(21)申請?zhí)?01680062590.8(22)申請日2016.12.06PCT/EP2016/0798252016WO2017/097732EN地址瑞士巴塞爾CO7D331CO7D207CO7C13/04(2CO7D213CO7D305A61K31/4245(2006.01)(56)對比文件審查員漆晶本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1至R3如物可以用作藥物。21.一種式(I)的化合物R1是環(huán)丙基、C?-g烷基或鹵代氮雜環(huán)丁烷基；R2是環(huán)丙基甲氧基、C?-8烷氧基、鹵代C??8烷氧基、鹵代吡啶基、C??g烷基毗唑基或鹵代吡咯烷基；條件是R1和R2中的至少一個是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲氧基；和C1-8烷基氧雜環(huán)丁烷基；或者R?和R?連同它們所連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷基或二氧代硫雜環(huán)丁烷基；R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥基C??8烷基、噻唑基、C??8烷氧基羰基、羧基、二氟氮雜環(huán)丁烷基羰基、5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基、C?-8烷基氨基羰基或氨基羰基C?-8烷基；R?是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基或(氨基羰基)氮雜螺[2.4]庚基；并且R?是3-C??8烷基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-C?-8烷基-1,2,4-噁二唑-3-基；或其藥用鹽。2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是環(huán)丙基。3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2是環(huán)丙基甲氧基、C?8烷氧基、鹵代C?-8烷氧基或鹵代吡咯烷基。4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2是環(huán)丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基。5.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?和R?獨立地選自氫、C??8烷基、C?-8環(huán)烷基和C?-8環(huán)烷基C?-8烷基。6.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?和R?獨立地選自氫、甲基、丁基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。7.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥基C1-8烷基或C?-8烷基氨基羰基。8.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥甲基或甲基氨基羰基。9.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?是(氨基羰基)(二氟)吡咯烷基。10.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R?是3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。11.根據(jù)權利要求1或2的化合物，所述化合物選自(R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺；33-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,丙烷-2-基]苯甲酰4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-L-亮氨酰胺；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酰胺；N2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-1,2,N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；N-(3-氨基甲酰基戊烷-3-基)-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰胺；N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,42-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代-硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-(甲磺?；?-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-(甲磺?；?-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；3-叔丁基-5-{4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑；3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1,2,4-噁二唑；1-{4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲?；鶀-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；54-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；1-[4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；4-環(huán)丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；N-[3-氨基-1-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。6N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-L-亮氨酰胺；4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲1-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-4,5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。驟之一：7其中R2是環(huán)丙基甲基、C??8烷基或鹵代C??8烷基，R?是甲基或叔丁基，X是氯或溴，并且R1如權利要求1所定義。14.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物和治療惰性載體。15.