(10)授權(quán)公告號CN106660968B(21)申請?zhí)?01580028788.X(22)申請日2015.05.08(65)同一申請的已公布的文獻(xiàn)號(43)申請公布日2017.05.10(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/US2015/0299462015(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)(73)專利權(quán)人美國政府(由衛(wèi)生和人類服務(wù)部的部長所代表)(74)專利代理機(jī)構(gòu)永新專利商標(biāo)代理有限公司代理人左路A61KA61KA61PA61PA61PA61P19/06(2006.01)(56)對比文件(54)發(fā)明名稱吡唑衍生物及其作為大麻素受體介體的用途(57)摘要本申請涉及一種可用于治療例如肥胖癥、糖尿病或痛風(fēng)的大麻素受體介體，或其藥學(xué)上可接各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的烷基；Q是H、羥基或任選取代的烷的炔基、任選取代的膦?；?、任選取代的氧膦基、芳烷基、任選取代的硫醇，或R2和任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)；至5。本申請還涉及式II的化合物，其中U是式(A),其中R是-C(=NH)R1;和R是取代磺酰基或取代羰基，效取代羰基，”234.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自未取代的C1-6烷基；-N(R)-C(0)-(未取代的C1-6烷基),其中每個(gè)R獨(dú)立地為H或未取代的C1-6烷基；-S(未取代的C1-6烷基);以及-0(未取代的C1-6烷基)。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自未取代的C1-6烷基；-NH-C(0)-(未取代的C1-6烷基);-S(未取代的C1-6烷基);以及-0(未取代的C1-6烷基)。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R選自未取代的C?-4烷基；-NH-C(0)-(未取代的C1-6烷基);-S(未取代的C1-6烷基);以及-0(未取代的C1-6烷基)。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為-SMe。9.權(quán)利要求8的化合物，其中A是-CH(CF?)一。10.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-Me。11.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-NHC(O)CH?。12.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是叔丁基。13.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A是-CH?-。14.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A是-CF?-。15.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A是-0-。16.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A是-CH(CF?)一。17.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。18.一種藥物組合物，其包括單位劑量形式的治療量的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。19.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療受試者的肥胖癥、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖癥共生疾病、導(dǎo)致易患動(dòng)脈硬化性心臟疾病的血脂異常、糖尿病性腎病、纖維化、肝硬化、肝癌或痛風(fēng)的藥物中的用途。20.權(quán)利要求19的用途，其中所述藥物用于施用以治療所述受試者的肥胖癥。21.權(quán)利要求19的用途，其中所述藥物用于施用以治療所述受試者的糖尿病。22.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)受試者的脂肪組織沉積的藥物中的用途。23.權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物的施用基本上不產(chǎn)生不利的神經(jīng)精神性的影響。424.權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物的施用導(dǎo)致小于0.1的腦中最大濃度與血漿中最大濃度的比率。5吡唑衍生物及其作為大麻素受體介體的用途[0001]本申請要求2014年5月9日提交的申請?zhí)枮?1/991,333的美國臨時(shí)申請的權(quán)益，該申請通過引用整體結(jié)合入本文。背景技術(shù)[0002]內(nèi)源性大麻素是脂質(zhì)信號分子，它們在同一大麻素受體(CB1和CB?)上起作用，識別并調(diào)節(jié)大麻的作用。CB?受體的活化可以增加食欲，增加脂質(zhì)的生物合成和儲(chǔ)存，抑制胰島素和瘦素的活動(dòng)，并促進(jìn)發(fā)炎和纖維化，這引起了CB?受體阻斷藥用于治療肥胖及其代謝并發(fā)癥(稱為代謝綜合征)的發(fā)展。原型化合物利莫那班被證明對代謝綜合征的治療是有效的，但會(huì)引起神經(jīng)副作用，這導(dǎo)致此類化合物從市場撤回并且暫停了進(jìn)一步的治療研究。發(fā)明概要[0003]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有下列結(jié)構(gòu)：[0005]其中X和Y各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的烷基；[0006]Q是H、羥基或任選取代的烷氧基；[0007]R1,R2和R3各自獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任選取代的磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、?；⑷芜x取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦?；?、任選取代的氧膦基、芳烷基、任選取代的硫醇，或R2和R3與Z一起形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)；[0010]n是0-5。[0011]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有下列結(jié)構(gòu)：6[0013]其中X和Y各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的烷基；基或任選取代的氧膦基；和[0017]R是一個(gè)取代磺酰基或取代羰基。[0018]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開了一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其包括(i)一個(gè)CB?受體介導(dǎo)支架，和(ii)一個(gè)第二治療支架。[0019]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本文所公開的化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。[0020]本文還公開了包括單位劑量形式的治療量的本文所公開的化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的添加劑。[0021]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開了一種針對受試者的用于治療肥胖癥、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖癥共生疾病如動(dòng)脈硬化心臟疾病或痛風(fēng)的方法，包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本文所公開的化合物。[0022]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開了一種針對受試者治療纖維化或肝癌的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的本文所公開的化合物。[0023]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開了一種針對受試者的預(yù)防或逆轉(zhuǎn)脂肪組織沉積的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的本文所公開的化合物。