(12)發(fā)明專利(10)授權(quán)公告號CN110545807B(21)申請?zhí)?01880023264.5(65)同一申請的已公布的文獻(xiàn)號(43)申請公布日2019.12.06(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日PCT/AU2018/0500442018(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2018/148785EN2018.08.23(73)專利權(quán)人博塔尼克斯制藥有限公司(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京市柳沈律師事務(wù)所專利代理師何偉A61K31/352(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P17/00(2006.01)(56)對比文件US2013184354A1,20WO2012065997A1,2012.05.24WO2015161165A1,2015.10.22WO2008024408A2,2008.02.28用于治療皮炎和炎性皮膚病的大麻素制劑(57)摘要21.一種局部液體或凝膠藥物組合物，其包含：i.5%w/w至20%w/w的大麻素，其中所述大麻素溶解在液體或凝膠組合物中；和ii.揮發(fā)性第一溶劑，其包含每分子具有2個或3個硅原子的硅氧烷；和iii.1%w/w至80%w/w的第二溶劑，其為具有低揮發(fā)性的殘留溶劑并且其中在人皮膚溫度在24小時內(nèi)殘留溶劑蒸發(fā)不到5%wt/wt,其中所述殘留溶劑在將組合物應(yīng)用到皮膚之后在約2-8個小時內(nèi)將大麻素在皮膚上保持為非結(jié)晶形式，并且其中所述殘留溶劑具有帶有疏水末端和親水末端的鏈結(jié)構(gòu)，并且其中所述殘留溶劑在32℃或低于32℃為液體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述大麻素是大麻二酚。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中硅氧烷選自：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中殘留溶劑選自：烷基PEG/PPG醚、C肪醇。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物為水性液體或凝膠組合物。6.以下在制備用于預(yù)防或治療炎性皮膚病癥的組合物中的用途：i.5%w/w至20%w/w的大麻素，其中所述大麻素溶解在液體或凝膠組合物中；和ii.揮發(fā)性第一溶劑，其包含每分子具有兩個或三個硅原子的硅氧烷；和iii.至少5%wt/wt的第二溶劑，其為具有低揮發(fā)性的殘留溶劑并且其中在皮膚溫度在24小時內(nèi)所述殘留溶劑蒸發(fā)不到5%wt/wt,其中所述殘留溶劑在將組合物應(yīng)用到皮膚之后在約2-8個小時內(nèi)將大麻素以20%至70%大麻素的濃度在皮膚上保持為非結(jié)晶形式，并且其中所述殘留溶劑具有帶有疏水末端和親水末端的鏈結(jié)構(gòu)，并且其中所述殘留溶劑在32℃或低于32℃為液體。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述大麻素是大麻二酚。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述殘留溶劑選自：烷基PEG/PPG醚、C?-4醇或脂肪9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中硅氧烷選自：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其組合。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述組合物為水性液體或凝膠組合物。3用于治療皮炎和炎性皮膚病的大麻素制劑技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種用于遞送大麻素的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物特別適合用于治療炎性皮膚病癥。背景技術(shù)[0002]對背景技術(shù)的以下討論僅旨在幫助對本發(fā)明的理解。該討論并非承認(rèn)或認(rèn)可所提及的任何材料是或曾經(jīng)是本申請優(yōu)先權(quán)日之前的公知常識。[0003]大多數(shù)哺乳動物的皮膚，包括人的皮膚，包含三層：(i)表皮層，其主要由細(xì)胞以及少量黑素細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞(抗原呈遞細(xì)胞)組成；(ii)真皮層，其包含神經(jīng)末梢、汗腺和油(皮脂)腺體、毛囊和血管，并且主要由成纖維細(xì)胞組成；和肪和結(jié)締組織的皮下組織層。表皮本身由兩層構(gòu)成，外層的角質(zhì)層和內(nèi)層的表皮基底層。[0004]大多數(shù)皮膚病癥涉及因一些皮膚損傷觸發(fā)的炎癥。角質(zhì)形成細(xì)胞通過產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)(包括細(xì)胞因子(例如，IL-1、TNF-α和IL-6)和趨化因子(例如，IL-8))而快速應(yīng)答于環(huán)境刺激(例如，UV輻射(UVR)、過敏原、刺激物或物理損傷)。活性最強(qiáng)的炎性介質(zhì)之一是PGE-2(前列腺素E2),當(dāng)然，許多局部皮膚病藥物被設(shè)計用于降低PGE-2水平。真皮中的成纖維細(xì)胞還產(chǎn)生PGE-2以及多種趨化因子、細(xì)胞因子和基質(zhì)破壞酶(例如膠原酶(MMP-1))。[0005]濕疹，也稱為皮炎，是涉及炎癥的許多類型皮膚病的總稱。特應(yīng)性皮炎是許多類型濕疹中最常見的。其他幾種形式有非常相似的癥狀。下面列出并簡要描述了一些不同類型的濕疹。[0006]特應(yīng)性皮炎是一種慢性皮膚病，其中皮膚變得極度發(fā)癢和發(fā)炎，引起發(fā)紅、腫脹、開裂、滲出、結(jié)痂和脫屑。特應(yīng)性皮炎最常見的是影響嬰兒和幼兒，但它可以持續(xù)到成年期或首發(fā)于生命后期。30歲以后發(fā)病不太常見，并且經(jīng)常在皮膚暴露于惡劣條件后發(fā)生。在大多數(shù)情況下，有一段疾病惡化期，稱為惡化或發(fā)作(flare),隨后是皮膚改善或完全清除的時期，稱為緩解。特應(yīng)性皮炎的病因尚不清楚，但這種疾病似乎是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的。特應(yīng)性皮炎非常常見，對男性和女性的影響相同，占皮膚科醫(yī)生轉(zhuǎn)診的10%~20%;美國有超過1500萬人具有這種疾病的癥狀。生活在城市地區(qū)和濕度低的氣候的人們患特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險增加。[0007]接觸性濕疹是當(dāng)皮膚接觸過敏原(引起過敏的物質(zhì))或刺激物(如酸)、洗滌劑(肥[0008]過敏性接觸性濕疹是當(dāng)皮膚接觸到被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是外來物質(zhì)的物質(zhì)(諸如毒葛或者乳霜和乳液中的某些防腐劑)時發(fā)紅、發(fā)癢、滲出的反應(yīng)。