根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防動脈粥樣硬化、老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、糖尿病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、系統(tǒng)性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病腎病、腎小球腎病、系統(tǒng)性硬化、熱損傷、瘢痕疙瘩、肝硬化或腫瘤、骨質調節(jié)、神經(jīng)退化癥、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。16.根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防疼痛。17.根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防炎癥、炎性腸病、心肌病、燒傷或肥大性疤痕。18.根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、齦炎發(fā)熱或葡萄膜炎。8作為大麻素受體2激動劑的苯基衍生物[0001]本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中的治療和/或預防的有機化合物，并且特別涉及作為大麻素受體2(CannabinoidReceptor2)的優(yōu)先激動劑的化合物。[0002]本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物[0005]R1是環(huán)丙基、烷基或鹵代氮雜環(huán)丁烷基；[0006]R2是環(huán)丙基甲氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代吡啶基、烷基吡唑基或鹵代吡咯烷[0007]條件是R1和R2中的至少一個是環(huán)丙基或環(huán)丙基甲氧基；[0009]R?和R?獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基磺?；榛屯榛蹼s環(huán)丁烷基；[0010]或者R?和R?連同它們所連接的碳原子一起形成氧雜環(huán)丁烷基或二氧代硫雜環(huán)丁烷[0011]R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥基烷基、噻唑基、烷氧基羰基、羧基、二氟氮雜環(huán)丁烷基羰基、5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基、烷基氨基羰基或氨基羰基烷基；[0012]R?是(氨基羰基)(二氟)毗咯烷基或(氨基羰基)氮雜螺[2.4]庚基；和[0013]R?是3-烷基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-烷基-1,2,4-噁二唑-3-基；[0014]或其藥用鹽或酯。[0015]式(I)的化合物特別可用于治療或預防例如疼痛(pain)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、老年性黃斑退化癥(age-relatedmaculardegeneration)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy)、青光眼(glaucoma)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinalveinocclusion)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathyofprematurity)、眼缺血綜合征(ocular(systemicfibrosis)、急性同種異體移植排斥(acuteal異體移植腎病(chronicallograftnephropathy)、糖尿病腎病(diabeticnephropathy)、腎小球腎病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathyfailure)、心肌缺血(myocardia(hypertrophicscar9(livercirrhosis)或腫瘤(tumors)、骨質調節(jié)(regulationofbonemass)、神經(jīng)退化癥(neurodegeneration)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、卒中[0016]式(I)的化合物特別可用于治療或預防糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。[0017]大麻素受體是一類細胞膜受體，屬于G蛋白-偶聯(lián)受體超家族。目前存在兩種已知亞型，稱為大麻素受體1(CB1)和大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要表達在中樞神經(jīng)(即杏仁核小腦，海馬體)系統(tǒng)中并且在外周中以較少量表達。由CNR2基因編碼的CB2主要在免疫系(2),263-70)外周表達。CB2受體還廣泛分布于腦中，其中它主要發(fā)現(xiàn)于小膠質細胞而非神經(jīng)元上(Cabral,G.A.等BrJPharmacol2008,153(2):240-51)。[0018]對于CB2受體激動劑的興趣在過去十年間穩(wěn)步提升(目前有30-40件專利申請/[0019]缺血/再灌注(I/R)損傷是在諸如卒中，心肌梗塞，心肺轉流術和其他血管手術，以及器官移植的病癥中出現(xiàn)的組織損害的主要原因，并且是使各種病因學的循環(huán)休克過程復雜化的終器損害的主要機制。所有這些病癥特征均在于正常血液供給的中斷，導致不充分的組織氧合。再氧合例如再灌注是復原正常組織氧合的最終治療。但是缺乏來自血液的氧和營養(yǎng)產(chǎn)生其中循環(huán)的復原導致進一步組織損害的病癥。再灌注損傷的損害原因部分在于損害的組織的炎性反應。由新回流的血液運送到該區(qū)域的白細胞響應組織損害釋放大量炎[0020]遠端缺血預處理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一種利用身體內源保護能力對抗由缺血和再灌注導致的損傷的策略。其描述其中一個器官或組織的暫時性非致死缺血和再灌注給予對在遠端器官或組織中“致死”缺血再灌注損傷的隨后事件的抗性的有趣現(xiàn)象。盡管提出了幾種假設，但器官或組織的暫時性缺血和再灌注通過其給予保護的實際機理目前是未知的。[0021]體液假設提出遠端器官或組織中產(chǎn)生的內源物質(如腺苷，緩激肽，阿片樣物質，CGRP,內源性大麻素(endocannabinoids),血管緊張素I或一些其他還未確認的體液因子)進入血流并在靶組織中活化其各自受體并從而恢復缺血預處理中涉及的心臟保護的各種細胞內途徑。[0022]最近的數(shù)據(jù)顯示內源性大麻素和它們的受體，特別是CB2可能涉及于預處理中并有助于通過炎癥反應的減量調節(jié)防止再灌注損傷(Pacher,P.等，BrJPharmacol2008,153(2),252-62)。具體地，最近使用CB2工具激動劑的研究顯示了該概念用于減少心臟(Feizi,A.等，ExpToxico[0023]此外，過去數(shù)年間，越來越多的文獻表明CB2還可以在亞慢性和慢性情況中有意義。