內(nèi)容哮喘慢病管理時代，對治療藥物提出新要求滿足哮喘長期管理需求，從藥理看哮喘治療藥物滿足哮喘長期管理需求，從吸入裝置看哮喘治療藥物GINA二十年，

哮喘治療已進入慢病管理時代經(jīng)驗時代基于專家觀點1GINA1995確立了ICS地位為GINA提供了藍本推動了對哮喘關(guān)注催生了RCTs證據(jù)時代基于RCTsGINA20022------------GINA20133提出哮喘應(yīng)作為慢病加以管理，強調(diào)哮喘總體控制目標（OAC，達到當前控制同時降低未來風險）明確ICS+LABA是一線中重度哮喘控制藥物探索ICS+LABA維持緩解策略，幫助實現(xiàn)OAC目標慢病管理時代基于CochraneGINA20144精準治療選擇：推薦首選維持治療藥物精準治療評估：鎖定四大癥狀緊貼哮喘臨床管理KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.2009;5(3):239-249GINA2002revisedGINA2013updateGINA

2014revised哮喘作為慢性疾病，需要長期管理GINA2014revised每個患者都要根據(jù)目前的哮喘控制水平，同時根據(jù)他們的哮喘控制現(xiàn)狀的變化，持續(xù)不斷地調(diào)整治療方案調(diào)整治療哮喘治療藥物非藥物管理策略治療可變風險因素評估診斷癥狀控制&風險因素（包括肺功能）吸入技術(shù)&依從性患者喜好監(jiān)測治療反應(yīng)癥狀急性發(fā)作副作用患者滿意度肺功能哮喘長期管理的目標：達到哮喘總體控制1,2GINA2014revised.BatemanED,

etal.JAllergyClinImmunol.2010;125(3):600-608.日間癥狀：≤2次/周夜間憋醒：無緩解藥使用：≤2次/周日?；顒邮芟蓿簾o疾病不穩(wěn)定/惡化急性發(fā)作肺功能喪失藥物不良反應(yīng)達到定義為減少定義為癥狀控制未來風險哮喘總體控制(OAC)哮喘慢病管理時代對治療藥物提出新要求療效更好兼顧安全合適的吸入裝置GINA2014revised.內(nèi)容哮喘慢病管理時代，對治療藥物提出新要求滿足哮喘長期管理需求，從藥理看哮喘治療藥物滿足哮喘長期管理需求，從吸入裝置看哮喘治療藥物該推薦適用于成人、青少年和≥6歲兒童*對于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且STEP3的首選治療是中等劑量ICS**對于被處方低劑量布地奈德/福莫特羅或低劑量倍氯米松/福莫特羅作為維持緩解治療的患者，低劑量ICS/福莫特羅是緩解藥物在中國不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請詳見產(chǎn)品說明書。GINA2014確立ICS+LABA在中重度成年哮喘患者中的首選控制藥物地位首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA中等/高劑量ICS/LABAGINA2014revised同等劑量ICS基礎(chǔ)上加用LABA，可以進一步改善哮喘癥狀和肺功能，降低哮喘急性發(fā)作風險?！?014GINA指南48頁從藥理看，

哮喘長期管理何種ICS+LABA更理想？療效更好兼顧安全何種ICS更理想？不同ICS的藥代學(xué)參數(shù)比較1參數(shù)布地奈德氟替卡松糠酸莫米松二丙酸/單丙酸倍氯米松糖皮質(zhì)激素效能1,2,3中等高高極低/中等親脂性1,3中等高高高/中等分布容積低高中等/高極低/高首過代謝率高廣泛廣泛低清除半衰期短長中等/長極短/短全身效能低高高中等親脂性越高，吸收越快越多，越容易進入血液和組織1,3√√首過代謝效應(yīng)越高，外周組織累積風險越小1√全身效能越低，不良事件和內(nèi)源性功能抑制風險越低1LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33DerendorfH,etal.EurRespirJ.2006;28:1042–1050JohnsonM,etal.JAllergyclinimmunol.1998;101:S434-439親脂性：ICS的重要藥代學(xué)參數(shù)1.

LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-332.EurRespirJ2006;28:1042–1050ICS的D環(huán)加上親脂側(cè)鏈可以減緩藥物在含水的支氣管流體中的溶解，有助于藥物穿過細胞膜到達細胞內(nèi)部的糖皮質(zhì)激素受體2。親脂性也可以改變ICS在全身的吸收和分布，親脂性使藥物在身體其他組織集聚，增加全身副作用的可能性2。參數(shù)布地奈德氟替卡松糠酸莫米松二丙酸/單丙酸倍氯米松親脂性1中等高高高/中等親脂性對血液和全身組織分布容積的影響LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33更大的分布容積-更高的親脂性（如氟替卡松/莫米松）更小的分布容積-低親脂性（如丙炎松/布地奈德）血液全身組織布地奈德親脂性較氟替卡松更低，

使其在血漿和組織無明顯積蓄K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256;604020060402000 12 24 36 48 60 72 84 96 108 首次劑量后時間（小時）0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 首次劑量后時間預(yù)測量(μg)預(yù)測量(μg)布地奈德氟替卡松外周組織血漿入選21例受試者（健康受試者13例，輕度哮喘8例），隨機給予氟替卡松（pMDI）、氟替卡松（準納器）和布地奈德（都保）各100μg，bid，用藥7天。外周組織血漿布地奈德一旦進入細胞內(nèi)親脂性會發(fā)生改變——細胞內(nèi)酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41①一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用②未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德③無活性的酯化布地奈德在細胞內(nèi)形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用動物實驗：布地奈德酯化作用帶來的臨床意義---布地奈德較氟替卡松在氣道抗炎時間顯著延長用藥12小時后TNF-

濃度(pg/mL)3503002502001501005000.9%鹽水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時后進行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-α水平瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)分析：孕期吸入布地奈德不產(chǎn)生任何與妊娠結(jié)局相關(guān)的臨床作用NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57*妊娠安全分級B：動物實驗陰性，無人體資料?；騽游镌囼炾栃?，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫：瑞典99%孕婦（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕婦人群胎齡出生體重身高死胎多胎兩組無差異正是基于該研究，布地奈德成為目前FDA批準的唯一妊娠安全分級B*吸入型糖皮質(zhì)激素從藥理看，

布地奈德是哮喘長期管理目前較為理想的ICS長效抗炎2安全性數(shù)據(jù)好4,5抗炎獨特的酯化作用1與氟替卡松相比，氣道內(nèi)抗炎時間延長（動物實驗）2全身暴露低親脂性3與氟替卡松相比血漿和組織無明顯積蓄4FDA批準的唯一妊娠安全分級B類ICS5BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461LipworthBJ,etal.DrugSat.2000;23:11-33K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256NorjavaaraE,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-742何種LABA更理想？不同β2受體激動劑化學(xué)結(jié)構(gòu)與親脂/親水性沙丁胺醇：短側(cè)鏈福莫特羅：中等長側(cè)鏈沙美特羅：長側(cè)鏈高度親水性適中的親水和親脂性高度親脂性LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11親脂/親水性決定起效速度和作用時間長短

——微彌散理論LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11細胞膜脂質(zhì)雙分子層Β2受體快速初始水擴散途徑長期擴散途徑沙美特羅福莫特羅沙丁胺醇適中的親水性和親脂性

使福莫特羅能夠快速起效、同時具有長效作用沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時間短長長激動劑活性完全激動劑完全激動劑部分激動劑親脂性低中高長效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11福莫特羅的高效能頭部進一步加快起效速度福莫特羅高效能的頭部，快速起效沙美特羅松散的尾部，起效慢LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11布地奈德/福莫特羅

快速擴張支氣管，與沙丁胺醇相似BalanagVM,etal.PulmPhamacolTher2006;19:139-147速效隨機、雙盲、平行組研究，入選104例年齡≥12歲的急性哮喘需要按需藥物治療的患者，隨機給予布地奈德/福莫特羅或沙丁胺醇100μg吸入，隨訪3小時。于基線、3,15,20,60,90,120和180分鐘測定FEV1水平福莫特羅持續(xù)改善肺功能長達12小時長效PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892520151050-5-10024681012時間（小時）與基線相比FEV1的變化（%）一項雙盲、安慰劑對照、交叉研究、入選了28名哮喘患者，單次劑量給予福莫特羅6μg,12μg,24μg和安慰劑，主要終點：12小時FEV1的變化福莫特羅24μg福莫特羅12μg福莫特羅6μg安慰劑量效異丙腎上腺素福莫特羅茚達特羅沙丁胺醇沙美特羅腎上腺素1.Naunyn-schmiedarchpharmacol(2010)382:255-2632.楊世杰《藥理學(xué)》,人民衛(wèi)生出版社，2010第二版福莫特羅具有量效關(guān)系Emax（效應(yīng)強度）（%最大異丙腎上腺素效應(yīng)）Log[agonist](M)不同β2受體激動劑的效應(yīng)強度比較1量效關(guān)系：在一定范圍內(nèi)藥物（或濃度）增加或減少時，藥物的效應(yīng)隨之增強或減弱，藥物的這種劑量（或濃度）與效應(yīng)之間的關(guān)系稱為量效關(guān)系。2紅色曲線的福莫特羅隨藥物濃度的增加，效應(yīng)強度明顯增加，而藍色曲線的沙美特羅量效關(guān)系不明顯福莫特羅全身效應(yīng)短暫吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入性福莫特羅作用時間長（12小時）b：典型吸入性短效β2激動劑一般作用時間為4-6小時c和d：兩個研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時全身效應(yīng)時間短，與傳統(tǒng)的吸入性β2激動劑相似，在治療劑量時，其全身效應(yīng)一般很小以致無法測量含福莫特羅治療vs不含福莫特羅治療相比

