒性下降；但過高DS會因空腔變形降低包合能力。8.采用冷凍干燥法時，為防止產品塌陷，預凍溫度應低于A.?20℃B.?30℃C.?40℃D.共晶點溫度以下10℃答案：D解析：預凍需低于體系共晶點10℃以上，確保完全凍結，避免干燥階段塌陷。9.包合物收率計算式為A.(包合物質量/投藥量)×100%B.(包合物質量/環(huán)糊精投量)×100%C.(包合物中藥量/投藥量)×100%D.(包合物中藥量/理論包藥量)×100%答案：C解析：收率關注藥物利用率，以包合物中實際含藥量除以最初投藥量為準。10.采用超聲法制備時，超聲功率過高可能導致A.包合常數升高B.環(huán)糊精空腔擴大C.藥物降解D.溶劑沸點降低答案：C解析：局部高溫與空化效應可引發(fā)藥物或環(huán)糊精降解，需優(yōu)化功率與時間。11.驗證包合物是否形成，首選的快速無損方法為A.1HNMRB.PXRDC.FTIRD.熒光光譜答案：B解析：PXRD可在5min內判斷藥物晶峰消失，快速無損。12.若包合物載藥量低于5%，優(yōu)先考慮的改進策略是A.提高環(huán)糊精與藥物摩爾比至3:1B.降低體系pH至2C.改用噴霧干燥D.添加第三組分如檸檬酸答案：A解析：提高環(huán)糊精比例可推動包合平衡向右，增加載藥量；但過高比例會降低收率，需綜合優(yōu)化。13.噴霧干燥進風溫度180℃，出風溫度85℃，可能導致A.環(huán)糊精焦化B.包合物解離C.藥物氧化D.顆粒孔隙率下降答案：B解析：高溫使包合物解離，需降低進風溫度或加入保護劑。14.采用相溶解度圖A_L型曲線，表明A.1:1包合B.1:2包合C.藥物自聚集D.環(huán)糊精析出答案：A解析：A_L型為線性上升，斜率<1，提示1:1包合。15.包合物驗證中，ROESY譜出現藥物質子與環(huán)糊精H3、H5相關峰，說明A.藥物進入空腔B.藥物吸附在外表面C.環(huán)糊精聚合D.溶劑殘留答案：A解析：H3、H5位于空腔內部，相關峰證實藥物深入空腔。16.下列哪種藥物最適合制備環(huán)糊精包合物A.鹽酸二甲雙胍（高水溶性）B.灰黃霉素（低水溶性）C.氯化鈉D.葡萄糖答案：B解析：灰黃霉素疏水、生物利用度低，包合可顯著提高溶出。17.采用高速剪切濕法制粒時，黏合劑宜選用A.純水B.50%乙醇C.5%PVPK30乙醇溶液D.10%明膠答案：C解析：PVP乙醇溶液可降低水分，減少包合物解離，同時提供足夠黏度。18.包合物加速試驗條件通常選擇A.25℃/60%RHB.30℃/65%RHC.40℃/75%RHD.50℃/80%RH答案：C解析：ICHQ1A(R2)規(guī)定40℃/75%RH為加速條件。19.采用液相色譜測定包合物中藥物含量，前處理需A.甲醇超聲破環(huán)B.熱水溶解C.直接進樣D.酸水解答案：A解析：甲醇可破壞包合結構，釋放藥物，確保測定準確。20.包合物凍干制品比表面積顯著增大，最可能原因是A.環(huán)糊精重結晶B.藥物升華C.形成多孔骨架D.玻璃化轉變答案：C解析：冰晶升華后留下多孔結構，比表面積增大，利于溶出。21.下列哪項不屬于包合物驗證的“3C”原則A.ComplexationB.CharacterizationC.ContentuniformityD.Crystallinitychange答案：C解析：“3C”指Complexation、Characterization、Crystallinitychange，含量均勻屬制劑評價。22.采用分子對接預測包合模式，評分函數主要考慮A.氫鍵、疏水、范德華B.離子鍵、共價鍵C.配位鍵、ππ堆積D.僅疏水作用答案：A解析：環(huán)糊精與藥物以氫鍵、疏水、范德華為主，評分函數據此設計。23.包合物溶出曲線出現“彈簧降落傘”效應，說明A.藥物過飽和維持B.環(huán)糊精析出C.制劑崩解遲緩D.攪拌速度過快答案：A解析：包合物快速釋藥形成過飽和，隨后緩慢沉淀，呈“彈簧降落傘”。