[0024]根據(jù)下面的參考附圖進(jìn)行的對幾個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)描述，本文前述的內(nèi)容將會(huì)更加顯而易見。[0025]附圖的簡要說明[0026]圖1描述了制備本文所公開的化合物的一般合成方法的一個(gè)實(shí)施方案。[0027]圖2描述了制備本文所公開的化合物的一般合成方法的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案。[0030]對術(shù)語和方法的下列解釋是為了更好地描述本文的化合物、組合物和方法，以及指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明所使用的術(shù)語僅出于描述特定的實(shí)施方案和實(shí)施例的目的，而不是意在做出任何限制。7的芳基或任選取代的雜芳基?！暗图夣；被鶊F(tuán)是指那些含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，?；鶊F(tuán)可以是(C1-C?)烷?；?，例如乙?；?，丙?；蚨□；?。[0032]“酰氧基”是指具有-0C(0)R結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中R可以是例如任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基?！暗图夣Ｑ趸被鶊F(tuán)含有1-6個(gè)碳原子。例如，烷?；梢允?C?-C?)烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。[0033]本文所用的“施用”包括由另一人向受試者施用或受試者自我施用。團(tuán)是具有1-10個(gè)碳原子的支化的或非支化的脂肪族基團(tuán)?；屯榛蓟鶡N衍生的二價(jià)基團(tuán)。[0036]“烯基”是指僅含有碳和氫的環(huán)狀、支化或直鏈基團(tuán)，并且包括可以或不可以偶聯(lián)的一個(gè)或多個(gè)雙鍵。烯基可以是取代的或未取代的。“低級烯基”基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子。(C?-C?)烯基可以是例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。[0037]術(shù)語“烷氧基”是指直鏈、支化或環(huán)狀的烴結(jié)構(gòu)及其組合，包括1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子(稱之為“低級烷氧基”),更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，并且這些碳原子在連接點(diǎn)處包括氧原子?！巴檠趸鶊F(tuán)”的一個(gè)例子由化學(xué)式-OR表示，其中R可以是烷基，任選地與烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、烷氧基或雜環(huán)烷基基團(tuán)取代。合適的烷氧基包括甲己氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基等。[0038]“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基，-C(0)OR,其中R代表任選取代的烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或類似的部分。(C?-C6)烷氧基羰基可以是例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基。[0039]術(shù)語“烷基”是指支化的或非支化的1-24個(gè)碳原子的飽和烴基團(tuán)，如甲基、乙基、正二十烷基、二十四烷基等?！暗图壨榛被鶊F(tuán)是指1-6個(gè)碳原子的飽和支化或非支化烴。優(yōu)選的烷基基團(tuán)具有1-4個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)可以是“取代烷基”,其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被以下C?)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(C?-C?)環(huán)烷基(C?-C?)烷基可以是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基或2-環(huán)己基乙基；鹵代(C?-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基；或羥基(C1-C?)烷基可以是羥甲基、1-羥乙羥己基或6-羥己基。[0040]“炔基”是指僅含有碳和氫的環(huán)狀、支化或直鏈基團(tuán)，除非另有提及，通常含有的碳原子數(shù)為1-12個(gè)，并包括一個(gè)或多個(gè)三鍵。炔基可以是取代的或未取代的?！暗图壢不被鶊F(tuán)8是指含有2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。(C?-C?)炔基例如可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔己炔基、4-己炔基或5-己炔基。[0041]術(shù)語“胺”或“氨基”是指具有-NRR’化學(xué)式的基團(tuán)，其中R和R’可以獨(dú)立地是氫或烷化(alkylated)氨基”是指-NRR’,其中R或R'的至少一個(gè)是烷基。[0042]術(shù)語“氨基烷基”是指上述定義的烷基基團(tuán)，其中至少一個(gè)氫原子被氨基基團(tuán)取代[0043]單獨(dú)或組合的“氨基羰基”都是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基團(tuán)，其中氨基基團(tuán)可以任選地是單或雙取代的，如用烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷?；?、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。氨基羰基基團(tuán)可以是-N(R)-C(0)-R(其中，R是取代基團(tuán)或H)。合適的氨基羰基基團(tuán)是乙酰氨基。[0044]術(shù)語“酰胺”或“酰氨基”由化學(xué)式-C(O)NRR’表示，其中R和R’獨(dú)立地可以是氫、烷[0045]“類似物”是指在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同于母體化合物的分子，例如同源物(在化學(xué)結(jié)構(gòu)或質(zhì)量的增量上不同，例如在烷基鏈的長度上不同，或包括一種或多種同位素)、分子片段，區(qū)別在于一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)，或者在電離方面的變化。類似物不一定是從母體化合物合成的。衍生物是從基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)衍生的分子。[0046]“動(dòng)物”是指活的多細(xì)胞脊椎動(dòng)物生物體，該類別包括例如哺乳動(dòng)物和鳥類。術(shù)語哺乳動(dòng)物包括人類和非人類哺乳動(dòng)物。類似地，術(shù)語“受試者”包括人類和非人類受試者，包括鳥類和非人類哺乳動(dòng)物，如非人靈長類動(dòng)物，伴侶動(dòng)物(如狗和貓),牲畜(如豬，綿羊，牛),以及非馴養(yǎng)動(dòng)物，如大型貓科動(dòng)物。無論生物體處于生命周期的哪個(gè)階段，術(shù)語受試者都是適用的。因此，術(shù)語受試者適用于在子宮內(nèi)或卵內(nèi)的生物體，這取決于生物體(即，生物體是哺乳動(dòng)物還是鳥類，例如家養(yǎng)的或野生的雞)。[0047]術(shù)語“芳烷基”是指芳基基團(tuán)取代了烷基基團(tuán)的一個(gè)氫原子的烷基基團(tuán)。芳烷基的一個(gè)例子是芐基。[0048]“芳基”是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的一價(jià)不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)，其可任選地是取代的或未取代的?！半s芳基”被定義為具有至少一個(gè)整合入芳族基團(tuán)環(huán)內(nèi)的雜原子的芳族基團(tuán)。雜原子的例子包括但不限于：氮、氧、硫和磷。雜芳基包噻二唑基、惡二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、喹喔啉基等。芳基或雜芳基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，包括但不限于，烷基、炔基、烯基、芳基、鹵化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羥基、羧酸或烷氧基，或者芳基或雜芳基可以是未取代[0049]“芳氧基”或“雜芳氧基”是指化學(xué)式-0Ar的基團(tuán)，其中Ar分別是芳基或雜芳基。