[0009]脂溢性濕疹是一種原因不明但與生存在皮膚上的某種類型的酵母菌相關(guān)的皮膚炎癥。脂溢性濕疹表現(xiàn)為頭皮、面部以及偶發(fā)于身體其他部分上的皮膚變黃、油膩、鱗狀斑塊(在嬰兒中被稱為乳痂)。[0010]錢幣狀濕疹是受刺激皮膚的硬幣形狀的斑塊-最常見于手臂、背部、臀部和小腿-4[0011]神經(jīng)性皮炎是由局部發(fā)癢(例如昆蟲叮咬)引起的頭部、小腿、手腕或前臂上的皮膚的屑狀斑點(diǎn)，其在刮擦?xí)r變得被強(qiáng)烈刺激。[0012]淤滯性皮炎是小腿上的皮膚刺激，通常與循環(huán)問題有關(guān)。[0013]汗皰濕疹是手掌和腳掌上的皮膚刺激，其特征在于發(fā)癢和灼熱的透明大水泡。[0014]放射治療會有一些令人不快的副作用，包括皮膚炎癥和放射性皮炎。放射治療的具體副作用(急性和慢性)均取決于所治療的身體部位以及給予的劑量。一般來說，第一個灼傷可能是嚴(yán)重的并且在許多情況下相當(dāng)于二度灼傷。像曬傷一樣，所涉及的區(qū)域通常對于觸摸是敏感的，甚至是痛苦的。此外，覆蓋的皮膚可能會破裂，并且該區(qū)域可能在輻射過程完成幾天到幾周后保持開放。放射療程結(jié)束后，發(fā)紅將逐漸消失，任何開放區(qū)域通常都會愈合。然而，該區(qū)域的皮膚很可能會產(chǎn)生老化皮膚的特征，包括明顯起皺、皮膚變薄、僵硬和/或干燥，以及可能的色素沉著變化。[0015]目前用于放射性皮炎的大多數(shù)治療選擇涉及使用潤膚劑或蘆薈膠以試圖保持皮[0016]紅斑痤瘡是一種影響約5%人群的血管性炎性皮膚病，并且其特征在于因過度活躍的毛細(xì)血管引起的面部發(fā)紅或潮紅的頻繁發(fā)作。隨著時間的推移，這種慢性狀態(tài)的皮膚炎癥會引起各種紅斑痤瘡癥狀。紅斑痤瘡有時被錯誤表征為成人痤瘡，因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)臉部部和背部等的區(qū)域持續(xù)發(fā)紅并伴有疼痛和發(fā)癢。隨著疾病的進(jìn)展，小血管和微小面皰(稱為丘疹或膿皰)開始出現(xiàn)在紅化區(qū)域上和周圍。在嚴(yán)重情況下，紅斑痤瘡會影響眼睛(眼部紅斑痤瘡)和導(dǎo)致鼻部缺陷(酒糟鼻)。除了與紅斑痤瘡相關(guān)的身體癥狀外，如果不治療，患者還會遭受嚴(yán)重的心理和社會問題。[0017]本發(fā)明旨在提供一種減少上面所提到的病癥以及其他炎性皮膚病癥的作用的組合物和方法，或者旨在為消費(fèi)者提供一種有用的或商業(yè)的選擇。[0019]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種包含大麻素和硅氧烷藥物組合物，其中大麻素溶解在該組合物中。根據(jù)一個實(shí)施方式，大麻素是大麻二酚。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，藥物組合物是局部藥物組合物。硅氧烷形成了大麻素的揮發(fā)性溶劑。[0020]通過本發(fā)明遞送的大麻素優(yōu)選滲透到皮膚的表皮中，并且大部分大麻素留在該層中。優(yōu)選有一些進(jìn)一步滲透到真皮，并且還有一些大麻素進(jìn)一步滲透到皮下組織層中，以便被全身性吸收。向其遞送組合物的皮膚優(yōu)選為哺乳動物皮膚，更優(yōu)選人哺乳動物皮膚。[0021]本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含(i)其它揮發(fā)性溶劑，諸如，低分子量醇，和/或(ii)不易揮發(fā)的溶劑，諸如，脂肪醇和/或烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)。不易揮發(fā)的溶劑被稱為殘留溶劑，因?yàn)槠湓诠柩跬檎舭l(fā)(以及如果存在其它揮發(fā)性溶劑的話，在該溶劑蒸發(fā))之后留在皮膚上。這些其它揮發(fā)性溶劑和殘留溶劑賦形劑可進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明的組合物原位產(chǎn)生濃縮大麻素溶液的能力，和/或促進(jìn)大麻素到表皮和真皮的遞送，以治療炎性皮膚病癥。[0022]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種在需要此治療的患者中治療或預(yù)防炎性皮膚病癥的方法，所述方法包括局部施用預(yù)防或治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。5[0023]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種使用大麻素和硅氧烷制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物用于在有此需要的患者中預(yù)防或治療炎性皮膚病癥。[0024]根據(jù)本發(fā)明，提供了一種使用根據(jù)本發(fā)明的局部組合物預(yù)防或治療炎性皮膚病癥的方法。[0025]在一個實(shí)施方式中，藥物組合物是局部組合物。顯示。首先針對數(shù)據(jù)運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)(Dixon'sQtest)以識別和刪除離群值。運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)以識別和刪除離群值。[0029]圖3:該圖表示表11中所示的所遞送CBD的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以遞送百分比顯示。首先針對數(shù)據(jù)運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)以識別和刪除離群值。[0030]圖4:該圖表示表11中所示的所遞送CBD的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以遞送百分比顯示。首先針對數(shù)據(jù)運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)以識別和刪除離群值。[0031]圖5:該圖表示表12中所示的所遞送CBD的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以遞送百分比顯示。首先針對數(shù)據(jù)集運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)以識別和刪除離群值。先針對數(shù)據(jù)運(yùn)行具有95%置信度的狄克遜檢驗(yàn)以識別和刪除離群值。[0033]發(fā)明詳述[0034]內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS)、大麻素、大麻二酚和炎性皮膚病癥[0035]識別了主要大麻素受體(CB1和CB2)、其內(nèi)源性脂質(zhì)配體(內(nèi)源性大麻素)、生物合成途徑和代謝酶(統(tǒng)稱為ECS)并且發(fā)現(xiàn)和/或合理設(shè)計了許多CB受體的外源性配體，這些引發(fā)了一項(xiàng)指數(shù)增長的研究以探索這種新發(fā)現(xiàn)的生理系統(tǒng)在健康和疾病中的不斷增長的調(diào)[0036]調(diào)節(jié)ECS的活性對于影響人類的多種疾病和病理狀況具有治療潛力，所述疾病和病理狀況的范圍從炎癥、神經(jīng)變性、胃腸道、肝臟、心血管疾病和肥胖到缺血/再灌注損傷、癌癥和疼痛。