CB1和CB2的特定增量調節(jié)已經(jīng)顯示在與纖維化有關的慢性疾病的動物模型中(Garcia-2009,29(5),678-85)與肌成纖維細胞即作為負責纖維化進程的細胞中的CB2相關表達關[0024]CB2受體通過選擇性CB2激動劑的活化實際上已經(jīng)顯示在彌散系統(tǒng)性硬化中產(chǎn)生CB2受體已經(jīng)顯現(xiàn)為實驗真皮纖維化中(Akhmetshina,A.等，ArthritisRheum2009,60(4),1129-36)和在肝病理生理學，包括與慢性肝病相關的纖維發(fā)生中(Lotersztajn,S.等，[0025]本發(fā)明的化合物結合于并調節(jié)CB2受體且具有較低CB1受體活性。[0026]在本說明書中，術語“烷基”,單獨或組合地表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更特別是具有1至4個碳原子的直鏈或[0027]術語“環(huán)烷基”,單獨或組合地表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，并且特別是具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，環(huán)庚基和特別是氟和氯。術語“鹵代”,與另一基團組合地表示所述基團被至少[0031]術語“鹵代烷氧基”,單獨或組二氟乙氧基和三氟乙氧基。11[0032]術語“羥基(hydroxyl)”和“羥基(hydroxy)”,單獨或組合地表示-OH基團。[0033]術語“羰基”,單獨或組合地表示-C(0)-基團。[0034]術語“氨基”,單獨或組合地表示伯氨基(-NH?),仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。[0035]術語“磺?；?單獨地或組合地表示-SO?-基團。[0036]術語“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，它們不是生物學上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特別是氨酸形成。此外，這些鹽可以通過無機堿或有機堿向游離酸的加入而制備。得自無機堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。得自有機堿的鹽包括，但是不限于以下物質的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異脂。式(I)的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式(I)的化合物的藥用鹽是[0037]“藥用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供衍生物，其能夠體內轉化回母體化合物。這樣的化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊?；趸柞ァ４送?，類似于易代謝的酯，能夠在體內產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的、通式(I)的化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發(fā)明的范圍內。[0038]如果原料或式(I)的化合物之一含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關鍵步驟之前引入合適的保護基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”,第3版，1999,JohnWiley&Sons,NewYork中所述)。這樣的保護基可以在合成的稍后階段使用文獻中所述的標準方法除去。保護基的實例是叔丁氧羰基(Boc),氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc),氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc),芐氧羰基(Cbz)和對甲氧基芐氧基羰基(Moz)。[0039]式(I)的化合物可以含有幾個不對稱中心，并且其存在形式可以是光學純的對映異構體，對映異構體的混合物，如例如外消旋物，非對映異構體的混合物，非對映異構體外消旋物或非對映異構體外消旋物的混合物。[0040]術語“不對稱碳原子”表示具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-PrelogConvention,不對稱碳原子可以為“R”或“S”構型。[0041]本發(fā)明因此特別涉及：[0042]式(I)的化合物，其中R1是環(huán)丙基；[0043]式(I)的化合物，其中R2是環(huán)丙基甲氧基、烷氧基、鹵代烷氧基或鹵代吡咯烷基；[0044]式(I)的化合物，其中R2是環(huán)丙基甲氧基、丙氧基、氟乙氧基、三氟乙氧基或二氟吡咯烷基；[0045]式(I)的化合物，其中R?和R?獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；[0046]式(I)的化合物，其中R?和R?獨立地選自氫、甲基、丁基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基；[0047]式(I)的化合物，其中R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥基烷基或烷基氨基羰基；[0048]式(I)的化合物，其中R?是氨基羰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、羥甲基或甲基氨基羰基；[0050]式(I)的化合物，其中R?是3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-叔丁基-1,2,唑-3-基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。[0051]本發(fā)明還涉及選自以下各項的式(I)的化合物：[0052](R)-N-(1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰[0053]3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲[0054]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯[0055]N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-L-亮氨酰胺；[0056]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；[0057]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0058]2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸乙酯；[0059]2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰氨基]-2-乙基丁酸；[0060]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)戊烷-3-基]苯甲酰胺；[0061]3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0062]N-[2-(5-氨基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酰胺；[0063]N2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；[0064]3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-[(2S)-1-羥基-4-甲基戊烷-2-基]苯甲酰胺；[0065]3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0066]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯[0067]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0068]1-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0069]N-(3-氨基甲?