所(特殊普通合伙)11690A61K31/197(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P25/08(2006.01)說(shuō)明書(shū)第39段.說(shuō)明書(shū)第39段.大麻二酚與氨己烯酸的藥物組合物及其用途21.組合物在用于制備治療West綜合征并減輕或消除單獨(dú)使用大麻二酚所產(chǎn)生的副作用的藥物中的用途，所述的副作用為腹瀉；所述的組合物包含：1)大麻二酚；2)氨己烯酸；3)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；所述組合物中大麻二酚與氨己烯酸的重量比為1:0.05-5。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述組合物中大麻二酚與氨己烯酸的重量比為1:0.1-3。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述組合物中大麻二酚與氨己烯酸的重量比為1:0.5-2。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述組合物選自膠囊劑、片劑、軟膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片或埋植劑。3大麻二酚與氨己烯酸的藥物組合物及其用途技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種組合物及其在治療癲癇癥中的應(yīng)用，特別涉及一種大麻二酚與氨己烯酸的組合物及其在治療West綜合征(嬰兒痙攣癥)中的應(yīng)用。背景技術(shù)[0002]癲癇(epilepsy)是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過(guò)度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，是一種具有相似電生理異?；A(chǔ)和多種臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病狀態(tài)而非單一疾病。癲癇在任何年齡、地區(qū)和種族的人群中都有發(fā)病，但以?xún)和颓嗌倌臧l(fā)病率較高，在癲癇病人中，兒童約占全部癲癇患者的2/3左右。[0003]在兒童癲癇中，West綜合征(又稱(chēng)嬰兒痙攣癥、點(diǎn)頭子癇等)是較為特殊的一個(gè)亞型，由West于1841年首先報(bào)道而得名。West綜合征是一種多原因?qū)е碌奶禺愋园d癇性腦病，具有嚴(yán)格的年齡依賴(lài)性，在出生后3-12個(gè)月發(fā)病，以出生后4-8個(gè)月為發(fā)病高峰，尤以出生后5月為最高峰，70%的患兒是在生后6個(gè)月內(nèi)起病，生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病者少見(jiàn)，1-3歲之間發(fā)病者更為罕見(jiàn)。West綜合征以癲癇性痙攣(嬰兒痙攣)、特異性EEG(腦電圖)高幅失律以及病后精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退三聯(lián)征為基本臨床特征，其中癲癇性痙攣是West綜合征的特征性臨床表現(xiàn)。所謂癲癇性痙攣是指軀干和肢體突發(fā)而短促(0.2-2秒)的強(qiáng)直性收縮，持續(xù)時(shí)間較肌陣攣慢，但快于強(qiáng)直發(fā)作，叢集性出現(xiàn)；痙攣發(fā)作主要表現(xiàn)為屈曲性、伸展性和混合性三種形式，但以混合性和屈曲性居多；痙攣期患兒常常(60%)出現(xiàn)呼吸改變或呼吸暫停，但罕見(jiàn)心率改變。West綜合征的治療首選藥物治療，但是用常規(guī)AEDs(抗癲癇藥物)療效不佳，例如化合物及酪氨酸等治療，療效均不甚理想。d,4-6周后改為潑尼松口服，逐漸減量，2個(gè)月后完全停藥，停藥后易復(fù)發(fā)，且可引起感染及電解質(zhì)紊亂等副作用。苯二氮卓類(lèi)也是治療West綜合征的一種選擇，Volzke用硝基安定治療24例患兒，劑量0.1-0.4mg/(kg·d),嬰兒用量2.5-7.5mg/d,其中13例完全控制，6例發(fā)作減少，5例無(wú)效；Vassela用氯硝安定(clonazepam)治療24例患兒，從小劑量0.01-0.03mg/道丙戊酸、二丙基乙酸類(lèi)治療West綜合征的有效率為50%,劑量20-25mg/(kg·d)。?