[0037]最廣泛研究的內(nèi)源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(N-花生四烯?；掖及罚珹EA)和2-花生四烯?；视?2-AG)。在這些脂質(zhì)介質(zhì)的合成和細(xì)胞攝取中涉及多種途徑。AEA和2-AG的最常見的降解途徑是脂肪酰胺水解酶(FAAH)和單?；视椭久?MAGL)。內(nèi)源性大麻素與△?-四氫大麻酚(THC;植物大麻(Cannabissativa)的主要活性成分)類似，主要經(jīng)由兩種主要的G-蛋白偶聯(lián)的大麻素受體發(fā)揮其生理作用；然而，還可能涉及許多其他的信號傳導(dǎo)機(jī)制和受體系統(tǒng)(例如，瞬時受體電位陽離子通道，第V亞族，第1成而CB2首次在免疫細(xì)胞外圍被識別。[0038]AD病理學(xué)的經(jīng)典步驟如下：[0039]·皮膚屏障缺陷或皮膚刺激物的進(jìn)入觸發(fā)了角質(zhì)形成細(xì)胞釋放IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP),其激活了樹突細(xì)胞(皮膚中的抗原呈遞細(xì)胞)和朗格漢斯細(xì)6[0040]-在發(fā)作的“急性期”,樹突細(xì)胞引起過量的Th2、T-輔助細(xì)胞22(Th22)、和T-輔助細(xì)胞17(Th17)的細(xì)胞激活(注意這些變化持續(xù)到疾病的“慢性期”)。[0041]-Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-13和IL-31,其隨后誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞基因表達(dá)的變化，破壞皮膚屏障功能，并且觸發(fā)發(fā)癢癥狀。IL-4和IL-14能增加角質(zhì)形成細(xì)胞的額外TSLP釋放，這導(dǎo)致進(jìn)一步的Th2細(xì)胞激活。[0042]-激活的Th22細(xì)胞釋放IL-22,后者促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增生，下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分化，和與IL-17協(xié)同誘導(dǎo)促炎性S100基因。[0043]-激活的Th17細(xì)胞釋放IL-17,后者能調(diào)節(jié)S100蛋白和基因表達(dá)。[0044]·在慢性期(第3天開始),樹突細(xì)胞經(jīng)由IL-12來招募T-輔助細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞群，并繼續(xù)招募Th22和Th17細(xì)胞。Th1細(xì)胞釋放干擾素-γ(IFN-γ),其可減少Th2細(xì)胞在疾病中的作用。Th1、Th22和Th17細(xì)胞誘導(dǎo)應(yīng)答，所述應(yīng)答繼續(xù)吸引額外的免疫細(xì)胞到表皮中，改變角質(zhì)形成細(xì)胞分化，和誘導(dǎo)表皮增厚。[0045]據(jù)估計，Th2細(xì)胞應(yīng)答在～80%的AD病例(外源性AD)中占主導(dǎo)地位，但在其他病例(內(nèi)源性AD)中，轉(zhuǎn)向更明顯的Th22和Th17應(yīng)答。[D'Erme2017]最近的一項(xiàng)研究表明，IL-17在AD中可能比在經(jīng)典模型中認(rèn)為的更具主導(dǎo)作用[Tan2017]:[0046]·與健康兒童相比，IL-17蛋白水平在AD皮膚病變中升高，但在患有AD的兒童的血清中則不是這樣，表明IL-17局部作用。[0047]·在IL-17敲除和野生型的C57Bl/6小鼠中評估2,4-二硝基氯苯(DNCB;用于誘導(dǎo)小鼠AD模型)的作用。DNCB能夠在兩種類型的小鼠中誘導(dǎo)AD樣病變；然而，與在野生型小鼠中觀察到的相比，IL-17敲除小鼠中的病變的表皮和真皮厚度顯著降低。[0048]·與野生型小鼠相比，IL-17敲除小鼠中Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13的皮膚mRNA水平降低；然而，IFN-Y的皮膚mRNA表達(dá)水平?jīng)]有差異。與來自治療過的野生型小鼠的脾細(xì)胞相比，從原生的IL-17敲除小鼠分離的脾細(xì)胞在伴刀豆球蛋白A(ConA)刺激(T細(xì)胞活化模型)后釋放較少的IL-4。[0049]已證明，IL-17在永生化人角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞系(HaCaT細(xì)胞)中觸發(fā)促炎癥反應(yīng)。添加IL-17增加了促炎性IL-6和IL-8的釋放而非IL-1β的釋放。這表明IL-17可能在與AD相關(guān)的免疫應(yīng)答中具有重要作用。[0050]CBD可能在減少不想要的皮膚細(xì)胞生長和與許多人炎性皮膚病相關(guān)的皮膚炎癥中具有有益作用。[0052]·抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖；[0053]·發(fā)揮普遍的抗炎作用，諸如：[0054]-減少激活的T細(xì)胞活性，并且還抑制隨后的B細(xì)胞反應(yīng)；[0055]-抑制多個T細(xì)胞群并抑制一般性T細(xì)胞活化；[0056]-降低促炎性介質(zhì)的濃度，并且還增加抗炎細(xì)胞因子的釋放；[0057]-抑制IFN-γ的作用和/或降低IFN-γ水平；[0058]-抑制Th17、Th1和Th2免疫應(yīng)答中涉及的遷移、增殖和細(xì)胞成熟過程；和[0059]·具有直接的抗氧化作用。7[0060]不受任何理論束縛，我們相信CBD對炎性皮膚病的作用方式涉及對炎癥反應(yīng)介質(zhì)的抑制。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(ECS)在皮膚和附屬物(例如，毛囊、皮脂腺)的多種細(xì)胞類型的最大作用刺激人香草素受體1型(VR1),并且在使用大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞時，其抑制花生四烯酸乙醇胺(一種內(nèi)源性CBD神經(jīng)遞質(zhì))[Bisogno2001,Mechoulam2002]。這些發(fā)現(xiàn)提示了CBD的抗炎特性的作用方式。靜脈內(nèi)(i.v.)施用CBD(1mg/kg)的體內(nèi)研究減弱了致敏豚鼠中卵清蛋白誘導(dǎo)的氣道阻塞，表明CBD在減少免疫誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的潛在作用[Dudasová2013]。類似地，持續(xù)4周每日一次向大鼠給予CBD(5mg/kg,靜脈內(nèi))減弱由阿霉素產(chǎn)生的心臟炎癥[Fouada2013]。[0062]不幸的是，由于其高親脂特性，大麻素(諸如大麻二酚)很難透過膜(諸如皮膚)來吸收。因此，已嚴(yán)重限制了在合理的時間框內(nèi)和合適的表面區(qū)域上成功地對有此需要的哺乳動物施用治療有效量的大麻素(如大麻二酚)。[0064]本發(fā)明基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：大麻素可溶解在硅氧烷中形成藥物組合物。