未增加哮喘相關(guān)或心臟相關(guān)的死亡事件薈萃分析：匯總64項為期3-12個月涉及福莫特羅的隨機、對照、平行組哮喘試驗數(shù)據(jù)。SearsM.R,etal.EurRespirJ2009;33:21–32事件/1000患者/年哮喘相關(guān)死亡事件RR*:1.57;95%CI:0.31-15.1心臟相關(guān)死亡事件RR*:0.35;95%CI:0.12-1.02含福莫特羅治療組（伴或不伴ICS，n=49906）對照組（不含LABA治療，n=18098）NSNS從藥理看，

福莫特羅是哮喘長期管理目前較為理想的LABA快速擴張支氣管2藥效持續(xù)12小時3安全性數(shù)據(jù)好6擴張支氣管速效、長效、量效1全身效應(yīng)短暫4,5、未增加哮喘和心臟相關(guān)不良事件6LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11BalanagVM,etal.PulmPhamacolTher2006;19:139-147PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-2489TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370SearsM.R,etal.EurRespirJ2009;33:21–32ICS+LABA具有協(xié)同作用

2-受體激動劑可以增強糖皮質(zhì)激素的抗炎作用糖皮質(zhì)激素可以增加

2-受體表達糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長期使用

2-受體激動劑而產(chǎn)生的受體下調(diào)BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ICS+LABAICSLABA糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管擴張⊕⊕體外制作鼻病毒感染的人支氣管上皮細胞（BEAS-2B）和原始正常的人支氣管上皮細胞（NHBE），分別使用10-6–10-10M濃度的布地奈德單藥、福莫特羅單藥及布地奈德/福莫特羅聯(lián)合制劑進行處理。評估指標：炎癥因子和重構(gòu)因子的濃度變化。炎癥因子1.CCL5(募集嗜酸粒細胞)2.CXCL8(募集中性粒細胞)3.CXCL10(募集淋巴細胞)4.IL-6(募集單核巨噬細胞)重構(gòu)因子1.VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)2.bFGF(成纖維細胞生長因子)SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710體外實驗：

布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*********755025#######§######B8F8B9F8B80100125*********755025####§###**##%VEGF8release0100125*********5025#########***####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF§§§§***§P<0.05§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§**P<0.01***P<0.001(vs.陽性對照)§§P<0.01§§§P<0.001§§§§P<0.0001(vs.福莫特羅單藥)#P<0.05##P<0.01###P<0.001####P<0.0001(vs.布地奈德單藥)該體外實驗結(jié)果顯示：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，比布地奈德或福莫特羅單藥更強地抑制這些炎癥因子的釋放體外實驗結(jié)果顯示：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用較單藥治療，更強抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710B8：布地奈德10-8MF7：福莫特羅10-7M布地奈德單藥福莫特羅單藥布地奈德/福莫特羅聯(lián)合體外實驗：布地奈德、福莫特羅具有協(xié)同作用觀察因子布地奈德福莫特羅布地奈德/福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEGF布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。

這些實驗室數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強化作用。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710具有獨特的酯化作用1，延長在氣道的滯留時間（動物實驗），從而長效抗炎2；同時全身效應(yīng)低3布地奈德福莫特羅具有長效、速效和量效的特點4；同時全身效應(yīng)短暫5,6協(xié)同作用1+1>27小結(jié)：從藥理看，布地奈德+福莫特羅可滿足哮喘長期治療需求療效好兼顧安全BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191內(nèi)容哮喘慢病管理時代，對治療藥物提出新要求滿足哮喘長期管理需求，從藥理看哮喘治療藥物滿足哮喘長期管理需求，從吸入裝置看哮喘治療藥物肺部沉積