羧基可以是羧酸酯或其鹽(例如羧酸鹽)。9[0052]術(shù)語“共同施用(co-administration)”或“共同施用(co-administering)”是指在同一通常時(shí)間周期內(nèi)和至少一種其它治療劑或診斷劑一起施用本文所公開的化合物，并且不需要在同一精確時(shí)刻上施用(盡管共同施用包括在同一精確時(shí)刻上施用)。因此，共同施用可以是在同一日或是在不同日，或是在同一周或是在不同周。[0053]術(shù)語“環(huán)烷基”是指由至少3個(gè)碳原子組成的非芳族碳基環(huán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“雜環(huán)烷基基團(tuán)”是指上述定義的環(huán)烷基，其中該環(huán)的至少一個(gè)碳原子被雜原子取代，例如但不限于，氮、氧、硫或磷。[0054]術(shù)語“酯”是指含有羧基基團(tuán)的部分，其中氫原子被例如C1-6烷基基團(tuán)(“羧基C1-6烷優(yōu)選的，例如甲基酯(CO?Me)、乙基酯(CO?Et)和丙基酯(CO?Pr),并且包括它們的反向酯(例[0055]術(shù)語“鹵代烷基(halogenatedalkyl)”或“鹵代烷基(haloalkylgroup)”是指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素(F、Cl、Br、I)取代的烷基。[0057]術(shù)語“羥基烷基”是指至少一個(gè)氫原子被羥基取代的烷基。術(shù)語“烷氧基烷基”被定義為烷基基團(tuán)，其中至少一個(gè)氫原子被上述的烷氧基基團(tuán)取代。[0058]“抑制”是指抑制疾病或病癥的全面發(fā)展。“抑制”還指相對于對照物的任何數(shù)量上或質(zhì)量上的生物活性或結(jié)合衰減。[0059]“N-雜環(huán)”或"N-雜環(huán)”指的是單或雙的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，它包括至少一個(gè)氮雜原子。該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)通常包括除雜原子外的1-9個(gè)碳原子并且可以是飽和的、不飽和的或芳族的(包括假芳族(pseudoaromatic))。術(shù)語“假芳族”是指環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)是不嚴(yán)格芳族的，但是借助于電子離域的手段是穩(wěn)定的，并且表現(xiàn)出類似芳族環(huán)的行為。芳族包括假芳族環(huán)系統(tǒng)，如吡咯基環(huán)。[0060]5元單環(huán)的N-雜環(huán)的例子包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、惡唑基、惡二唑基(包括1,2,3和1,2,4惡二唑基)、異惡唑基、呋吖基(furazanyl)、噻唑基、異噻唑、吡唑、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)和二噻唑基。6元單環(huán)的N-雜環(huán)的例子包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基和三嗪基。該雜環(huán)可以任選地被基、氨基、氰基或單或雙(C?-6烷基)氨基。N-雜環(huán)基團(tuán)可以被稠合到碳環(huán)上，例如苯基、萘基、茚基、奠基(azulenyl)、芴基和蒽基。[0061]8、9和10元雙環(huán)的雜環(huán)的例子包括1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑、苯并咪唑、吲唑基、異喹味基、喹味基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基等。這些雜環(huán)可任選地基或單或雙(C1-6烷基)氨基。除非另有定義，任選取代的N-雜環(huán)包括吡啶鹽和合適的環(huán)氮原子的N-氧化物形式。[0062]術(shù)語“受試者”包括人類和非人類受試者，包括鳥類和非人哺乳動(dòng)物，例如非人靈長類動(dòng)物，伴侶動(dòng)物(如狗和貓)、牲畜(如豬，羊，牛)、以及非馴養(yǎng)動(dòng)物，如大型貓科動(dòng)物。無論生物體處于生命周期的哪個(gè)階段，術(shù)語受試者都是適用的。因此，術(shù)語受試者適用于在子宮內(nèi)或卵內(nèi)的生物體，這取決于生物體(即，生物體是哺乳動(dòng)物還是鳥類，例如家養(yǎng)的或野生的雞)。[0063]“取代的”或“取代”是指用一個(gè)或多個(gè)另外的R-基團(tuán)更換一個(gè)分子或R-基團(tuán)的一個(gè)氫原子。除非另有定義，如本文所用的術(shù)語“任選取代的”或“任選的取代基”是指可以或不可以被進(jìn)一步用1、2、3、4或更多個(gè)基團(tuán)取代的基團(tuán)，優(yōu)選1、2或3個(gè)，更優(yōu)選1或2個(gè)?？蛇x的磺?；?、磺酰胺、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳C1-6烷基、雜環(huán)基和雜芳基，其中每個(gè)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基和含有它們的基團(tuán)可以被進(jìn)一步任選取代。在N-雜環(huán)的情況下，任選的取代基還可以包括但不限于：C1-6烷基，即N-C?-3烷基，更優(yōu)選甲[0065]術(shù)語“取代的亞磺酰基”或“亞砜”是指亞磺?；鶊F(tuán)，其中氫原子被例如C1-6烷基[0067]術(shù)語“取代的磺?；笔侵富酋；鶊F(tuán)，其中氫原子被例如C?-6烷基基團(tuán)(“磺?；鵞0069]“治療有效量”是指足以在正在用該劑治療的受試者上實(shí)現(xiàn)期望效果的特定藥劑的用量。理想情況下，藥劑的治療有效量足以抑制或治療疾病或病癥，而不會(huì)引起受試者的實(shí)質(zhì)性細(xì)胞毒性作用。藥劑的治療有效量取決于所治療的受試者、痛苦的嚴(yán)重程度以及治療組合物的施用方式。[0071]術(shù)語“取代的硫醇”是指硫醇基團(tuán)，其中氫原子被例如C1-6烷基基團(tuán)("-S(C1-6烷基)”)、芳基("-S(芳基)")或芳烷基("-S(烷基)(芳基)")等取代。(C?-C?)烷硫基例如可以甲[0072]“治療”是指一種治療性干預(yù)，其減輕疾病或病癥在開始發(fā)展之后的體征或癥狀，或是指出于減少病理或病癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)或降低病理或病癥的嚴(yán)重性的目的，對沒有表現(xiàn)出疾病體征，或者僅表現(xiàn)出早期跡象的受試者，施用化合物或組合物。如本文所用，參考疾病或病癥，術(shù)語“減輕”是指任何可觀察到的治療的有益效果?？梢酝ㄟ^，例如某一疾病的臨床癥狀在易感染受試者上的延遲，降低某一疾病的部分或全部臨床癥狀的嚴(yán)重程度，疾病的進(jìn)展較慢，受試者的整體健康或幸福感的提升，或本領(lǐng)域公認(rèn)的其它參數(shù)，證實(shí)有益效果，這些對于特定疾病而言都是明確的。短語“治療疾病”是指抑制疾病的完全發(fā)展，例如，處于患例如糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中的受試者?！邦A(yù)防”疾病或病癥是指預(yù)防性施用組合物至沒有表現(xiàn)出疾11病體征，或者僅表現(xiàn)出早期跡象的受試者，以降低病理或病癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，或降低病理或病癥的嚴(yán)重性。在本文所公開的某些實(shí)施方案中，治療方案抑制受試者的食物攝入或體重增加。在本文所公開的某些實(shí)施方案中，治療方案抑制受試者的纖維形成或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。[0073]“藥物組合物”是一種組合物，包括一定量(例如單位劑量)的一種或多種所公開的化合物，和一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的添加劑，包括載體、稀釋劑和/或佐劑，和任選的其它生物活性成分。這種藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)來制備，如Edition)公開的內(nèi)容。[0074]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或酯”是指通過常規(guī)方法制備的鹽或酯，包括鹽，例如，無機(jī)酸和有機(jī)酸，包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、蘋果酸、乙酸、草前公開的化合物中，“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括由陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、氫氧化四甲銨形成的鹽。