任選地，所述大麻素為大麻二酚?？梢跃植渴┯迷撍幬锝M合物，之后至少一些硅氧烷蒸發(fā)以原位濃縮大麻素，促進(jìn)向皮膚的治療相關(guān)區(qū)域(優(yōu)選表皮和真皮層)的滲透以治療炎性皮膚病[0065]因此，提供了包含大麻素和硅氧烷的藥物組合物，其中大麻素溶解在組合物中。根據(jù)一個實(shí)施方式，所述大麻素是大麻二酚。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，藥物組合物是局部藥物組合物。硅氧烷形成大麻素的揮發(fā)性溶劑。[0066]炎性皮膚病癥是皮膚病學(xué)中最常見的問題。它們有多種形式，從偶發(fā)的伴有發(fā)癢和發(fā)紅的皮疹到諸如皮炎(濕疹)、紅斑痤瘡、脂溢性皮炎和銀屑病的慢性病。然而，它們都是由一個共同因素即炎癥聯(lián)系在一起的。已發(fā)現(xiàn)，皮膚和免疫細(xì)胞所產(chǎn)生的炎性標(biāo)記物(細(xì)胞因子)是發(fā)展炎癥反應(yīng)(例如特應(yīng)性皮炎和放射性皮炎)所必需的。本發(fā)明包括大麻素形式的活性劑，其抑制培養(yǎng)的皮膚細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)和免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)以及完整的活皮膚中的各種炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。由于阻斷了皮膚中的這些炎癥過程，本發(fā)明的大麻素形式的化合物能夠有效地減少或消除與伴隨常見皮膚問題的各種炎性癥狀(參見Kupczyketal(2009)Cannabinoidsystemintheskin-apossibletargetforfuturetherapiesinder[0067]預(yù)期高濃度的溶解的大麻素(包括大麻二酚)(與固體大麻素相反)在增強(qiáng)向皮膚[特別是表皮(包括表皮基底層)]中的相關(guān)遞送程度方面是有利的，并且有一些滲透到真皮中。據(jù)認(rèn)為，皮膚外表面上高濃度的溶解的大麻素引起濃度梯度，該濃度梯度增強(qiáng)大麻素向皮膚(特別是表皮和真皮)中的滲透。[0068]為實(shí)現(xiàn)局部分布以治療炎性皮膚病癥，有利的是大部分大麻素(諸如大麻二酚)滲透到表皮中并優(yōu)選留在那里，并且有一些大麻素進(jìn)一步滲透到真皮和皮下組織層中并被全身性吸收。在這種情況中，大麻二酚將主要富集在表皮中，從而最大化其局部作用。局部作用不僅提高了潛在的治療利益，其潛在地減少了與全身性大麻素施用相關(guān)的任何可能的副作用的頻率和嚴(yán)重程度，因?yàn)闇p少了在患者體內(nèi)循環(huán)的活性化合物的量。8[0069]在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物是非水性的。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物不包含防腐劑。[0070]本發(fā)明至少部分基于以下令人驚奇的發(fā)現(xiàn)：大麻素可作為以下形式局部施用：(i)大麻素在硅氧烷中的濃縮溶液，或(ii)結(jié)晶大麻素在大麻素于硅氧烷中的濃縮溶液中的懸浮液。在任一情況中，優(yōu)選的大麻素是大麻酚。本發(fā)明的組合物可在揮發(fā)性硅氧烷部分或完全蒸發(fā)之后在皮膚表面上形成高度濃縮的、非結(jié)晶的大麻素薄層，并且沒有大麻素的結(jié)晶。[0071]通過使用揮發(fā)性溶劑硅氧烷，可獲得更高的、非結(jié)晶(即，在溶液中)濃度的大麻素。與許多其他不易揮發(fā)的溶劑相比，大麻素可以更高濃度溶解在揮發(fā)性溶劑硅氧烷中，隨后在應(yīng)用到皮膚上并且揮發(fā)性硅氧烷蒸發(fā)之后，大麻素以高濃度留在皮膚上。[0072]通過添加與硅氧烷相比不易揮發(fā)的溶劑，大麻素優(yōu)選在硅氧烷蒸發(fā)之后以非結(jié)晶形式留在皮膚上。這種不易揮發(fā)的溶劑被稱為殘留溶劑，因?yàn)槠淇稍趽]發(fā)性溶劑(硅氧烷和任選地另一種揮發(fā)性溶劑，諸如，低分子量醇)蒸發(fā)之后優(yōu)選留在皮膚上以便在硅氧烷蒸發(fā)之后將大麻素保持在非結(jié)晶狀態(tài)。優(yōu)選地，殘留溶劑是烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇。優(yōu)選地，殘留溶劑具有低揮發(fā)性以使得在皮膚溫度在24小時內(nèi)蒸發(fā)不到5%。優(yōu)選地，殘留溶劑具有帶有疏水末端和親水末端的鏈結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，殘留溶劑在32℃或以下的溫度為液體。優(yōu)選地，殘留溶劑溶于硅氧烷。優(yōu)選地，殘留溶劑以20%至至70%大麻素的濃度將大麻素保持在非結(jié)晶形式。[0073]所需的揮發(fā)性溶劑(硅氧烷和任選地另一種揮發(fā)性溶劑，諸如，低分子量醇)和殘留溶劑(如果存在)的總量足以在室溫時在將組合物應(yīng)用到皮膚之后在約2-8個小時內(nèi)將大麻素保持為非結(jié)晶。[0074]表1:揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)后皮膚上CBD的示例濃度制劑度分殘留溶劑揮發(fā)性組分蒸發(fā)之后殘留溶劑中最終的9123456789預(yù)期這會有效地顯著減少并因此治療需要此治療和真皮中的滲透。個實(shí)施方式中，大麻素是大麻二酚。1-99%硅氧烷，和0.1-99%殘留溶劑；5-20%大麻素，4-70%硅氧烷，和1%-70%殘留溶劑；下(w/w%):[0082]·5%CBD/10%0A/10%PG/10%H[0083]·14%CBD/9%0A/9%PG/9%H[0084]·14%CBD/4.5%0A/13.5%PG/4.5%HDS[0086]·15%CBD/10%摩洛哥堅果油/10%HDS/65%IPA[0087]·10%CBD/7%摩洛哥堅果油/7%ISA/9%PMS/67%HDSCN110545807B說明書8/40頁[0089]·15%CBD/12.5%HD[0090]·15%CBD/12.5%0DD[0091]·15%CBD/10%H[0092]·15%CBD/10%0D[0093]·7.2%CBD/6.3%PMS/1.4%MO/[0094]·20%CB[0095]·9.5%CBD/4.8%0DDA/57[0096]·10%CBD/12.5%PM[0098]·5%CBD/3.33%HDA/50%I[0099]·5%CBD/3.33%HDA/75%I[0100]·10%CBD/6.67%HDA/75%[0102]·15%CBD/7.5%[0103]·5%CBD/2.5%HD[0104]·10%CBD/5%[0105]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%I[0106]·5%CBD/2[0107]·10%CBD/4%AE/1%[0108]·5%CBD/2.5%HD[0109]·5%CBD/1.7%HDA/[0110]·5.25%CBD/1.15%PMS/1.