；萑A等報(bào)道大劑量維生素B6靜注10-14d后改口服加硝基安定或托吡酯治療West綜合征，硝基安定組總有效率為52.6%,托吡酯組總有效率為41.2%,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組無(wú)顯著性差異。陳世脧等用活血素試圖通過(guò)抑制去甲腎上腺素系統(tǒng)及提高上行激活網(wǎng)狀系統(tǒng)的興奮性來(lái)控制30例West綜合征患兒的癲癇發(fā)作，服用活血素劑量為1ml,2-3次/d或2ml,2次/d,結(jié)果6例發(fā)作完全停止，12例于短期內(nèi)有效但10天后無(wú)效，12例完全無(wú)效。綜上，West綜合征治療的主要目標(biāo)是減少痙攣發(fā)作、腦電圖相對(duì)正?；?、最終改善疾病預(yù)后，但是現(xiàn)有方法治療West綜合征的有效率通常僅為50%左右，而治療有效率相對(duì)較高的激素類(lèi)對(duì)于兒童的成長(zhǎng)4和智力發(fā)育影響較大。[0005]可見(jiàn)，挖掘療效明確、副作用小的用于治療West綜合征的新型藥物或者新的組合治療方案是亟待繼續(xù)解決的重要問(wèn)題。為了更有效地進(jìn)行治療，實(shí)際應(yīng)用時(shí)通常會(huì)將不同的藥物的作用機(jī)理進(jìn)行互補(bǔ)應(yīng)用，從而實(shí)現(xiàn)藥物的組合使用或聯(lián)合應(yīng)用。例B公開(kāi)了一種用于降低癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)和/或用于減輕患者癲癇癥狀的化合物或組合物，其接受的官能衍生物和鹽；和b)至少一種抗癲癇藥物(AED)或抗驚厥藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物或吡乙酰胺化合物或部分，其可用于預(yù)防癲癇急性發(fā)作并減少抗癲癇藥物副作用。因此，需要可用于治療West綜合征的新的組合物，該組合物不但對(duì)于West綜合征有效，而且不會(huì)引起與現(xiàn)有技術(shù)化合物有關(guān)的有害的副作用。[0006]大麻作為醫(yī)藥的應(yīng)用早已知曉，并且在19世紀(jì)，大麻制品被推薦作為催眠鎮(zhèn)靜劑，人員從大麻中分離得到大麻二酚(CBD),體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大麻二酚不但能拮抗THC激動(dòng)大麻素神經(jīng)保護(hù)作用。臨床前及臨床研究表明，大麻二酚藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)良好，注射后能迅速透過(guò)血腦屏障，腦神經(jīng)保護(hù)作用顯著。大麻二酚能夠通過(guò)多途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予含有大麻二酚的藥物三種罕見(jiàn)病(兒童發(fā)作性癲癇LGS、Dravet癲癇綜合癥、新生兒缺氧缺血性腦病(NHIE))藥物資格。CN103391775A公開(kāi)了大麻二酚與標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物(SAED)組合在治療癲癇中的用途，所述SAED優(yōu)選乙琥胺和丙戊酸鹽，文中數(shù)據(jù)顯示大麻二酚與通過(guò)鈉或鈣通道作用的標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥物的組合可有益于治療不同類(lèi)型的癲癇。[0007]氨己烯酸對(duì)酶活性具有高度的選擇性，是γ-氨基丁酸(GABA)轉(zhuǎn)氨酶的不可逆抑生視野缺損、視力模糊、嗜睡等副作用。CN103315987A公開(kāi)了一種治療癲癇的藥物組合物，含有氯桂丁胺和氨己烯酸，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)二者配伍后在保證治療效果的前提下減少了氨己烯酸的副作用。[0008]本發(fā)明的發(fā)明人將大麻二酚與氨己烯酸制成組合物用于West綜合征的治療，意外地獲得了很好的治療效果，不但可以治療West綜合征，還可以互相減輕或消除大麻二酚或氨己烯酸單獨(dú)用藥的副作用。發(fā)明內(nèi)容[0009]在閱讀了優(yōu)選實(shí)施方案和所附權(quán)利要求的詳細(xì)描述后，本發(fā)明的這些和其他目的、優(yōu)點(diǎn)和用途將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯示出來(lái)。