；焱?3-基)-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0070]N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；[0071]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(2S)-1-(甲磺?；?-2-(5-甲基-1,2,唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0072]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[(2R)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺；[0073]5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺；[0074]5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,[0075]5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-1,二唑；[0076]4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0077]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0078]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代-硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0080]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-(甲磺酰基)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0081]5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,;(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；[0083]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酰胺；[0084]4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0085]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0086]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0087]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0088]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0089]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0090]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0091]1-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰基]-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0092]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0093]1-[4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0094]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0095]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0096]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0097]3-叔丁基-5-{4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯基}-1,2,4-噁二唑；[0098]3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0099]1-{4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲?；鶀-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0100]4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0101]4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0102]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0103]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0104]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0105]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；[0106]1-[4-環(huán)丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0107]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；[0108]1-[4-環(huán)丙基-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0109]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0110]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；[0111]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(6-氟吡啶-3-基)苯甲酰胺；[0112]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0113]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0114]4-環(huán)丙基-N-[(2R)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0115]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；[0116]1-[4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0117]4-環(huán)丙基-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]苯甲酰胺；[0118]4-環(huán)丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0119]4-環(huán)丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0120]N-[3-氨基-1-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氧代丙基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三[0121]4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺。[0122]本發(fā)明還涉及選自以下各項的式(I)的化合物：[0123]N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-L-亮氨酰胺；[0124]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺；[0125]3-叔丁基-5-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0126]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯[0127]N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基]-4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酰胺；[0128]1-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-4,4-二氟-L-脯氨酰胺；[0129]5-叔丁基-3-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟乙氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑；[0130]N-[(2S)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；[0131]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；[0132]4-環(huán)丙基-N-[(2S)-1-環(huán)丙基-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺；和[0133]N-[(2R)-4-氨基-2-環(huán)丙基-4-氧代丁烷-2-基]-4-環(huán)丙基-3-[(丙烷-2-基)氧基]苯甲酰胺。[0134]本發(fā)明的式(I)的化合物的制備可以以連續(xù)的或匯聚的(convergent)合成路線進行。在以下方案中，示出了本發(fā)明的化合物的合成。進行所得的產(chǎn)品的反應和純化所需要的技能對本領域技術人員來說是公知的。除非存在相反指示，在以下的過程描述中所用的取代基和符號具有本文此前給出的含義。更詳細地，可以通過以下給出的方法、通過在實施例中給出的方法或通過類似的方法制造式(I)的化合物。用于各個反應步驟的合適的反應條件對于本領域技術人員來說是公知的。而且，對于在文獻中描述的影響所述反應的條件，參見例如：綜合有機轉化：對官能團制備的指南(ComprehensiveOrganicTransfoCN108349901B說明書9/60頁Sons,NewYork,NY.1999)。我們發(fā)現(xiàn)，在存在溶劑或不存在溶劑的情況下進行反應都是便利的。對于所用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是它對反應或者涉及的試劑沒有不利的影響并且它可以在至少一定程度上溶解試劑。所述的反應可以在寬溫度范圍內進行，并且精確的反應溫度對本發(fā)明來說不是關鍵性的。在-78℃至回流之間的溫度范圍內進行所述反應是便利的。反應所需的時間也可以寬泛地變化，取決于許多因素，顯著地取決于反應溫度和試劑的性質。然而，從0.5h至若干天的時間段將通常足以制得所述的中間體和化合物。反應順序不限于在方案中展示的反應順序，而是取決于原料和它們各自的反應性，反應步驟的順序可以自由改變。原料可商購的，或者可以通過與以下給出的方法類似的方法、通過在說明書中引用的參考文獻中或實施例中描述的方法、或者通過本領域公知的方法制備。[0135]本發(fā)明的化合物可以例如通過下述通用合成過程來制備。[0136]以下描述和方案中，除非另外說明，R1-R?具有如以上所限定的含義。[0137]按照根據(jù)方案1的過程，可以使用化合物AA作為起始材料(R=H、甲基、乙基、異丙WileyandSonsInc.NewYo文獻中描述的、可以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0138]方案1[0140]化合物AC可以由AA通過以下方式制備：在堿例如碳酸鉀的存在下，在溶劑如DMF中，在優(yōu)選室溫至50℃的溫度下，與適當取代的烷氧基或鹵代烷氧基衍生物R2-XAB(R2=[0141]通式AC(R≠H)的酯通過本領域技術人員周知的方法皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氫呋喃/乙醇或另外的合適溶劑中在0℃至所采用溶劑的回流溫度的溫度[0142]化合物I可以由酸AD和相應的胺NH?-R3AE(NH?-R3是NH?-C(R?R?)-R?或H-R)通過合適的酰胺鍵形成反應來制備(步驟c)。這些反應是本領域中已知的。例如，可以采用偶聯(lián)劑如N,N-羰基-二咪唑(CDI)、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N',N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和0-苯并三唑-N,N,N,N-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)來實現(xiàn)這樣的轉換。一種方便的方法是在惰性溶劑如例如二甲基甲酰胺中在室溫下人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0143]備選地，可以使用化合物AF作為以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0144]化合物AG可以由AF通過以下方式制備：在堿例如碳酸鉀的存在下，在溶劑如DMF中，在優(yōu)選室溫至50℃的溫度下，與適當取代的烷氧基或鹵代烷氧基衍生物R2-XAB(R2=[0145]化合物AG至化合物AC的轉化可以通過以下方式制備：在合適的催化劑，特別是鈀催化劑并且更特別是乙酸鈀(II)/三苯基膦或丁基-1-金剛烷基膦混合物和堿如碳酸銫的存在下，在惰性溶劑混合物如甲苯/水中，優(yōu)選在溶劑混合物的回流溫度下，偶聯(lián)適當取代的環(huán)烷基金屬物質R1-MAH(例如三氟硼酸鹽[BF?]K*、硼酸B(OH)?