[0111]·5%CBD/2.5%A[0112]·5%CBD/1[0113]·5%CBD/2.5%IPM/1%PM[0114]·10%CBD/4%AE/1%[0115]·5%CBD/2[0116]·5%CBD/2.5%HD[0117]·10%CBD/6.67%HDA[0118]·15%CBD/7.5%HDA/5%PM[0119]·15%CBD/7.5%HDA/10%PM[0121]·5%CBD/3.33%HDA/50%I[0122]·5%CBD/3.33%HDA/75%I[0123]·10%CBD/6.67%HDA/75%[0125]·15%CBD/7.5%[0126]·5%CBD/2[0127]·10%CBD/4%AE/1%11[0128]·5%CBD/2.5[0129]·10%CBD[0130]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS[0131]·5%CBD/1.7%H[0132]·5.25%CBD/1.15%PMS[0133]在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，以下制劑是溶液：5%CBD/10%0A/10%PG/10%HDS/65%IPA,14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA,14%CBD/4.5%0A/13.5%PG63.5%IPA,和5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，這些制劑用1%Klucel膠凝化。[0134]在一個優(yōu)選形式中，組合物是凝膠。在另一個優(yōu)選形式中，組合物是噴霧劑。組合物可包含或不含水。優(yōu)選地，組合物不含水，即，其是無水的。[0136]硅氧烷不會灼傷、刺激或有氣味，因此非常有利于局部應(yīng)用以治療炎性皮膚病癥。對于本發(fā)明組合物來說重要的是，硅氧烷因其低分子量所以是高揮發(fā)性的。[0137]在一個實(shí)施方式中，硅氧烷包含兩個或三個硅原子。硅氧烷可具有1-8個甲基。在十二甲基五硅氧烷。在另一個實(shí)施方式中，硅氧烷是環(huán)狀的4或5個硅原子的化合物，諸如八甲基環(huán)四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基環(huán)五硅氧烷(CAS#541-02-6)。及根據(jù)本發(fā)明可使用的合適的烷基PEG/PPG醚在theCosmeticIngrCosmetics"Report(/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf[0142]烷基PEG/PPG醚還用作殘留溶劑以幫助在一些或全部硅氧烷和任選的低分子量醇蒸發(fā)之后將大麻素保持在非結(jié)晶狀態(tài)。PPG醚是烷基醇與各自一個或多個當(dāng)量的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的反應(yīng)產(chǎn)物(分別形成聚乙應(yīng)用并蒸發(fā)之后的皮膚上的最終組合物中的大麻素濃度的能力使得可以在皮膚上實(shí)現(xiàn)高殘留濃度的大麻素。烷基PEG/PPG醚提供了殘留溶劑，該殘留溶劑能在揮發(fā)性溶劑或溶劑混合物蒸發(fā)之后將大麻素以格外高的濃度保留在溶液中。[0145]有利地，在一些實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG醚在環(huán)境溫度時為液體。優(yōu)選地，烷基PEG/PPG醚在約30℃或更低溫度或在約25℃為液體。[0146]有利地，在一些實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG醚具有低揮發(fā)性，以使得在皮膚溫度在24小時內(nèi)蒸發(fā)不到5%。20個碳的醚組分，其中PG單元與醚組分的碳的總和優(yōu)選為20-60。在以下文獻(xiàn)中討論了多種AssessmentofAlkylPEG/PPGEtherasUsedinCosmetics"Report(www.cir-獻(xiàn)的內(nèi)容(包括所列的烷基PEG/PPG醚)在此并入。[0148]有利地，在一些實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG醚選自下組：硬脂醇的聚丙二醇醚或丁醇的聚丙二醇醚及它們的組合。[0149]在具體實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG硬脂醚或丁醚選自：聚丙二醇(PPG)硬脂醚和聚丙二醇丁醚，諸如PPG-15硬脂醚和PPG-40丁醚及它們的組合。[0150]在具體實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG醚的相對量選自；至少1%w/w,至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具體實(shí)施方式中，烷基PEG/PPG醚的最大濃度為50%w/[0151]優(yōu)選地，烷基PEG/PPG醚的量足以在一種或多種揮發(fā)性溶劑的一部分或全部蒸發(fā)之后使大麻素以非結(jié)晶形式保留在皮膚上。[0152]低分子量醇[0153]有利地，在一些實(shí)施方式中，局部組合物還包含低分子量醇。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)少量低分子量醇可改進(jìn)大麻素(諸如，大麻二酚)在硅氧烷溶劑中的溶解度。這種增加初始組合物中大麻素濃度的能力使得可以在應(yīng)用之后在皮膚上實(shí)現(xiàn)高殘留濃度的大麻素。優(yōu)選地，低分子量醇形成除硅氧烷之外的另一種揮發(fā)性溶劑。優(yōu)選地，低分子量醇的揮發(fā)性水平與異丙醇大致相同。如果初始組合物中大麻素的濃度非常高，則添加另一種揮發(fā)性溶劑(諸如，低分子量醇)可具有特別的優(yōu)勢。[0154]有利地，在一些實(shí)施方式中，低分子量醇在環(huán)境溫度時是液體。優(yōu)選地，低分子量醇在約30℃或更低溫度或在約25℃是液體。優(yōu)選地，低分子量醇的揮發(fā)性水平與異丙醇大致相同。[0155]有利地，在一些實(shí)施方式中，低分子量醇選自C2-6醇及其組合。有利地，在一些實(shí)施方式中，低分子量醇選自C2-4醇及其組合。其組合。[0157]在具體的實(shí)施方式中，低分子量醇的相對量選自下組：至少2%w/w,3%w/w,4%w/w,5%w/w,6%w/w,7%w/w,8%w/w,9%w/w,10%w/w,11%w/w,12%w/w,13%w/w,115%w/w,20%w/w,25%w/w,30%w/w,35%w/w,40%w/w,45%w/分子量醇的最大濃度為50%w/w。在具體的實(shí)施方式中，低分子量醇的最大濃度為60%w/w,70%w/w,80%w/w。低分子量醇的量可介于1%w/w和50%w/w,1%w/w和40%,1%w/w和30%w/w,1%w/w和20%w/w,1%w/w和10%w/w之間。[0159]有利地，在一些實(shí)施方式中，局部組合物的特征還在于組合物包含脂肪醇。脂肪醇的目的是，當(dāng)揮發(fā)性組分(諸如，硅氧烷和任選地低分子量醇)蒸發(fā)之后用作大麻素的溶劑。[0160]在具體的實(shí)施方式中，脂肪醇的相對量選自下組：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具體的實(shí)施方式中，脂肪醇的最大濃度是50%w/w。在具體的實(shí)施方式中，脂肪醇的最大濃度是80%w/w。