這些鹽可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如由游離酸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)制備。在本說明書中述及的任何化學(xué)化合物都可以可選地作為藥學(xué)上可接受的鹽施用?！八帉W(xué)上可接受的鹽”還包括游離酸、堿和兩性離子形式的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的描述可以在HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,WileyVCH(2002)中找到。當(dāng)本文所公開的化合物包括酸性官能團(tuán)如羧基基團(tuán)時(shí)，那么對于羧基基團(tuán)而言合適的藥學(xué)上可接受的陽離子對也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括堿、堿土、銨、季銨陽離子等。這類鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?！八帉W(xué)上可接受的鹽”的其它例子見Bergeetal.,J.[0075]“藥學(xué)上可接受的酯”包括衍生自上述化合物的那些酯，它們被改性成可以包括羧基基團(tuán)。在體內(nèi)可水解的酯是一種可以在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解以產(chǎn)生母體酸或醇的酯。代表性的酯包括羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支化烷基(例如，甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、環(huán)烷基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任選由例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代);磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(例如，甲磺?；?;或氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；??！八帉W(xué)上可接受的酯”還包括無機(jī)酯，如單、二或三磷酸酯。在這些酯中，除非另有說明，所有的烷基部分都有利地含有1-18個(gè)碳原子，特別是1-6個(gè)碳原子，更特別是1-4個(gè)碳原子。在這些酯中，所有的環(huán)烷基部分都有利地含有3-6個(gè)碳原子。在這些酯中，所有的芳基部分都有利地包括一個(gè)苯基基團(tuán)，優(yōu)選是像上述定義的碳環(huán)基(carbocycylyl)一樣被取代。因此藥學(xué)上可接受的酯包括C?-C?2脂肪酸酯，例如乙酰基、叔丁基或長的直鏈或支化不飽和或Ω-6單不飽和脂肪酸，例如棕櫚?；?、硬脂酰等。可選的芳基或雜芳基酯包括苯甲?；?、吡啶基甲酰基(pyridylmethyloyl)等，其中的任何一個(gè)都是可被取代的，如上述的碳環(huán)基定義。另外的藥學(xué)上可接受的酯包括脂肪族L-氨基酸酯，如亮氨?；?、異亮氨?；?，和特別是纈氨?；?。[0076]為用于治療，化合物的鹽的抗衡離子也應(yīng)是藥學(xué)上可接受的。然而，不是藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可找到用途，例如，用于制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。[0077]上文提及的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽是指包括具有治療活性的無毒的酸和堿加成鹽，而本文的化合物能夠形成這些鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地通過用合地，該鹽可通過利用合適的堿處理轉(zhuǎn)換成游離堿形式。[0078]含有酸性質(zhì)子的化合物還可通過利用合適的有機(jī)堿和無機(jī)堿轉(zhuǎn)化成它們的無毒[0079]上文使用的術(shù)語“加成鹽”還包括本文所述的化合物能夠形成的溶[0080]上文使用的術(shù)語“季胺”是指季銨鹽，它們可由化合物經(jīng)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑反應(yīng)而形成，季銨化劑是，例如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵，如甲基碘或芐基碘。也可使用具有良好離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，如烷基三氟甲基磺酸鹽、烷基甲基磺三氟乙酸鹽和乙酸鹽。可以使用離子交換樹脂引入所選的抗衡離子。[0081]所公開的化合物的前藥也被本文考慮。前藥是活性或無活性的化合物，前藥在被得的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是如本文的化合物所定義的活性藥物。前藥優(yōu)選具有良好的水溶性，提高的生物利用度和易于在體內(nèi)代謝成活性抑制劑。本文所述的化合物的前藥可通過改性存在于化合物中的官能團(tuán)來制備，所述的改性方式是，通過常規(guī)操作或在體內(nèi)，與母體化合物裂解開。關(guān)于制備和使用前藥的適應(yīng)性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，含有酯的前藥的一般性討論見SvenssonandTunek,DrugMetabolismReviews165(1988)andBundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier(1985)。[0082]術(shù)語“前藥”也指包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)向受試者施用前藥時(shí)，它們在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。因?yàn)橄鄬τ诨钚詣┧幬?，前藥往往具有增?qiáng)的性質(zhì)，例如溶解度和生物利用度，本文的化合物也可以以前藥的形式遞送。因此，本發(fā)明化合物的前藥、遞送前藥的方法、以及含有這種前藥的組合物也值得考慮。本發(fā)明化合物的前藥通常是通過對化合物的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)改性的方式制備的，在該方式中，改性是通過常規(guī)操作或在體內(nèi)的裂解得到母體化合物。前藥包括具有膦酸酯和/或氨基基團(tuán)的化合物與任何基團(tuán)發(fā)生官能化而在體內(nèi)裂解，分別得到相應(yīng)的氨基和/或膦酸酯基團(tuán)。前藥的例子包括但不限于，具有酰化氨基基團(tuán)和/或膦酸酯或膦酸酯酰胺基團(tuán)的化合物。在具體的例子中，前藥是[0083]所公開的化合物的受保護(hù)衍生物也是被考慮的?？捎糜谒_化合物的各種合適的保護(hù)基團(tuán)見GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;3rdEd.;JohnWiley&Sons,New[0084]在一般情況下，保護(hù)基團(tuán)在一定條件下的去除不會(huì)影響該分子的其余部分。這些方法是本領(lǐng)域已知的，包括酸水解、氫解等。一種優(yōu)選的方法包括酯的去除，例如使用路易斯酸性條件裂解膦酸酯，如在TMS-Br條件下介導(dǎo)酯的裂解，以得到游離膦酸酯基。第二種優(yōu)選的方法包括除去保護(hù)基團(tuán)，例如在合適的溶劑系統(tǒng)中，如醇、乙酸等或它們的混合物，利用碳鈀氫解去除芐基。叔丁氧基基團(tuán)，包括叔丁氧基羰基保護(hù)基，可通過在合適的溶劑系統(tǒng)示例性的保護(hù)基團(tuán)是三苯甲基，它適用于保護(hù)氨基和羥基官能氨基。其它的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)是已知的，合適的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇的，見GreeneandWuts,Protective護(hù)時(shí)，得到的鹽可容易地被中和以得到游離胺。類似地，當(dāng)一個(gè)酸部分，例如一個(gè)膦酸部分暴露后，該化合物可作為酸化合物或作為其鹽被分離出來。[0086]本文公開的是新的外周限制大麻素受體介導(dǎo)化合物，用于治療例如纖維化、糖尿本上非選擇性的，或?qū)B?受體或CB?受體是選擇性的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，大麻素受體介導(dǎo)化合物是對CB?