或硼酸頻哪醇酯)(步驟d)。備選地，化合物AG可以通過以下方式轉化為氨基衍生物AC:應用本領域周知的方法用胺R1-MAH(M是H)處理(步驟d),例如使用以乙酸鈀(II)/2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯作為催化劑系統(tǒng)在堿如碳酸鉀的存在下在二噁烷中在回流條件下的鈀促進胺化反應。的化合物之一含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關鍵步驟之前引入合適的保護基(P)(如例如在T.WGreene等，ProtectiveGroupsinOrganic在合成的后一階段使用本領域已知的標準方法除去。[0147]如果一種或多種式AA至AH的化合物含有手性中心，則式I的苯基可以作為非對映異構體或對映異構體的混合物獲得，其可以通過本領域周知的方法，例如(手性)HPLC或結晶分離。外消旋的化合物可以例如經(jīng)由非對映異構體鹽通過結晶或通過憑借使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法分離對映體而將其分離成它們的對映體。[0148]按照根據(jù)方案2的過程，可以使用化合物BA作為起始材料(Y=Br、I;R=H、甲基、乙JohnWileyandSonsInc.NewYork1999,第3版中描購的、文獻中描述的、可以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0151]化合物BA至化合物BB的轉化可以通過以下方式制備：如在方案1的步驟d中所述的，偶聯(lián)適當取代的環(huán)烷基金屬物質R1-MAH(例如三氟硼酸鹽[BF?]K*、硼酸B(OH)?或硼酸頻哪醇酯)或胺R1-MAH(M=H)(步[0152]按照本領域技術人員已知的程序的苯基BB的溴化，例如通過在三氟乙酸的存在下在約50℃的溫度下用N-溴代琥珀酰亞胺處理，提供溴BC(步驟b)。[0153]化合物BE可以由BC通過以下方式制備：偶聯(lián)適當取代的式BD的芳基或雜芳基金屬物質R2-M(步驟c),例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀催化劑如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦和堿如碳酸銫的存在下，在惰性溶劑如甲苯中，在50℃至溶劑的沸騰溫度的溫度下，或者芳基硼酸或芳基硼酸酯在合適的催化劑、特別是鈀催化劑并且更特別是乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)復合物和堿如三乙胺、碳酸鈉任選地，化合物BD(M=H)還可以是通過本領域技術人員已知的方法與BC偶聯(lián)的胺(步驟c),例如在溶劑如1,4-二噁烷中使用鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基氧雜蒽和堿如碳酸銫，優(yōu)選在所述溶劑的沸點下。[0154]通式BE(R≠H)的酯通過本領域技術人員周知的方法的皂化-使用例如含水LiOH、NaOH或KOH在四氫呋喃/乙醇或另外的合適溶劑在0℃至所采用溶劑的回流溫度的溫度下-得到通式BF的酸(步驟d)。[0155]化合物I可以由酸BF和相應的胺NH?-R3AE(NH?-R3是NH?-C(R?R?)-R?或H-R)通過合適的酰胺鍵形成反應來制備(步驟e)。這些反應是本領域中已知的。例如，可以采用偶聯(lián)劑如N,N-羰基-二咪唑(CDI)、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N,(HBTU)來實現(xiàn)這樣的轉換。一種方便的方法是在惰性溶劑如例如二甲基甲酰胺中在室溫下使用例如HBTU和堿，例如N-甲基嗎啉。胺AE是可商購的、文獻中描述的、可以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0156]如果起始材料式BA、AH、BD或AE的化合物之一含有一個或步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關鍵步在合成的稍后階段使用本領域已知的標準方法除去。非對映異構體或對映異構體的混合物獲得，其可以通過本領域周知的方法，例如(手性)HPLC或結晶分離。外消旋的化合物可以例如經(jīng)由非對映異構體鹽通過結晶或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法分離對映體而將其分離成它們的對映體。[0158]按照根據(jù)方案3的過程，可以使用化合物CA(R?=烷基)作為起始材料。CA是可商購的、文獻中描述的、可以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0161]化合物CB可以通過以下方式獲得：應用本領域技術人員周知的方法使腈CA與羥胺反應(步驟a),例如通過與鹽酸羥胺在堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑如乙醇中，在0℃至溶劑的回流溫度的溫度下、優(yōu)選在環(huán)境溫度下反應。[0162]酸CB(等同于方案1中的化合物AD或方案2中的化合物BF)與羥基酰亞胺酰胺(hydroxyimideamide)CB例如在羰基二咪唑的存在下在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺在約100℃的溫度下的縮合提供化合物I(步驟b)。[0163]如果起始材料式CC的化合物含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關鍵步驟之前引入合適WileyandSonsInc.NewYork1999,第3版中所述)。這樣的保護基可以在合成的后一階段使用本領域已知的標準方法除去。[0164]如果一種或多種式CA至CC的化合物含有手性中心，則式I的苯基可以作為非對映異構體或對映異構體的混合物獲得，其可以通過本領域周知的方法，例如(手性)HPLC或結晶分離。外消旋的化合物可以例如經(jīng)由非對映異構體鹽通過結晶或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法分離對映體而將其分離成它們的對映體。[0165]按照根據(jù)方案4的過程，可以使用化合物DA作為起始材料(R=甲基，或例如在以由本領域技術人員合成的或者如在實驗部分中描述的。[0168]化合物DB可以由DA通過以下方式制備：在堿如三乙胺的存在下，在溶劑如乙醇中用鹽酸羥胺處理(步驟a),類似于在方案3的步驟a中描述的程序。[0169]化合物DB至化合物DD的環(huán)化可以通過本領域技術人員已知的酰胺偶聯(lián)方法進行，利用適當取代的可商購的DC(R?=烷基),然后在高沸點溶劑如DMF中加熱而環(huán)化成噁二唑環(huán)，例如類似于在方案3的步驟b中描述的程序(步驟b)。[0170]化合物DD至化合物DE的轉化可以通過以下方式制備：偶聯(lián)適當取代的環(huán)烷基金屬物質R1-MAH(例如三氟硼酸鹽[BF?]K、硼酸B(OH)?