[0161]優(yōu)選地，脂肪醇的量足以在揮發(fā)性更強(qiáng)的一種溶劑或多種溶劑的部分或完全蒸發(fā)之后將大麻素以非結(jié)晶形式保留在皮膚上。[0162]大麻素[0163]優(yōu)選地，大麻素是大麻酚?？蛇x擇地，大麻素是與大麻素受體互相作用的任何化合四氫-大麻酚，6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氫-1-羥基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(-)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羥基-△9-四氫大麻酚，和△8-四氫大麻酚-11-酸));一些哌啶類似物(例如，(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚類似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(-4-嗎啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);一些開環(huán)吡喃類似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羥基-6'α-(3-羥基丙基)-1',2’,3',4’,5',6'-六氫聯(lián)苯);大麻酚；大麻萜酚(cannbigerol);四氫次大JWH-133、左南曲朵(Levonantradol)和AM-2201)以及其鹽和類似物。[0164]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的局部組合物中的大麻素濃度可選自：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w,至少6%w/w,至少7%w/w,至少8%w/w,至少9%w/w,至少10%w/w,至少11%w/w,至少12%w/w,至少13%w/w,至少14%w/w,和至少15%w/w。[0165]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可選自：至少20%w/w,至少30%w/w至少40%w/w,至少50%w/w,至少60%w/w,至少65%w/w,至少70%w/w,至少80%w/w,至少90%w/w,至少95%w/w和至少99%w/w?？稍趽]發(fā)性硅氧烷和任選地低分子量醇組分的至少部分蒸發(fā)之后達(dá)到這樣的濃度。[0166]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中大麻素的濃度可在具有選自1%w/w、2%w/w、w/w、14%w/w和15%w/w的下限和選自20%w/w、30%w/w、40%w/w、50%w/w、60%w/w、65%w/w、70%w/w、80%w/w、90%w/w、95%w/w和99%w/w的上限的范圍內(nèi)。[0167]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至99%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至99%w/w、9%w/w至99%w/w、10%w/w至99%w/w、11%w/w至99%w/w、12%w/w至99%w/w、13%w/w至99%w/w、14%w/w至99%w/w、和15%w/w至99%[0168]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至95%w/w、3%w/w至95%w/w、4%w/w至95%w/w、5%w/w至95%w/w、6%w/w至95%w/w、7%w/w至95%w/w、8%w/w至95%w/w、9%w/w至95%w/w、10%w/w至95%w/w、11%w/w至95%w/w、12%w/w至95%w/w、13%w/w至95%w/w、14%w/w至95%w/w、和15%w/w至95%[0169]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至90%w/w、3%w/w至90%w/w、4%w/w至90%w/w、5%w/w至90%w/w、6%w/w至90%w/w、7%w/w至90%w/w、8%w/w至90%w/w、9%w/w至90%w/w、10%w/w至90%w/w、11%w/w至90%w/w、12%w/w至90%w/w、13%w/w至90%w/w、14%w/w至90%w/w、和15%w/w至90%[0170]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至80%w/w、3%w/w至80%w/w、4%w/w至80%w/w、5%w/w至80%w/w、6%w/w至80%w/w、7%w/w至80%w/w、8%w/w至80%w/w、9%w/w至80%w/w、10%w/w至80%w/w、11%w/w至80%w/w、12%w/w至80%w/w、13%w/w至80%w/w、14%w/w至80%w/w、和15%w/w至80%[0171]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至70%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至70%w/w、9%w/w至70%w/w、10%w/w至70%w/w、11%w/w至70%w/w、12%w/w至70%w/w、13%w/w至70%w/w、14%w/w至70%w/w、和15%w/w至70%[0172]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至65%w/w、3%w/w至65%w/w、4%w/w至65%w/w、5%w/w至65%w/w、6%w/w至65%w/w、7%w/w至65%w/w、8%w/w至65%w/w、9%w/w至65%w/w、10%w/w至65%w/w、11%w/w至65%w/w、12%w/w至65%w/w、13%w/w至65%w/w、14%w/w至65%w/w、和15%w/w至65%[0173]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至60%w/w、3%w/w至60%w/w、4%w/w至60%w/w、5%w/w至60%w/w、6%w/w至60%w/w、7%w/w至60%w/w、8%w/w至60%w/w、9%w/w至60%w/w、10%w/w至60%w/w、11%w/w至60%w/w、12%w/w至60%w/w、13%w/w至60%w/w、14%w/w至60%w/w、和15%w/w至60%[0174]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、2%w/w至50%w/w、3%w/w至50%w/w、4%w/w至50%w/w、5%w/w至50%w/w、6%w/w至50%w/w、7%w/w至50%w/w、8%w/w至50%w/w、9%w/w至50%w/w、10%w/w至50%w/w、11%w/w至50%w/w、12%w/w至50%w/w、13%w/w至50%w/w、14%w/w至50%w/w、和15%w/w至50%[0175]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、[0176]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、[0177]在一些實(shí)施方式中，局部組合物中的大麻素濃度可在選自下組的范圍內(nèi)：1%w/w、[0178]其它藥物[0179]大麻素可被加入到具有能改善皮膚外觀和/或水合作用的其它活性部分的組合物[0180]此外，本發(fā)明的組合物可與其它局部應(yīng)用的鎮(zhèn)痛劑和/或全身可用的治療炎性皮膚病癥的藥劑聯(lián)合使用。