24.采用熱熔擠出制備包合物，螺桿長徑比選擇A.5:1B.10:1C.20:1D.40:1答案：C解析：20:1可保證足夠混合時間，同時避免過度剪切降解。25.包合物中水分測定宜采用A.干燥失重B.費休氏法C.GCTCDD.近紅外答案：B解析：費休氏法準確至0.01%，適用于包合物中微量水。26.環(huán)糊精濃度高于100mM時，滲透壓可達A.50mOsm/kgB.150mOsm/kgC.300mOsm/kgD.600mOsm/kg答案：D解析：β環(huán)糊精MW=1135，100mM≈11.35%，滲透壓約600mOsm/kg，需關注注射安全性。27.包合物凍干后Tg為120℃，貯藏溫度應低于A.20℃B.30℃C.40℃D.Tg50℃答案：D解析：Tg50℃以下可確保玻璃態(tài)，避免重結晶。28.采用噴霧干燥制備包合物，入口溫度升高，產率下降最可能因A.粘壁B.旋風分離效率低C.藥物降解D.環(huán)糊精水解答案：A解析：高溫導致顆粒軟化粘壁，收率下降。29.包合物驗證中，表觀溶出速率提高3倍，但PXRD仍見藥物晶峰，說明A.包合不完全B.制劑崩解快C.環(huán)糊精促溶D.攪拌速度高答案：A解析：晶峰存在提示未包合藥物，溶出提高可能因粒子細化或環(huán)糊精增溶，而非真正包合。30.采用反向微乳法制備包合物，表面活性劑HLB值宜選A.3B.6C.9D.15答案：A解析：W/O微乳需HLB36，形成穩(wěn)定反膠束，包合疏水藥物。二、配伍選擇題（每題1分，共10分）A.飽和水溶液法B.共蒸發(fā)法C.捏合法D.超聲法E.超臨界CO?法31.適用于熱敏性藥物，溶劑殘留低32.需大量水，后續(xù)需冷凍干燥33.無溶劑，靠機械力剪切34.適用于高熔點藥物35.可連續(xù)化生產，放大容易答案：31E32A33C34B35E解析：超臨界CO?無溶劑殘留；飽和水溶液法需除水；捏合法為固態(tài)剪切；共蒸發(fā)通過溶劑蒸發(fā)驅動包合；超臨界可連續(xù)操作。三、多項選擇題（每題2分，共20分）36.下列哪些屬于包合物驗證的必需項目A.PXRDB.DSCC.溶出曲線D.含量測定E.粒徑分布答案：ABCD解析：粒徑屬制劑特性，非包合驗證必需。37.影響包合常數Ka的因素包括A.溫度B.pHC.離子強度D.環(huán)糊精衍生物種類E.攪拌速度答案：ABCD解析：攪拌速度影響動力學，不影響熱力學Ka。38.采用噴霧干燥制備包合物時，可加入的輔助劑有A.甘露醇B.亮氨酸C.膠體二氧化硅D.PEG6000E.羧甲纖維素鈉答案：ABC解析：甘露醇為填充劑，亮氨酸防粘壁，膠體二氧化硅助流；PEG可能競爭空腔，CMC鈉易吸濕。39.包合物加速試驗需檢測的指標A.含量B.有關物質C.溶出度D.水分E.晶型答案：ABCDE解析：全面評價穩(wěn)定性。40.下列哪些藥物已上市環(huán)糊精包合物制劑A.伊曲康唑羥丙基β環(huán)糊精口服液B.多西他賽β環(huán)糊精注射液C.伏立康唑磺丁基醚β環(huán)糊精注射液D.地塞米松γ環(huán)糊精眼用溶液E.頭孢哌酮β環(huán)糊精片答案：AC解析：伊曲康唑口服液（Sporanox?）、伏立康唑注射液（Vfend?）已上市；多西他賽無環(huán)糊精注射劑；地塞米松眼用液為γ環(huán)糊精，但非包合物；頭孢哌酮無上市包合物片。四、名詞解釋（每題3分，共15分）41.包合常數Ka答案：指客分子與環(huán)糊精形成1:1包合物的平衡常數，Ka=[CD·Drug]/([CD][Drug])，反映包合強度，單位M?1。解析：Ka越大，包合越穩(wěn)定，一般>1000M?1具實用價值。42.相溶解度圖答案：在恒定溫度下，測定藥物在不同濃度環(huán)糊精溶液中的表觀溶解度，以藥物濃度對環(huán)糊精濃度作圖，判斷包合類型并計算Ka。