受體選擇性的。[0087]在某些實(shí)施方案中，大麻素受體介導(dǎo)化合物是大麻素受體反向激動(dòng)劑，特別是CB?反向激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，大麻素受體介導(dǎo)化合物是中性拮抗劑。CB?反向激動(dòng)劑是一種相對于CB?激動(dòng)劑自身產(chǎn)生效果的藥物，并且還可以阻止CB激動(dòng)劑的效果。與此相反，CB?中性拮抗劑只能發(fā)揮后者的效果(即阻止CB?激動(dòng)劑的效果),但對自己的無影響。CB?反向激動(dòng)通常是通過藥物的降低GTPgammaS結(jié)合和/或增加腺苷酸環(huán)化酶活性的能力來證明性偏差。巨噬細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞和胃腸道)中的靶向CB?受體，而不會(huì)在腦組織中與CB?受體相互作用。外周介導(dǎo)的作用被保持，但CNS副作用最小化或不會(huì)存在。[0089]有證據(jù)表明，內(nèi)源性大麻素的代謝效應(yīng)是，至少部分的由CB?受體在外周組織中介導(dǎo)的，而神經(jīng)副作用是由CB1受體在大腦中介導(dǎo)的。這表明具有減少的穿透大腦的能力的CB?受體阻斷藥會(huì)導(dǎo)致更少的神經(jīng)精神副作用，如果存在的話，同時(shí)保留部分或大部分其代謝優(yōu)勢。為了限制CB?受體阻斷藥的代謝效力，這可以通過設(shè)計(jì)一種在細(xì)胞中作用于多于一個(gè)目標(biāo)的雙重活性化合物以影響相同的代謝過程進(jìn)行改進(jìn)。例如，第二目標(biāo)可包括但不限于，酶誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)或磷酸腺苷激酶(AMPK),因?yàn)檠芯拷Y(jié)果顯示，抑制iNOS或激活A(yù)MPK提高了胰島素抵抗，并減少了纖維化和炎癥(ShinozakiSetal.,J.Biol.Chem.2012,286(40),34959-34975;YoungRJetal.,Bioorg.Med.ChemLet.2000,10(6),597-600;daSilvaMoraisAetal.,Clin.Sci.2010,118(6),41420)。本文所公開的某些實(shí)施方案的CB1阻斷化合物具有非常低的腦滲透性的化合物，并提[0090]在某些實(shí)施方案中，根據(jù)在大腦中的最大濃度與在血漿中的最大濃度之比小于0.1,可以表征和確認(rèn)外周限制的大麻素CB?受體介導(dǎo)化合物，測試針對的是靜脈注射后的小鼠。優(yōu)選外周限制大麻素CB?受體介導(dǎo)化合物的腦C最大與血漿C最大之比小于0.05。特別優(yōu)選外周限制大麻素受體介導(dǎo)化合物的腦C最大與血漿C最大之比小于0.025。[0091]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)[0093]其中X和Y各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的烷基；[0094]Q是H、羥基或任選取代的烷氧基；[0095]R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任選取代的磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、酰基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦?；?、任選取代的氧膦基、芳烷基、任選取代的硫醇，或R2和R3與Z一起形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)；[0098]n是0-5。[0099]在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，R2和R3與Z一起不形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地是任選取代的烷基(特別是低級烷基)。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地是烷基(特別是低級烷基)。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自相同(特別是低級烷基)。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3與Z一起不形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3各自獨(dú)立地是烷基(特別是低級烷基)或芳烷基。在化學(xué)式I的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3各自相同(特別是低級烷基)。在化學(xué)式I的某些[0100]本文進(jìn)一步所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0102]其中R25是任選取代的N-雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R25的N-雜環(huán)可選自吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、惡唑基、惡二唑基(包括1,2,3和1,2,4惡二唑基)、異惡唑基、呋吖基、噻唑基、異噻唑、吡唑、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶[0103]在化學(xué)式I或Ia的某些實(shí)施方案中，每個(gè)X和Y是任選取代的芳基。[0104]本文進(jìn)一步所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0106]其中每個(gè)R?、R10和R11獨(dú)立選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、任選取代的磺?；?、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、酰基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦?；蛉芜x取代的氧膦基；雜烷基、單或雙取代的C-烷基、單或雙取代的C-芳基、單或雙取代的C-環(huán)烷基、-CH[0108]a和b各自是0-5;和[0109]c是0-7。[0110]本文進(jìn)一步所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0112]本文進(jìn)一步所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0114]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有[0116]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的結(jié)構(gòu)：[0118]其中X和Y各自獨(dú)立地選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的氧膦基；和[0121]R是一個(gè)取代磺酰基或取代羰基。[0122]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有基、任選取代的羧基、?；?、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦?；⑷芜x取代的氧膦基，或R2和R3與Z一起形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)、任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)；任選取代的芳環(huán)或任選取代的雜芳環(huán)；[0126]n是0-5。[0127]在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，R2和R3與Z一起不形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地是任選取代的烷基(特別是低級烷基)。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地是烷基(特別是低級烷基)。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，R2和R3各自相同(特別是低級烷基)。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3與Z一起不形成任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3各自獨(dú)立地是烷基(特別是低級烷基)或芳烷基。在化學(xué)式IIa的某些實(shí)施方案中，Z是N且R2和R3各自相同(特別是低級烷基)。