或硼酸頻哪醇酯)在合適的催化劑，特別是鈀催化劑并且更特別是乙酸鈀(II)/三苯基膦或丁基-1-金剛烷基膦混合物和堿如碳酸銫的存在下，在惰性溶劑混合物如甲苯/水中，優(yōu)選在溶劑混合物的回流溫度下(步驟c)。備選地，化合物DD可以通過以下方式轉化為氨基衍生物DE:應用本領域周知的方法用胺R1-MAH(M是H)處理(步驟c),例如使用以乙酸鈀(II)/2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯作為催化劑系統(tǒng)在堿如碳酸鉀的存在下在二噁烷中在回流條件下的鈀促進胺化反應。[0171]化合物DE可以應用本領域技術人員已知的脫保護方法轉化為相應的酚化合物DF,如在合適的溶劑如二氯甲烷中在室溫下對于R等于甲基的強路易斯酸(例如BBr?)(步驟d)。[0172]化合物I可以由DF通過以下方式制備：與適當取代的烷氧基或鹵代烷氧基衍生物R2-XAB(R2=環(huán)丙基甲基、烷基、鹵代烷基；X=Cl、Br或另外的合適離去基團)在堿例如碳[0173]如果起始材料式DC、AH或AB的化合物之一含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩(wěn)定或具有反應性的官能團，則可以應用本領域周知的方法在關鍵步驟之前引入合適的保護基(P)(如例如在T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinOrganic在合成的稍后階段使用本領域已知的標準方法除去。[0174]如果一種或多種式DC至DF、AH或AB的化合物含有手性中心，則非對映異構體或對映異構體的混合物獲得，其可以通過本領域周知的方法，例如(手性)HPLC或結晶分離。外消旋的化合物可以例如經(jīng)由非對映異構體鹽通過結晶或通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特定色譜方法分離對映體而將其分離成它們的對映體。[0175]本發(fā)明因此還涉及用于制備式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟之一：[0176](a)式(A)的化合物在H?N-C(R?R?)-R?、偶聯(lián)劑和堿的存在下的反應，[0178]其中R2是環(huán)丙基甲氧基、烷氧基或鹵代烷氧基；[0179](b)如以上所限定的式(A)的化合物在H-R?、偶聯(lián)劑和堿存在下的反應，其中R2是環(huán)[0180](c)如以上所限定的式(A)的化合物在式(B)的化合物和羰基二咪唑存在下的反[0183](d)式(C)的化合物在R2-x存在下的反應，[0186]在步驟(a)和(b)中，偶聯(lián)劑是例如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基氨基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶翁-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、0-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和0-苯并三唑-N,N,N,N-四甲基-脲翁-六氟-磷酸鹽(HBTU)。堿例如是N-甲基嗎啉。一種方便的方法是在惰性溶劑如例如二甲基甲酰胺中在室溫下使用例如HBTU和堿，例如N-甲基嗎啉。[0187]在步驟(d)中，離去基團是例如氯或溴。[0188]本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(I)的化合物。[0189]本發(fā)明還特別涉及：[0191]一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物和治療惰性載體；[0192]式(I)的化合物用于治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、老年性黃斑退化癥、糖尿病炎發(fā)熱、肝硬化或腫瘤、骨質調節(jié)、神經(jīng)退化癥、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或葡萄膜炎的用[0193]根據(jù)式(I)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防疼痛、動脈粥暫性腦缺血發(fā)作或葡萄膜炎；[0194]式(I)的化合物，其用于治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、老年性病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、眼缺血綜合征、地圖樣萎和[0195]一種用于治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、老年法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。[0196]本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，其用于治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，特別是缺血或再灌注損傷。[0197]本發(fā)明還特別涉及式(I)的化合物，其用于治療或預防糖尿病性視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。[0198]本發(fā)明還涉及按照根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(I)的化合物。[0199]本發(fā)明的另一實施方案提供藥物組合物或藥物，其包含本發(fā)明的化合物和治療惰性載體，稀釋劑或賦形劑，以及使用本發(fā)明的化合物制備這種組合物和藥物的方法。在一個實例中，可以將式(I)的化合物按如下配制：通過在環(huán)境溫度在合適的pH,并在期望的純度程度，與生理學上可接受的載體即在所采用的劑量和濃度對受者無毒的載體混合成蓋侖給藥形式。制劑的pH主要取決于具體的用途和化合物的濃度，但是優(yōu)選在約3至約8范圍內的任意處。在一個實例中，將式(I)的化合物在乙酸鹽緩沖液中在pH5配制。在另一個實施方案中，式(I)的化合物是無菌的?？梢詫⒒衔锢缱鳛楣腆w或非晶組合物，作為凍干的制劑或作為水溶液儲存。[0200]以與良好醫(yī)療實踐相一致的方式將組合物配制、定劑量和給藥。在此考慮的因素包括所治療的具體病癥，所治療的具體哺乳動物，個體患者的臨床狀況，病癥的原因，藥劑[0201]本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的方式給藥，包括口服，局部(包括含服和舌藥。本發(fā)明的化合物可以特別通過玻璃體內給藥而施用。[0202]本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥形式給藥，例如，片劑，散劑，膠囊，溶液[0203]典型的制劑通過混合本發(fā)明的化合物和載體或賦形劑制備。合適的載體和賦形劑DosageFormsandDrugDelivPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;C.HandbookofPharmaceutic增味劑，稀釋劑和其他已知添加劑，以提供藥物(即，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)的優(yōu)良存在形式或協(xié)助制備藥物產(chǎn)品(即，藥品)。