本發(fā)明旨在提供一種新組合物，并且提供了使用這些組合物治療West綜合征的方法，以及所述組合物在制備治療West綜合征的藥物中的應(yīng)用。[0010]申請(qǐng)人出人意料的發(fā)現(xiàn)，大麻二酚(CBD)與氨己烯酸能夠?qū)崿F(xiàn)良好的聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用，二者聯(lián)合應(yīng)用后互相減輕或消除它們單獨(dú)用藥的副作用。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括一定量的大麻二酚或其可藥用形式以及氨己烯酸或其可藥用形式，且可以包括一種或多種可藥用載體或賦形劑，其中大麻二酚的用量和氨己烯酸的用量5使得該組合物的作用優(yōu)于每種用量的藥物單獨(dú)使用時(shí)的作用。因此，當(dāng)將大麻二酚與氨己烯酸用于治療West綜合征時(shí)，它們確實(shí)具有協(xié)同作用，二者的聯(lián)合應(yīng)用在更多West綜合征患者中具有優(yōu)于它們分別單獨(dú)使用產(chǎn)生的作用。這種良好的作用可以使副作用更低或在個(gè)體患者或治療組患者總體結(jié)果方面恢復(fù)得更快或更完全。[0011]本發(fā)明目的在于提供一種組合物，并且提供了該組合物的組成及其在治療West綜合征中的應(yīng)用。[0012]本發(fā)明的一方面提供一種用于治療West綜合征的藥物組合物，所述組合物包含大麻二酚和氨己烯酸。[0013]本發(fā)明的另一方面提供制備上述組合物的方法，包括如下步驟：將大麻二酚或其可藥用形式與氨己烯酸或其可藥用形式按比例混合均勻，得到所述組合物。[0014]本發(fā)明所述的組合物可制成具體的劑型，通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩嚼缈诜?、直腸、和顆粒劑。[0016]口服給藥的組合物還包括液體劑型，例如乳劑、混懸劑、糖漿劑和劑。[0017]胃腸外給藥的組合物包括無(wú)菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混懸液或乳液，以及在使用前重新溶解于無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。[0019]本發(fā)明的組合物或根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的組合物可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o予，為了制備這種組合物，可采用本領(lǐng)域已知的方法，而且可采用本領(lǐng)域內(nèi)通常使用的任何藥物可接[0020]對(duì)于胃腸外給藥，可以使用一種或多種活性成分的無(wú)菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水維他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，這種含水溶液應(yīng)恰當(dāng)緩沖，而且液體稀釋劑首先用足夠的鹽或葡萄糖制成等滲的。含水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹腔內(nèi)給藥。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易制得所采用的無(wú)菌含水介質(zhì)。[0021]通過(guò)將一種或多種活性成分和可能的添加劑溶解于一部分注射用溶劑(優(yōu)選無(wú)菌水),調(diào)整溶液至所需體積，滅菌溶液并將其灌注到適當(dāng)?shù)陌碴郴蛐∑恐?，可制備注射用溶[0022]恰當(dāng)?shù)乃幬镙d體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。[0024]可使用任何其它通常用于著色、矯味、防腐等目的的輔料或添加劑，只要它們和活性成分或已使用的成分相容。相似的，載體或稀釋劑可以包含本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何緩釋材料，例如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。