[0181]這種鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括但不限于：嗎啡、環(huán)唑辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啡感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙酰胺、二?；阴０贰⒈絾岱韧?、生物堿、肽、菲(phenantrene)及其可藥用鹽、前藥或衍生物。適用于本發(fā)明的化合物的具體實(shí)例包括但不可酮、羥考酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、噴他佐辛和納布啡。如在本文中阿片類藥物的上下文中所用的，"其可藥用鹽、前藥和衍生物"是指以如下方式通過例如制備其酸鹽或堿鹽或者通過修飾化合物上存在的官能團(tuán)來修飾的阿片類鎮(zhèn)痛化合物的衍生物，所述方式為：使得所述修飾以常規(guī)方式解離或在體內(nèi)解離以產(chǎn)生有鎮(zhèn)痛活性的母體化合物。實(shí)例包括但不限于酸性殘基的礦物鹽或有機(jī)鹽，諸如酸性殘基如羧酸的胺鹽、堿金屬鹽或有機(jī)鹽，乙酸鹽，甲酸鹽、硫酸鹽，酒石酸鹽和苯甲酸鹽衍生物等。合適的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括上面具體提到的那些，其也在以下文獻(xiàn)中描述：GoodmanandGilman,出處同上，第28章，第521-555頁。[0182]可與本發(fā)明組合物聯(lián)合使用的用于治療炎性皮膚病癥的全身可用藥物的實(shí)例包括但不限于：類維生素A,諸如維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿達(dá)帕林、他扎羅汀、壬二酸和視酸二鉀；樟腦；β-葡聚糖；尿囊素；黑葉母菊；黃酮類，諸如大豆異黃酮；鋸棕櫚；螯合劑如EDTA;脂酶抑制劑，諸如銀和銅離子；水解植物蛋白；無機(jī)離子諸如氯離子、碘離子、氟離子及其非離子衍生物氯、碘、氟；合成磷脂和天然磷脂；甾體抗炎藥，諸如氫化可的松、羥基曲塞松、乙酸去氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、二醋酸雙氟拉松、戊酸雙氟可龍、氟氫縮松(fluadrenolone)、氟氫可舒松縮酮(fluclarolone氟舒松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosonediacetate、松、糠酸莫米松、布地奈德、環(huán)索奈德及其鹽或前藥；非甾體抗炎藥(NSAID),諸如COX抑制酸);用于治療疼痛和瘙癢的鎮(zhèn)痛活性劑，諸如水楊酸甲酯、薄荷腦、水楊酸三乙醇胺、辣椒羅卡因、可卡因、利多卡因、苯佐卡因等，這些藥物如果從長遠(yuǎn)來看不太有效的話也至少可提供更直接的疼痛緩解水平直到止痛劑變得完全有效。[0184]還可施用(優(yōu)選局部)其它的藥物以強(qiáng)化局部施用的大麻二酚的作用。例如，可共同施用(優(yōu)選局部，但腸胃外施用也是有效的)右美沙芬(一種非成癮性阿片類藥物)以增強(qiáng)局部施用的藥物的效力。不希望受理論束縛，據(jù)信，先前未認(rèn)識到右美沙芬在外周神經(jīng)中具有鎮(zhèn)痛特性。右美沙芬的合適濃度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)確定，并且包括用于常規(guī)目的(例如，作為止咳劑)的腸胃外施用的正常治療量或更少，以及常規(guī)可確定的用于局部施用的量；例如，可將1g右美沙芬添加到本文所公開的組合物中為炎性皮膚病癥提供額外的治療。[0185]在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物還包含以下用于治療炎性皮膚病癥的藥劑諸如EDTA;脂酶抑制劑諸如銀和銅離子；水解植物蛋白；無機(jī)離子諸如氯離子、碘離子和氫縮松、氟氫可舒松縮酮、氟氫可的松、新戊酸氟米松、fluosinoloneacetonide、[0186]炎性皮膚病癥治療和療法[0187]在一些實(shí)施方式中，預(yù)期通過本發(fā)明組合物的方式局部應(yīng)用大麻素(例如大麻二酚)會減少炎性皮膚病癥的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。本發(fā)明的治療效果包括但不限于：減少發(fā)[0188]在一些實(shí)施方式中，預(yù)期通過本發(fā)明組合物的方式局部應(yīng)用大麻素(諸如，大麻二酚)會改善炎性皮膚病癥的癥狀?；蛭锢韺傩?。形式的改變可通過以下方式中的任何一種或它們的組合來證實(shí)：改進(jìn)皮膚外癢、粟丘疹或與炎性狀況相關(guān)的其它癥狀等)。[0190]預(yù)期本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是改善皮膚狀況而沒有常規(guī)治療的常見副作用。本發(fā)明的潛力具有普遍意義，并且局部應(yīng)用大麻素顯示出作為令人興奮的炎性皮膚病癥治療新方法的前景。[0191]預(yù)期根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式治療炎性皮膚病癥可促進(jìn)皮膚愈合。例如，與未治療時相比，當(dāng)本發(fā)明用于治療炎性皮膚病癥時，預(yù)期被治療的腫脹、開裂或脫屑的皮膚可更快和/或更完全地愈合。[0192]當(dāng)根據(jù)本發(fā)明施用時，預(yù)期治療導(dǎo)致一種或多種治療效果。受影響區(qū)域的治療效少干燥、開裂和起皺，減少皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白的分解和流失，減少腫脹、開裂、滲出、結(jié)痂和脫屑，和/或炎癥的總體減少。預(yù)期當(dāng)對任何合適狀況進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的治療時會觀察到這些治療效果中的一種或多種。[0193]除非上下文中另外要求，短語“炎性皮膚病癥”包含皮膚疾病和皮膚障礙，并且表示伴有一系列臨床跡象和癥狀(諸如發(fā)癢、水腫和擦傷)和由導(dǎo)致一系列皮膚炎癥反應(yīng)的多種刺激因子引發(fā)的病癥。在一些方面，炎性皮膚病癥可特征在于皮膚的潰瘍、炎癥或起泡。在一些實(shí)施方式中，炎性皮膚病癥可特征在于遺傳部分、自體免疫部分、循環(huán)部分或它們的紅斑(曬傷),光化性角膜炎(包括光化性唇炎),瘢痕，色素沉著過多，紅斑狼瘡，類天皰瘡，蕁麻疹，濕疹，扁平苔蘚，肢端皮炎，皮肌炎，因皮膚感染珠菌病]或因叮咬和蟄咬所致的炎癥(包括蜜蜂蟄咬、螞蟻叮咬、黃蜂蟄咬、蜱蟲叮咬、跳蚤[0195]在一個實(shí)施方式中，“炎性皮膚病癥”選自下列：皮膚卟啉病，硬皮病(sclerodema),大皰性表皮松懈癥(epidermolysisbulosa),褥瘡潰瘍，壓力性潰瘍，糖尿護(hù)理，放射治療后的皮膚護(hù)理，干燥、開裂或老化皮膚及皮膚紋理的護(hù)理，以及影響皮膚并癌，毒葛性皮疹(poisonivy),毒櫟性皮炎(poisonoak),紫癜，念珠菌病(moniliasis),念[0198]本發(fā)明還提供了一種在需要此治療的患者中治療或預(yù)防炎性皮膚病癥的方法，所述方法包括局部施用預(yù)防或治療有效量的如本文所述的局部組合物。