[0128]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0130]其中每個(gè)R12獨(dú)立選自任選取代的烷基、任選取代的雜烷基、羥基、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基氨基、任選取代的芳基、鹵素、氰基、[0131]d是0-5。[0132]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0135]其中R25是任選取代的N-雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中，R25的N-雜環(huán)可選自吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、惡唑基、惡二唑基(包括1,2,3和1,2,4惡二唑基)、異惡唑基、呋吖基、噻唑基、異噻唑、吡唑、吡唑味基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶[0136]在化學(xué)式II、IIa、IIb或IIc的某些實(shí)施方案中，每個(gè)X和Y是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。[0137]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0139]其中每個(gè)R13、R1?和R1?獨(dú)立選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、任選取代的烷氧基、氨基、任選取代的磺?；⑷芜x取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的羧基、?；?、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的膦?；蛉芜x取代的氧膦基；雜烷基、單或雙取代的C-烷基、單或雙取代的C-芳基、單或雙取代的C-環(huán)烷基、-CH[0141]f和g各自是0-5;和[0142]g是0到7。[0143]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0145]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0147]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0149]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文所公開的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，具有結(jié)構(gòu)：[0151]在某些實(shí)施方案中，存在的本文公開的化合物可以是“NH?”互變異構(gòu)體，或“NH”互變異構(gòu)體，或二者的組合。例如：[0153]因此，本文還公開了化學(xué)式I和化學(xué)式II(其中取代基如上述所定義)的如下“NH2”互變異構(gòu)體：說明書18/52頁CN106660968B說明書19/52頁CN106660968B說明書20/52頁[0160]在上述任何化學(xué)式的某些實(shí)施方案中，R1是任選取代的烷基(例如，低級烷基、硫醇取代的低級烷基),氨基羰基(例如，乙酰氨基),或任選取代的苯基(例如，鹵素取代的苯[0161]在上述任何化學(xué)式的某些實(shí)施方案中，Q是H?；?-,或單或雙取代的C-芳基。[0163]本文公開的化合物的具體例子可包括一個(gè)或多個(gè)不對稱中心；因此這些化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在。因此，本文的化合物和組合物可以作為單獨(dú)的純對映體或作為立體異構(gòu)體混合物包括外消旋混合物提供。在某些實(shí)施方案中，本文的化合物是合成至或純化至基本上對映體純的形式，例如在90%的對映體過量，95%的對映體過量，97%的對映體過量，甚至大于99%的對映體過量，例如是對映體純的形式。[0164]例如，化學(xué)式I的化合物可以是立體異構(gòu)體混合物或順式/反式異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式。在某些實(shí)施方案中，化學(xué)式I的化合物可以是S對映體，例如如下所[0166]在某些實(shí)施方案中，本文公開的藥劑是混合化合物，包括(i)一個(gè)CB?受體介導(dǎo)支架(例如，反向激動(dòng)劑或中性拮抗劑),和(ii)第二治療支架。在某些實(shí)施方案中，本文公開的任何化學(xué)式的-NH-C(NH)R1-部分或-N=C(NH?)R1-部分都構(gòu)成第二治療支架的至少一部分。在某些實(shí)施方案中，第二治療支架可經(jīng)歷體內(nèi)裂解，從而釋放第二治療支架，該支架可保留其治療活性的至少一部分。例如，在二甲雙胍作為第二治療支架的情況下，所得的混合化合物在化合物的體內(nèi)代謝期間可具有治療功效，該功效不僅歸因于其阻斷CB?受體，還歸因于二甲雙胍——一種廣泛使用的抗糖尿病劑——的釋放。在體內(nèi)的裂解可通過藥物代謝酶，如細(xì)胞色素P450同等型的作用在體內(nèi)的任何位置發(fā)生，但通常發(fā)生在肝臟中，。在某些實(shí)施方案中，裂解發(fā)生在-NH-C(NH)R1部分或-N=C(NH?)R1部分與化合物的甲脒(carboximidiamide)部分的C原子之間的鍵上。[0167]示例的第二治療支架包括抗糖尿病劑、抗癌劑、抗肥胖劑和抗纖維化劑。[0168]第二個(gè)治療支架或者是如下式籠統(tǒng)表示的，或者是作為在未取代的氮末端的明確[0170]在某些實(shí)施方案中，本文的化合物具有提高的化學(xué)穩(wěn)定性，使得血漿的半衰期在1-16小時(shí)范圍內(nèi)，更優(yōu)選在4-8小時(shí)范圍內(nèi)。[0171]在某些實(shí)施方案中，本文公開的劑是混合化合物，包括(i)一個(gè)CB1受體介導(dǎo)支架(例如，反向激動(dòng)劑或中性拮抗劑),和(ii)診斷劑或?qū)嶓w。在某些實(shí)施方案中，本文公開的任何化學(xué)式的-NH-C(NH)R1-部分或-N=C(NH?)R1-部分都構(gòu)成診斷劑或?qū)嶓w的至少一部分診斷部分，可以通過在任何化學(xué)式的X、Y或些化合物包括一個(gè)連接至至少一個(gè)診斷信號實(shí)體的靶向CB?支架。一個(gè)包含診斷實(shí)體的CB?支架可以靶向病理狀態(tài)的至少一個(gè)標(biāo)記，例如在病理狀態(tài)下表達(dá)的蛋白質(zhì)、酶或細(xì)胞受體。[0172]在某些實(shí)施方案中，本文所公開的化合物具有低的或不具有細(xì)胞色素P450活性，這意味著，藥劑即使引起了藥物之間的相互作用，也是很輕微的。[0173]在某些實(shí)施方案中，本文所公開的化合物具有0.1-20nM的CB?R結(jié)合親和力，并且CB?/CB?選擇性是至少20倍，或更優(yōu)選是100倍或更高。[0174]圖1和2展示了制備本文所公開的化合物的一般合成方法。合成方案I描述了從市售可用的合適取代的2-苯基苯乙酮轉(zhuǎn)換為具有雙重活性的新CB1選擇性反向激動(dòng)劑化合物的一般路線。合成方法適用于化學(xué)式I的1,3,4-三取代-4,5-二氫吡唑。例如，使用含37%甲醛的哌啶和乙酸，1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮可以轉(zhuǎn)化為1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮(步驟a)。在回流的2-丙醇中用水合肼處理丙烯酰笨，生成3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑(步驟b)(J.Agric.FoodChem.1979,27,406)。由氯磺?；惽杷狨サ玫交衔颲I型的磺?；被姿狨?，然后吡唑啉與磺?；被姿狨タs合(步驟c和d),得到二芳基吡唑啉?；酋０坊衔颲II(步驟e)。該產(chǎn)物在回流的氯苯中與五氯化磷發(fā)生氯化反應(yīng)，得到如前所述的亞胺酰氯化合物VIII(步驟f)(J.MedChe.2004,47,627,andChe,Ber.1966,99,2885,BioorgMed.Chem.Lett,2010,20,1752)。亞氨酰氯與乙脒鹽酸鹽之類的化合物在三乙胺的存在下在甲醇和二氯甲烷的混合物中發(fā)生耦合反應(yīng)(步驟g),以產(chǎn)生4,5-二氫基-1H-吡唑-1-甲脒化合物之類的化合物IX。這種化合物可以使用手性柱在制備性HPLC條件下得到R和S光學(xué)純對映體?？蛇x地，外消旋二芳基吡唑啉?；酋０房梢栽谑中陨V柱上分離，以得到光學(xué)純的對映體?；酋０?，該物質(zhì)可以單獨(dú)經(jīng)受如步驟f和g所示的操作。[0175]合成方案I描述了從市售可用的醛和肼轉(zhuǎn)換為具有雙重活性的新CB?選擇性反向激動(dòng)劑化合物的一般路線。該合成方法適用于化學(xué)式II的1,3,5-三取代4,5-二氫吡唑。合成方法可以參考BioorgMed.Chem.Lett,2010,20,1752and/orJ.MedChe.2007,50,5951(步驟b),得到α,β不飽和酮酸酯化合物XI。