[0026]通過(guò)將本發(fā)明的活性成分與藥物可接受的載體混合而形成的組合物，然后可以以4/7頁(yè)6適合公開(kāi)給藥途徑的各種劑型方便地給予。通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已知的方法可方便地使制劑以單位劑型存在。[0027]本發(fā)明的活性成分可配制為相似或不相似的藥物組合物和其單位劑型。[0028]如果口服給藥采用固體載體，制劑可以是片劑、置于硬明膠膠囊中的粉末或小丸[0029]如果采用液態(tài)載體，制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌可注射液體，例如水性或非水性液體混懸劑或溶液。藥物制劑可根據(jù)藥物配方的標(biāo)準(zhǔn)程序方便地制成單位劑型。每單位劑量的活性化合物的量可能會(huì)根據(jù)活性化合物的性質(zhì)和預(yù)期的劑量方案而改[0030]本發(fā)明所使用的大麻二酚可以是化學(xué)合成產(chǎn)物、生物合成產(chǎn)物、植物提取物或采用其他方式制備得到。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以為大[0031]本發(fā)明提供的組合物，將大麻二酚與氨己烯酸合用，不但可以治療West綜合征，還可減輕大麻二酚腹瀉的副作用以及減輕或消除單獨(dú)使用氨己烯酸嗜睡的副作用，具有良好的應(yīng)用前景。[0032]通過(guò)考慮將要組合的每個(gè)成分的藥物性質(zhì)、該藥物組合的性質(zhì)和患者癥狀，決定本發(fā)明所用的藥物劑量。就本發(fā)明組合的應(yīng)用而言，它應(yīng)提供活性組分，使得可以獲得有效量。當(dāng)然，產(chǎn)生有效作用所需的氨己烯酸(或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物)和大麻二酚(或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物)的用量可以改變并且最終由醫(yī)務(wù)人員決定。所考慮的因素包括給藥途徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡和一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度?？梢詫⑦m合于口服給藥的制劑制成分散單位，諸如各自含有預(yù)定量活性成分的片劑或膠囊。[0033]通常，大麻二酚與氨己烯酸的重量比是考慮兩種成分的藥物性質(zhì)、藥物組合的性質(zhì)和患者癥狀而決定的。優(yōu)選地，大麻二酚與氨己烯酸的重量比為大約1:0.05-5;更優(yōu)選地，CBD與氨己烯酸的重量比為大約1:0.1-3;進(jìn)一步優(yōu)選地，CBD與氨己烯酸的重量比為大約1:0.5-2。在本發(fā)明實(shí)施方式中，CBD與氨己烯酸的重量比為1:0.05、1:0[0034]本發(fā)明的另一目的在于提供大麻二酚和氨己烯酸的組合的用途。[0035]一方面，本發(fā)明提供了大麻二酚和氨己烯酸的組合在治療West綜合征中的應(yīng)用。[0036]另一方面，本發(fā)明提供了大麻二酚和氨己烯酸的組合在制備藥物組合物或藥盒中的應(yīng)用，該組合物或藥盒用于治療West綜合征。優(yōu)選的，所述的組合物或藥盒在治療West綜合征的同時(shí)，可以減輕或消除單獨(dú)使用CBD引發(fā)的腹瀉。[0037]進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種治療West綜合征的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的大麻二酚和氨己烯酸的組合。[0038]本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)同時(shí)給藥給予。本文使用的術(shù)語(yǔ)“同時(shí)給藥”指給予大麻二酚和氨己烯酸的時(shí)間間隔不超過(guò)15分鐘，例如最多10分鐘，例如最多5分鐘，或者例如7最多2分鐘。大麻二酚和氨己烯酸還可以包含在“同一單位劑型”或“分離的劑型”中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“同一單位劑型”指既包含大麻二酚，也包含氨己烯酸的劑型。本文使用的術(shù)語(yǔ)“分離的劑型”指大麻二酚含在一種劑型中而氨己烯酸含在另一種劑型中。這些組合物以治療West綜合征有效的數(shù)量和給藥方案向患者給藥。