解析：A_L、A_P、B_S等類型對應不同包合模式。43.取代度DS答案：指環(huán)糊精每個葡萄糖單元上平均羥基被取代的數目，DS=03，影響溶解度、包合能力及安全性。解析：高DS提高水溶性，但可能縮小空腔。44.彈簧降落傘效應答案：包合物快速釋藥形成過飽和溶液（彈簧），隨后藥物緩慢結晶沉淀（降落傘），曲線呈先升后緩。解析：過飽和維持時間決定口服吸收增強程度。45.共晶點答案：溶液在冷卻時溶質與溶劑同時結晶的溫度，凍干預凍需低于此溫度以確保完全凍結。解析：共晶點可用電阻法測定，保證凍干結構完整。五、簡答題（每題8分，共40分）46.簡述飽和水溶液法制備β環(huán)糊精吲哚美辛包合物的實驗步驟及關鍵控制點。答案：步驟：1)稱取過量吲哚美辛于25℃蒸餾水，攪拌24h形成飽和溶液；2)過濾除去未溶藥物，得藥物飽和溶液；3)按1:1摩爾比加入β環(huán)糊精，50℃水浴攪拌至完全溶解；4)停止加熱，繼續(xù)攪拌2h，4℃冷藏24h析晶；5)抽濾，少量冰水洗滌，40℃真空干燥。關鍵控制：溫度需恒定±0.5℃；冷藏速度1℃/min避免晶型混雜；干燥失重≤2%。解析：低溫慢速析晶可提高包合效率，洗滌水量<5mL/g減少損失。47.說明采用PXRD驗證包合物形成時的判斷標準及可能出現的誤判。答案：標準：藥物特征晶峰（如吲哚美辛2θ=11.6°,19.8°）完全消失，同時出現新的衍射峰或無定形暈，提示藥物以分子態(tài)分散。誤判：1)藥物非晶化但無包合，僅因噴霧干燥或凍干導致；2)環(huán)糊精峰掩蓋藥物弱峰，需與物理混合物對照；3)擇優(yōu)取向導致峰強度異常，需旋轉樣品臺。解析：需結合DSC、FTIR佐證，避免單一手段誤判。48.寫出通過相溶解度圖計算Ka的公式，并說明斜率>1時的可能原因。答案：公式：Ka=斜率/[S?(1?斜率)]，其中S?為無環(huán)糊精時藥物溶解度。斜率>1原因：1)形成1:2或更高階包合物；2)藥物自聚集被環(huán)糊精破壞，表觀溶解度異常升高；3)環(huán)糊精雜質（如低聚物）增溶。解析：需采用Job’splot驗證化學計量比。49.比較熱熔擠出與噴霧干燥制備包合物的優(yōu)缺點。答案：熱熔擠出：優(yōu)：無溶劑，連續(xù)化，適用于熱穩(wěn)定藥物；缺：高溫或剪切致降解，設備成本高。噴霧干燥：優(yōu)：快速干燥，適用于熱敏藥物，顆?？煽?；缺：溶劑殘留，收率受粘壁影響。解析：選擇依據為藥物熱穩(wěn)定性與溶劑安全性。50.設計一個驗證方案，證明凍干包合物在40℃/75%RH下3個月穩(wěn)定性。答案：方案：1)樣品：吲哚美辛β環(huán)糊精包合物凍干粉，密封鋁箔袋；2)時間點：0、1、2、3月；3)指標：含量（HPLC）、有關物質（總雜≤2%）、溶出（15min≥85%）、水分（KF≤3%）、PXRD（無晶峰）、Tg（DSC）；4)統(tǒng)計：n=3，95%置信區(qū)間，含量下降<5%判定合格；5)對照：物理混合物同步試驗，確認包合優(yōu)勢。解析：若Tg下降>10℃或出現晶峰，提示需改進處方或包裝。六、計算題（共15分）51.已知25℃時布洛芬在水中溶解度S?=0.05mg/mL，加入β環(huán)糊精后，相溶解度圖呈線性，斜率=0.008，截距=0.05mg/mL。計算包合常數Ka及1:1包合時布洛芬溶解度提高倍數。答案：Ka=斜率/[S?(1?斜率)]=0.008/[0.05×(1?0.008)]=0.008/0.0496=0.161mL/mg=161M?1。提高倍數=1/(1?斜率)=1/0.992≈1.01倍。解析：Ka較小，提示包合能力有限，需改用羥丙基β環(huán)糊精提高增溶。52.一批凍干包合物理論含藥量50mg/g，取樣0.2g，甲醇超聲破環(huán)后定容至100mL，HPLC測得濃度0.096mg/mL，計算實際載藥量及包合率。答案：實際含藥量=0.096mg/mL×100mL