在乙醇和乙酸(步驟c)的溶液中回流4-氯苯肼和化合物XI,得到二氫吡唑酯化合物XII。在乙醇KOH溶液中水解酯，得到耦合的前體酸化合物XIII(步驟d)。該酸可以在堿性條件下使用合適的取代苯基磺酰胺(步驟e)或合適的取代氨基磺酰胺(步驟f)耦合，分別得到化合物XIV型和化合物XV型的酰基磺酰胺。在堿的存在下通過用POCl?處理或在回流的氯苯中用PCl?處理，這些化合物每個(gè)都可以單獨(dú)轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺孵Ｂ?化合物XVI和XVII)(步驟g)。在堿的存在下，通過與乙脒或SMethyl硫脲之類的化合物發(fā)生反應(yīng)，可以得到最終的外消旋化合物(XVIII和XIX),它們可以通過手性HPLC進(jìn)行分離，得到對映體純的最終化合物。[0176]組合物和使用方法[0177]本文公開的外周限制的大麻素受體介導(dǎo)劑是獨(dú)特的，它們可以改善代謝綜合癥的所有或至少一個(gè)方面。它們減少食物攝取和體重，反轉(zhuǎn)胰島素和瘦素抗性，反轉(zhuǎn)脂肪肝(脂肪肝),并改善血脂異常它們可用于治療肥胖癥、糖尿病(例如，2型糖尿病),以及非酒精性和酒精性脂肪肝病(NAFLD/AFLD),后者對胰島素抗性、肝硬化和肝癌而言是危險(xiǎn)因素，易引起動(dòng)脈硬化心臟疾病的血脂異常、糖尿病性腎病、痛風(fēng)和纖維化。本文所公開的藥劑可以避免引起精神方面的副作用，以避免使用全局作用的CB?拮抗劑。[0179]本文還公開了用于治療肥胖癥共生疾病的方法。所述共生疾病可以選自糖尿病、代謝綜合征、癡呆和心臟疾病。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述共生疾病選自高血壓；膽囊疾[0180]本文還公開了預(yù)防或逆轉(zhuǎn)受試者的脂肪組織沉積的方法。通過防止或逆轉(zhuǎn)脂肪組織沉積，預(yù)計(jì)本文公開的化合物可以減少肥胖癥的發(fā)病率或嚴(yán)重程度，從而降低了發(fā)病率或相關(guān)共生疾病的嚴(yán)重程度。[0181]本文公開的另一個(gè)方面包括一種用于向受試者施用的藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的一種或多種本文公開的化合物。本文公開的化合物的治療有效量取決于施用途徑，被治療的受試者的物種和被治療的受試者的身體特性?？煽紤]的特定因素包括疾病的嚴(yán)重程度和階段、體重、飲食和共用的藥物。影響本文公開的化合物的治療有效量的這些因素之間的關(guān)系是本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解的。[0182]除了所選擇的分子外，施用給受試者的藥物組合物可以包括至少一種另外的藥學(xué)還可以包括一種或多種額外的活性成分，例如抗微生物劑、抗炎劑、麻醉劑等。用于這些制劑的藥學(xué)上可接受的載體是常規(guī)的。Remington'sPharmaceuticalSciences,byE.W.Martin,MackPublishingCo.,Easton,PA,19thEdition(1995),描述了適用于以藥物的形式遞送本文所公開的化合物的組合物和制劑。[0183]在一般情況下，載體的性質(zhì)取決于所采用的具體施用模式。例如，腸胃外制劑通常包含可注射流體，其包括藥學(xué)上和生理上可接受的流體作為媒介物，如水、生理鹽水、平衡無毒固體載體可以包括例如藥物級的甘露糖醇、乳糖、淀粉或硬脂酸鎂。除了生物中性載體，所施用的藥物組合物可以含有少量的無毒輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、防腐劑和pH緩沖劑等，例如乙酸鈉或山梨聚糖單月桂酸酯。[0184]本文所公開的藥物組合物包括由本文所公開的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物形成的物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)的堿和酸的物質(zhì)。特別公開的化合物具有至少一個(gè)可與酸形成酸-堿鹽的堿性基團(tuán)。堿性基團(tuán)的例子包括但不限于，氨基和亞氨基基團(tuán)。可以與這樣的堿性基團(tuán)形成鹽的無機(jī)酸的例子包括但萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸或N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)己基氨基磺酸鹽(cyclamate)),或其它酸性有機(jī)化合物，如抗壞血酸。特別是，在藥物領(lǐng)域已知的各種酸中，合適的鹽包括由堿金屬如鉀和鈉，堿土金屬如鈣和鎂衍生的鹽。[0185]某些化合物包括可與至少一種可與無機(jī)或有機(jī)的堿形成酸堿鹽的酸性基團(tuán)。由無機(jī)堿形成的鹽的例子包括目前公開的化合物與堿金屬如鉀和鈉，堿土金屬如鈣和鎂等形成酸，除非上下文清楚地表明使用游離胺)形成的鹽也是被考慮的，包括與堿性氨基酸、脂族烷基胺是特別適合用在本文所公開的化合物中的。此外，也可以使用季銨抗衡離子。[0186]適合用在本文所公開的化合物中的合適的胺堿(及其相應(yīng)的銨離子)的具體例子甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、[0187]本文所公開的化合物可以是結(jié)晶的，并可以是單晶形式的，或是不同晶體的多晶晶的或非晶的(無定形的)形式。不同物理形式的化合物可以例如通過使用不同的溶劑或不同的溶劑混合物進(jìn)行重結(jié)晶來制備。另外，不同的多晶型物可以例如通過在不同溫度下進(jìn)行重結(jié)晶和/或在重結(jié)晶過程中改變冷卻速率來制備。多晶型物的存在可通過X射線來確[0188]藥物組合物可以通過多種粘膜施用模式施用給受試者，包括口服內(nèi)或透皮遞送，或由局部遞送至其它表面。任選地，該組合物可以通過非粘膜途徑施用，包案中，該化合物可通過直接暴露于受試者的細(xì)胞、組織或器官進(jìn)行體外施用。[0189]為了配制藥物組合物，該化合物可與各種藥學(xué)上可接受的添加劑以及堿或媒介物物)、穩(wěn)定劑(例如，血清白蛋白)和還原劑(例如，谷胱甘肽)也可包括(3-0-脫?；鶈瘟柞Ｖ|(zhì)A;Corixa,Hamilton,IN)和IL-12(GeneticsInstitute,Cambridge,MA),以及本領(lǐng)域已知的許多合適的其它佐劑。當(dāng)組合物為液體時(shí)，以0.9%(w/v)的生理鹽水溶液的張力作為單位測量制劑的張力，并且一般將該張力調(diào)節(jié)到一個(gè)在施用部位不會(huì)誘導(dǎo)實(shí)質(zhì)性的不可逆的組織損傷的值。通常，溶液的張力被調(diào)節(jié)到約0.3-約3.0的值，例如約0.5-約2.0,或約0.8-約1.7。[0190]該化合物可以在堿或媒介物中分散，該堿或媒介物可包括有能力分散該化合物的親水性化合物，還包括任何所需的添加劑。堿可從廣泛的合適化合物范圍中選擇，包括但不限于，聚羧酸或該聚羧酸的鹽、羧酸酐(例如馬來酸酐)與其它單體(例如，(甲基)丙烯酸甲酯，丙烯酸酸等)的共聚物，親水性乙烯基聚合物，例如聚乙酸乙物被選擇為堿或媒介物，例如，聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羥基丁酸、聚(羥基丁酸-乙醇酸)共聚物、以及它們的混合物。二者擇一或除此之外，合成的脂肪酸酯，如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可以用作媒介物。親水性聚合物和其它媒介物可以單獨(dú)使用或組合使用，并且可通過部分結(jié)晶，離子鍵合，交聯(lián)等增強(qiáng)媒介物的結(jié)構(gòu)完整性。媒介物可以[0191]該化合物可以通過各種方法與堿或媒介物結(jié)合，并通過擴(kuò)散、媒介物崩解、形成關(guān)聯(lián)的水通道來釋放化合物。在某些情況下，化合物被分散在由合適的聚合物制備的微膠囊(微球)或納米膠囊(納米球)中，例如異丁基2-氰基丙烯酸酯(例如見Michaeletal.,J.PharmacyPharmacol.43:1-5,1991),并且分散在生物相容的分散介質(zhì)中，這會(huì)產(chǎn)生持續(xù)遞送和更長時(shí)間的生物活性。[0192]本文公開的組合物可以可選地含有接近生理?xiàng)l件所需的藥學(xué)上可接受的媒介物，鈣、山梨聚糖單月桂酸酯和三乙醇胺油酸。對于固體組合物，可以使用常規(guī)的藥學(xué)上可接受[0193]用于施用化合物的藥物組合物也可以配制成溶液、微乳液或適合于高濃度活性成分的其它有序結(jié)構(gòu)。媒介物可以是溶劑或分散介質(zhì)，該溶劑或分散介質(zhì)含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)及其合適的混合物?？梢酝ㄟ^例如使用包衣如卵磷脂，在可分散制劑的情況下維持期望的顆粒大小，以及使用表面活性劑來維持溶液的適梨糖醇，或氯化鈉?？梢栽诮M合物中包含延遲吸收劑，如單硬脂酸鹽和明膠來實(shí)現(xiàn)化合物的延長吸收。[0194]在某些實(shí)施方案中，化合物以時(shí)間釋放制劑的形式施用，例如組合物包括緩釋聚合物。