具體實(shí)施方式[0039]需要說(shuō)明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。下面將結(jié)合實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。[0040]實(shí)施例1腹腔注射N(xiāo)MDA建立West綜合征動(dòng)物模型[0041]1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[0042]12日齡Wistar乳鼠，雌雄不限，體重(20±5)g,在常規(guī)條件下由母鼠喂養(yǎng)，所有鼠均保持標(biāo)準(zhǔn)的12/12小時(shí)晝/夜循環(huán)，自由攝食、飲水。[0043]2.建模藥物[0045]3.建模方法[0046]取12日齡Wistar乳鼠，每天于上午8:30-10:00腹腔注射N(xiāo)MDA(N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸，N-methy1-D-Aspartate)15mg/kg,連續(xù)注射14天。動(dòng)物于每次注藥后連續(xù)觀察2h,對(duì)癇性發(fā)作的潛伏期、發(fā)作類(lèi)型、發(fā)病率和行為改變等方面做相應(yīng)記錄，出現(xiàn)以下表現(xiàn)則認(rèn)為建模成功：Wistar乳鼠于注藥后短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)甩尾等自動(dòng)癥，此后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)亢奮和后肢共濟(jì)失調(diào)，繼而間斷性出現(xiàn)部分肢體強(qiáng)直發(fā)作及典型的前弓反張發(fā)作，表現(xiàn)為高度屈曲痙攣：其頭和脊柱屈曲，前肢和后肢的股關(guān)節(jié)屈曲，后肢的膝關(guān)節(jié)伸直，整個(gè)身體呈球形。最初每次發(fā)作保持這種姿勢(shì)僅幾秒鐘，幾分鐘內(nèi)反復(fù)發(fā)作，隨后這種發(fā)作持續(xù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，經(jīng)歷前弓反張后所有的Wistar乳鼠都發(fā)展為強(qiáng)直痙攣性發(fā)作，癲癇發(fā)作過(guò)程中多有發(fā)紺及尿便失禁。[0047]實(shí)施例2大麻二酚與氨己烯酸協(xié)同治療West綜合征的作用[0048]1.實(shí)驗(yàn)方法[0049]實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，取按照實(shí)施例1方法處理的Wistar乳鼠40只，隨機(jī)分為四組，于癲癇發(fā)作后30min內(nèi)分組給藥，再觀察給藥后受試動(dòng)物表現(xiàn)。[0050]對(duì)照組：0.9%生理鹽水；[0051]聯(lián)合用藥組1:大麻二酚(200mg/kg)與氨己烯酸(100mg/kg)組合物；[0052]聯(lián)合用藥組2:大麻二酚(200mg/kg)與氨己烯酸(10mg/kg)組合物；[0053]聯(lián)合用藥組3:大麻二酚(20mg/kg)與氨己烯酸(100mg/kg)組合物；[0054]聯(lián)合用藥組4:大麻二酚(50mg/kg)與氨己烯酸(100mg/kg)組合物；[0055]大麻二酚組1:(200mg/kg);[0056]大麻二酚組2:(20mg/kg);[0057]大麻二酚組3:(50mg/kg);[0058]氨己烯酸組1:(100mg/kg);[0059]氨己烯酸組2:(10mg/kg)。[0060]2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果8前弓陣攣(只)100100(只)211121(只)221221(只)101110(只)223232(只)343443(只)334433(只)323242(只)433443[0063]3.實(shí)驗(yàn)結(jié)論[0064]大麻二酚與氨己烯酸組合物可以顯著改善West綜合征的癥狀，且效果優(yōu)于單獨(dú)使用大麻二酚或單獨(dú)使用氨己烯酸。[0065]實(shí)施例3大麻二酚與氨己烯酸聯(lián)用減輕腹瀉癥狀[0066]按照實(shí)施例1的方法建立West綜合征乳鼠模型并按體重隨機(jī)分為3組，每組10只，具體分組方法為：[0067]對(duì)照組