是吸入性藥物發(fā)揮作用的絕對要求1肺部沉積

肺部沉積率：

是評估到達肺部的

藥物量的重要指標2糖皮質(zhì)激素吸入體內(nèi)的過程3PauwelsR,etal.EurRespirJ1997;10:2127-2138Borgstr?mL,etal.IntJClinPract2005;59(12):1488-1495HochhausG.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15微粒直徑無臨床療效，吞咽進胃腸道后被機體吸收>5

μm可實現(xiàn)有效肺部沉積，發(fā)揮理想臨床療效臨床效果不明確，可被機體直接吸收，或隨潮氣呼吸被呼出2-5μm1-2μm臨床影響沉積部位口咽和咽喉氣管，支氣管和細支氣管毛細支氣管WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106

吸入藥物的有效藥物微粒直徑2-5μm，

可實現(xiàn)有效肺部沉積MengX,etal.EnvironHealthPerspect.2013Oct;121(10):1174-8<1μm直達氣泡都保?裝置

有效藥物微粒輸出率高于其他干粉吸入裝置OlssonB.JAerosolMed1995;8(suppl3):S13-S19微顆粒劑量(<5mm)占標識劑量的百分比吸氣力布地奈德都保?

(40,60,80L/分)BDPChiesi吸入裝置

(19,29,38L/分)BDP準納器?

(79,118,158L/分)氟替卡松

準納器?

(61,91,122L/分)研究分析了在不同吸氣力（輕、中、重）下，布地奈德都保、BDPChiesi吸入裝置、BDP準納器、氟替卡松準納器的有效藥物顆粒輸出情況。有效微顆粒輸出量的定義為：微顆粒劑量(<5mm)占標識劑量的百分比ThorssonL,etal.IntJPharmaceut1998;168:119-127都保vs.pMDI：肺部沉積顯著更高

pMDIpMDI+

Nebuhaler?都保肺部沉積:11.9%肺部沉積:26.1%P=0.0005

哮喘患者(N=8)，吸入布地奈德

99mTc示蹤、閃爍掃描法研究為一項開放、交叉、隨機試驗，納入了8例哮喘患者，患者接受了單劑量布地奈德的pMDI、pMDI加Nebuhaler和都保的治療，每次2吸，每吸200μg，用99mTc示蹤、閃爍掃描法評估藥物的肺部沉積情況在不同劑量水平上，

都保的平均肺部沉積率幾乎均是pMDI的兩倍

隨機、雙盲雙模擬、四期交叉研究：中度哮喘患者(FEV1為預(yù)計值的59%，N=13)，分別通過都?；騪MDI裝置吸入0.25mg或0.5mg的特布他林，用藥代動力學(xué)方法評估肺部沉積率。肺部沉積率（%）Borgstr?mL,etal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1636-40.都保vs.準納器：肺部沉積率更高ThorssonL,etal.BrJClinPharmacol2001;52(5):529-538

在瑞典進行的交叉研究：13名健康志愿者和8名哮喘患者

準納器為氟替卡松準納器，都保為布地奈德都保評估指標：血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）、穩(wěn)態(tài)分布容積、清除率、平均滯留時間、平均吸收時間、系統(tǒng)生物利用率。肺部利用率、肺部沉積率等肺部吸收（nmol）3.4倍各種人群中，

都保的肺部沉積率均高于準納器Borgstr?mL,etal.IntJClinPract2005;59(12):1488-1495布地奈德都保的肺部沉積率氟替卡松準納器的肺部沉積率健康成人3613成人哮喘患者3814兒童哮喘患者318無論健康人，還是哮喘患者；無論成人，還是兒童；無論放射性標記成像技術(shù)，還是藥代動力學(xué)方法；都保裝置一致性顯示肺部沉積率高總結(jié)：布地奈德+福莫特羅，

從藥理到裝置滿足哮喘長期管理需求療效好兼顧安全都保裝置高肺部沉積率8,9具有獨特的酯化作用1，延長在氣道的滯留時間（動物實驗），從而長效抗炎2；同時全身效應(yīng)低3布地奈德福莫特羅具有長效、速效和量效的特點4；同時全身效應(yīng)短暫5,6協(xié)同作用1+1>27BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461K?llénAetal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239–256LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ThorssonL,etal.IntJPharmaceut1998;168:119-127ThorssonL,etal.BrJClinPharmacol2001;52(5):529-538布地奈德/福莫特羅簡明處方資料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特羅簡明處方資料

[成分]本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應(yīng)癥]1.哮喘

本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。

[用法用量]1.哮喘