該組合物可用保護(hù)免于快速釋放的媒介物制備，例如控釋媒介物，如聚合物、微膠囊遞送系統(tǒng)或生物粘附性凝膠。在本文所公開的各種組合物中，為了延長遞送，可在組合物中包括延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁水凝膠和明膠。當(dāng)期望得到控釋制劑時(shí)，適用于本發(fā)明的控釋粘合劑包括任何生物相容的受控釋放材料，這些材料對活性劑而言是惰性的，并且可以結(jié)合化合物和/或其它生物活性劑。許多這樣的材料在本領(lǐng)域中是公知的。有用的控釋粘合劑是在遞送過程的生理?xiàng)l件下(例如，在粘膜表面或在體液的存在下)緩慢新陳代謝的材料。合適的粘合劑包括，但不限于，本領(lǐng)域已知的用于持續(xù)釋放制劑的生物相容聚合物和共聚物。這樣的生物相容化合物是無毒的，并且對周圍組織是惰性的，也不會(huì)引起顯著的不良副作用，如鼻刺激、免疫應(yīng)答、炎癥等。它們被代謝成生物相容的同時(shí)也是容易從體內(nèi)除去的代謝產(chǎn)物。[0195]用于本發(fā)明的示例性聚合物材料包括，但不限于，由具有可水解酯鍵的共聚聚酯和均聚聚酯衍生的聚合物基質(zhì)。本領(lǐng)域已知的許多這些物質(zhì)是可生物降解，并且產(chǎn)生無毒或低毒的降解產(chǎn)物。示例性的聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)、聚(D-乳酸-共-乙醇酸)和聚(L-乳酸-共-乙醇酸)。其它有用的可生物降解的或生物可蝕性的這種制劑的許多方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(見例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978)。其它有用的制劑包括控釋微膠囊(美國專利號4,652,441和4,9178,93),在微膠囊和其它制劑中有用的乳酸-乙醇酸共聚物(美國專利號4,677,191和4,728,721),以及用于水溶性肽的持續(xù)釋放組合物(美國專利號4,675,189)。[0196]本文公開的藥物組合物通常在制造、儲(chǔ)存和使用條件下是無菌的和穩(wěn)定的。無菌溶液可通過將所需量的化合物加入一種合適的溶劑中來制備，該溶劑可具有本文所列舉的合物和/或其它生物活性劑加入到含有堿性分散介質(zhì)和所需其它成分(來自列舉的那些)的無菌載體中來制備。在無菌粉末的情況下，制備方法包括真空干燥和冷凍干燥，然后將所得到的化合物粉末加上任何所需的其它成分，這些其它成分來自其預(yù)先無菌過濾的溶液。為了預(yù)防微生物的活動(dòng)，可通過各種抗菌劑和抗真菌劑來實(shí)現(xiàn)，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁[0197]對于本文公開的各種治療方法，可以按照與常規(guī)的治療方法一致的方式將化合物遞送至受試者，同時(shí)對需要治療或預(yù)防的病癥加以管理。根據(jù)本文公開的內(nèi)容，在足以防止、抑制和/或改善選定的疾病或病癥或一種或多種其癥狀的條件下，預(yù)防或治療有效量的化合物和/或其它生物活性劑被施用給需要治療的受試者一段時(shí)間。[0198]本文公開的化合物的施用可以是預(yù)防性的或治療性的。如果是預(yù)防性的，在任何癥狀出現(xiàn)之前就提供化合物?；衔锏念A(yù)防性施用可以防止或改善任何后續(xù)的疾病過程。如果是治療性的，在出現(xiàn)疾病或感染的癥狀(或之后不久)時(shí)就提供化合物。[0199]出于預(yù)防性的和治療性的目的，對受試者施用該化合物可以是口服或是一劑遞送，在長時(shí)間內(nèi)的連續(xù)遞送(例如，連續(xù)經(jīng)皮、粘膜或靜脈內(nèi)遞送),或是重復(fù)的施用程序(例如，每小時(shí)、每天或每周的重復(fù)施用程序)?；衔锏闹委熡行┝靠梢允窃陂L期的預(yù)防或治療方案中的重復(fù)劑量，該劑量可以產(chǎn)生顯著的臨床結(jié)果，減輕一種或多種癥狀，或與目標(biāo)疾病相關(guān)的可檢測病癥，或如本文所述的病癥。上下文中有效劑量的確定通常是基于動(dòng)物模型研究和隨后的對人臨床試驗(yàn)，并且還需要參照顯著減少受試者的靶向疾病癥狀或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重程度的施用程序的指導(dǎo)。在這方面的合適模型包括例如鼠、大鼠、禽類、狗、使用體外模型。使用這樣的模型時(shí)，只需要通過普通的計(jì)算和調(diào)整確定適當(dāng)?shù)臐舛燃皠┝?，以施用治療有效量的化合?例如，可有效地減輕靶向疾病的一種或多種癥狀的劑量)。在可選實(shí)施方案中，出于治療或診斷的目的，有效量或有效劑量的化合物可以輕松地抑制或增強(qiáng)與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種選定的生物活性，如本文所述。[0200]化合物的實(shí)際劑量根據(jù)各種因素而變化，如受試者的疾病跡象和特定狀態(tài)(例如，藥物或治療，以及用于在受試者上引發(fā)期望活性或生物反應(yīng)的化合物具體藥理學(xué)?？梢哉{(diào)整劑量方案以提供最佳的預(yù)防或治療響應(yīng)。治療有效量也意味著，該化合物和/或其它生物活性劑的治療有益效果超過其在臨床上的任何毒性或有害副作用。在本文公開的方法和制劑中的化合物和/或其它生物活性劑的非限制性治療有效量范圍是約0.01mg/kg體重-約[0201]主治醫(yī)師可以改變劑量，從而在靶部位維持期望的濃度(例如，肺部或全身循環(huán))。鼻內(nèi)遞送和靜脈內(nèi)或皮下或肌內(nèi)遞送。也可根據(jù)所施用的制劑的釋放速率調(diào)節(jié)劑量，例如，肺內(nèi)噴霧與粉末、口服持續(xù)釋放與注射微?；蛲钙みf送制劑等。[0202]本文公開的化合物也可以與另外的治療劑共同施用。這樣的治療劑包括，但不限列腺素或抗血管過度增生化合物。[0203]本發(fā)明還包括試劑盒、包裝和多容器單元，其含有本文所述的藥物組合物、活性成分和/或用于施用上述物質(zhì)的裝置，以在哺乳動(dòng)物受試者中阻止和治療疾病和其它病癥。本發(fā)明還提供了用于診斷的試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括容器或制劑，該容器或制劑含有一種或多種本文所述的化合物。在一個(gè)實(shí)例中，該成分被配制在用于遞送給受試者的藥物制劑中。所述化合物任選被包含在散裝分配容器中，或是單位或多單位劑量的形式中?？商峁┤芜x的分配裝置，例如肺或鼻內(nèi)噴霧涂藥。包裝材料任選包括標(biāo)簽或說明，這些標(biāo)簽或說明用來指示這些包裝藥劑用于什么治療目的和/或以什么方式使用。實(shí)施例[0204]示例實(shí)施例1:[0206]在含有磺酰脲化合物3(446mg,1.00mmol)的3mL氯苯(合成路線1)中加入PCl?,然后加熱該混合物1小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將亞胺酰氯殘余物溶解在二氯甲烷中，并用乙脒鹽酸鹽(3.06mmol)在甲醇：二氯甲烷：Et3N(2:1:1)中的預(yù)混合物在78℃下逐滴滴加處理，并且升溫至室溫過夜。將反應(yīng)混合物萃取到二氯甲烷中，用水洗滌，采用己烷通過快速色譜法純化，得到上述脒化合物A,產(chǎn)率30-40%。特性數(shù)據(jù)示于表1。[0211]示例實(shí)施例2[0213]在含有酸化合物XIII(1.2mg,4mmol)的二氯甲烷(合成方案2)中加入EDCI(2eq),DMAP(2eq)和2-萘磺酰胺(1.1eq),ans攪拌過夜。然后用1NHC1酸化該混合物，并用水和二氯甲烷萃取。蒸發(fā)二氯甲烷層，將粗殘余物用IPA研磨，得到純的磺酰脲化合物4,產(chǎn)率是40-50,取決于回收物。然后將化合物4溶解于二氯甲烷和PCl?,并將該混合物回流加熱24小時(shí)。亞氨酰氯殘余物進(jìn)一步溶解在二氯甲烷中，并用甲基異硫脲氫碘酸鹽(methylcarbamimidothioatehydroiodide)(2mmol)在甲醇：二氯甲烷：Et?N(2在78℃下逐滴滴加處理，并且升溫至室溫過夜。將反應(yīng)混合物萃取到二氯甲烷中，用水洗滌，采用己烷：乙酸乙酯(6:4)通過快速色譜法純化，得到上述脒化合物B,產(chǎn)率50-60%。特性數(shù)據(jù)示于表4。[0217]2.J.Med.Chem.2007,50,5951-5966.[0218]本文公開的化合物在使用小鼠腦細(xì)胞膜和3H-CP55540作為標(biāo)記配體的放射性配體置換分析中，對鼠CB1受體具有高親和力。例如，化合物MRI-1950具有1.2nM的KiCB1。此外，本文公開的化合物可以是低親脂性的。例如，化合物的M使得它具有低的親脂性，因此提高了它的水溶性。M)1 22H).4叔丁基5苯基4H),1.48(s,2H).基02223H),2.10(s,mH).叔丁基8苯基61H),1H),9H).96基CN106660968B說明書39/52頁4H).基1H),4.00(dd,J=12.0,CN106660968B說明書41/52頁(理論值)1Hz,1H),3.25(q.J=7.3H23叔丁基