[0204]現(xiàn)將通過以下沒有限制性的實施例舉例說明本發(fā)明。實施例甲基-脲-四氟硼酸鹽；THF=四氫呋喃；tlc=薄層色譜。[0208]N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺[0210]a)3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯[0212]將3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(CAN3556-86-3;1g,6.02mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入(溴甲基)環(huán)丙烷(CAN7051-34-5,894mg,579μL,6.62mmol)和碳酸鉀(1.66g,機層用冰/鹽水(2x20mL)洗滌，用Na?SO?干燥，并在真空中濃縮，得到1.1g的淡黃色油狀物。將粗制物料通過急驟色譜(20g硅膠，0至10%庚烷/iPrOAc)純化，得到880mg(3.99mmol,66%)為無色油狀物的標題化合物。MS:m/e=221.3[M+H]*。[0213]b)3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸[0215]將3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(880mg,4mmol)溶解在THF(8.8mL)和水(4.4mL)中。加入一水合氫氧化鋰(201mg,4.79mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌60h,倒入到1MHC1(100mL)中，并用i/PrOAc)(200mL)萃取。將有機層用冰/水/飽和NaCl(3x100mL)洗滌，用Na?SO?干燥，并在真空中濃縮，得到830mg(4mmol,定量)為無色油狀物的[0216]c)N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酰胺[0217]將3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(20mg,97.0μmol)、(R)-2-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(CAN80970-09-8;17.8mg,107μmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)(73.7mg,194μmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(37.6mg,50.8μL,291μmol)在DMF(235μL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應混合物倒到1MHCl/冰/水(1x20mL)上，用將有機層用Na?SO?干燥，并在減壓下蒸發(fā)。將粗制物料通過制備型TLC(硅膠，2.0mm,庚烷/[0218]實施例2[0219]3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0221]將3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基苯甲酸(實施例1b;20mg,97.0μmol)、2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(CAN1240526-27-5;17.2mg,97.0μmol)、TBTU(46.7mg,145μmol)和N,N-二異丙基乙胺(62.7mg,83.0μL,485μmol)在DMF(647μL)中的混合物在氬氣到28mg為白色固體的標題化合物。MS:330.1[M+H[0222]實施例3[0223]4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0225]a)4-溴-3-環(huán)丙基甲氧基-苯甲酸乙酯[0227]將4-溴-3-羥基苯甲酸乙酯(CAN33141-66-1;4.85g,19.8mmol)、(溴甲基)環(huán)丙烷(CAN7051-34-5,3.21g,2.27mL,23.7mmol)和碳酸鉀(6.56g,47.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加熱至50℃達19h。將反應混合物倒入到H?0(200mL)中，并用iPrOAc得到6.35g的淡黃色液體。將500mg通過急驟色譜純化，得到293mg為無色液體的標題化合[0228]b)4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸乙酯[0230]將乙酸鈀(II)(7.5mg,33.4μmol)、丁基-1-金剛烷基膦(18.0mg,50.1μmol)、環(huán)丙基三氟硼酸鉀(CAN1065010-87-8;250mg,1.69mmol)和碳酸銫(1.63g,5.01mmol)合并，得到白色固體。向此固體加入4-溴-3-環(huán)丙基甲氧基-苯甲酸乙酯(500mg,1.67mmol)在甲苯(12.6mL)中的溶液，并通過隔膜帽(septumcap)加入水(1.4mL)(排空并用氬氣沖洗)。將反應混合物加熱至120℃達20h。在冷卻至環(huán)境溫度后，將粗制物用H?0(10mL)稀釋。將反應混[0231]c)4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸[0233]將4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸乙酯(311mg,1.19mmol)和水合氫氧化鋰(60.2mg,1.43mmol)與THF(2.5mL)和水(625μL)合并，得到黃色溶液，將其在環(huán)境溫度下攪拌24h。加入水合氫氧化鋰(60.2mg,1.43mmol),并繼續(xù)攪拌24h。將反應混合物倒到冰/水/沉淀物，得到166mg的淺褐色固體。將水層用Et0Ac(2x30mL)反萃取。將有機層用冰/水(ESI):m/e=231.3[M-H]。[0234]d)4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基]苯甲酰胺[0235]將4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸(10mg,43.1μmol)、2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-胺鹽酸鹽(CAN1240526-27-5;8.41mg,47.4μmol)、TBTU(20.7mg,64.6μmol)和N,N-二異丙基乙胺(27.8mg,36.8μL,215μmol)在DMF(287μL)中的混合物在氬氣下在環(huán)境黃色固體的標題化合物。MS:356.1[0237]N2-[4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；鵠-L-亮氨酰胺[0239]類似于實施例3d,使用4-環(huán)丙基-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸和(S)-2-氨基-4-甲基戊酰胺鹽酸鹽(CAN10466-61-2)作為起始材料合成標題化合物，并且通過制備型HPLC直接純化而無需任何后處理(work-up)。MS(ESI,m/z):34