[0199]本發(fā)明還提供了大麻素和硅氧烷用于制備如本文所述的用于在有此需要的患者中預(yù)防或治療炎性皮膚病癥的局部組合物中的用途。[0200]本發(fā)明還提供了如本文所述的局部組合物用于預(yù)防或治療炎性皮膚病癥的用途。[0201]在一個方面，本發(fā)明涉及使用局部大麻素(包括大麻二酚)治療炎性皮膚病癥的方法。根據(jù)一些實(shí)施方式，優(yōu)選將包含大麻素(諸如大麻二酚)的本發(fā)明的局部組合物局部應(yīng)用到受炎性皮膚病癥影響的區(qū)域。優(yōu)選地，根據(jù)一些實(shí)施方式，應(yīng)用大麻素導(dǎo)致以下效果：或炎癥的總體減少。[0203]本發(fā)明的一些實(shí)施方式包括任何局部可接受的非-透皮有效的載體介質(zhì)。優(yōu)選的局部可接受的介質(zhì)包括但不限于凝膠、軟膏和液體。根據(jù)最適合于所選擇的局部可接受形[0205]大麻素在局部組合物中的稀釋也可以為重要考慮因素。組合物中大麻素的濃度應(yīng)當(dāng)足夠高以使得患者無需耗費(fèi)過長時間等待組合物干燥。另一方面，大麻素的濃度應(yīng)足夠稀以便使患者能夠?qū)崿F(xiàn)對受影響區(qū)域的有效覆蓋。另外，組合物可包含響應(yīng)于對空氣或紫外線輻射的暴露而聚合的組分。[0206]所應(yīng)用的組合物的量也將根據(jù)硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚的選擇而不同。例如，當(dāng)通過噴灑藥物溶液來施用大麻素(諸如大麻二酚)時，單次給藥的總體積可低至0.1ml。當(dāng)以凝膠或乳膏來施用大麻素(諸如大麻二酚)時，總體積可高達(dá)3ml。相反地，如果炎性皮膚病癥包含散在病變，應(yīng)用到每個病變的體積可較小。優(yōu)選考慮患者需求以及用藥醫(yī)生偏好來選擇所選載體及其應(yīng)用方式。[0207]在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物包括凝膠，其優(yōu)選通過將凝膠鋪展到受影響區(qū)域來施用。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物包括液體，其可通過將液體噴灑或以其它方式應(yīng)用到受影響區(qū)域上來施用。[0208]本文在實(shí)施例中所應(yīng)用的大麻素(諸如，大麻二酚)的量僅為說明性的，并且應(yīng)意識到可使用較少和較多的量，其可由技術(shù)人員常規(guī)優(yōu)化。通常優(yōu)選地，向5-100cm2的面積應(yīng)用在治療上相當(dāng)于0.1至200mg大麻素(諸如，大麻二酚)的量。然而，在本發(fā)明的局部應(yīng)用中使用的大麻素的量通常為在使用這些試劑的其它治療方法(例如，癲癇)中所用的常規(guī)劑量的一小部分。[0209]根據(jù)一些實(shí)施方式，將組合物定期應(yīng)用到受影響區(qū)域，直到獲得緩解。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，使用選自下組的給藥方案將組合物施用給需要此治療的患者的皮膚：每小時，[0210]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以選自但不限于下組的形式提供：液體或[0211]在一個實(shí)施方式中，組合物包含雜質(zhì)，其中以組合物總重百分比計的雜質(zhì)的量選自下組：少于20%雜質(zhì)(基于組合物總重);少于15%雜質(zhì)；少于10%雜質(zhì)；少于8%雜質(zhì)；少于5%雜質(zhì)；少于4%雜質(zhì)；少于3%雜質(zhì)；少于2%雜質(zhì)；少于1%雜質(zhì)：少于0.5%雜質(zhì)；少于0.1%雜質(zhì)。在一個實(shí)施方式中，組合物包含微生物雜質(zhì)或次級代謝物，其中以組合物總重百分比計的微生物雜質(zhì)的量選自下組：少于5%;少于4%;少于3%;少于2%;少于1%s;少于0.5%;少于0.1%;少于0.01%;少于0.001%。在一個實(shí)施方式中，組合物是無菌的，并且被存儲在密封無菌的容器中。在一個實(shí)施方式中，組合物不含可檢測水平的微生物污染。[0212]前述實(shí)施方式是對應(yīng)用的說明，在所述應(yīng)用中可以使用根據(jù)本發(fā)明的使用大麻素(例如大麻二酚)治療炎性皮膚病癥的方法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易理解，用于治療炎性皮膚病癥的其他大麻素給藥方式也是合適的，并且也符合本發(fā)明。[0214]本說明書中的以下定義旨在以說明性而非限制性意義解釋。因此，他們被解釋為包含性的，并且不受限于所闡述的具體定義。[0215]拮抗劑：不增強(qiáng)或刺激受體的功能特性，而是通過激動劑阻斷這些作用的化合物。[0217]大麻素：如本文所用的，其意在包含與大麻素受體相互作用的化合物和多種大麻甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氫-1-羥基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(-)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羥基-△6-四氫大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羥基-△?-四氫大麻酚，和△8-四氫大麻酚-11-酸));一些哌啶類似物(例如，(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚類似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(-4-嗎啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);和一些開環(huán)吡喃類似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羥基-6'α-(3-羥基丙基)-1',2',3',4’,5',6'-六氫聯(lián)苯)例包括在下面引用的參考文件中描述的那些化合物。[0218]大麻二酚：如本文所用的，其意指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。[0219]在以下中描述了2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-環(huán)己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯al.,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965),其通過引用的方式在此并入。[0222]復(fù)合敷料：被設(shè)計用于提供溫暖和保護(hù)以吸收可能從切口或創(chuàng)傷處排出的大量液體；其由無紡織物覆蓋物組成，包封著帶有或不帶有吸收巾的纖維制品。[0225]皮膚：動物體的外層覆蓋物。哺乳動物皮膚包括三層：(i)表皮層，其主要由角質(zhì)形成細(xì)胞以及少量黑素細(xì)胞和拉格朗斯細(xì)胞(抗原呈遞細(xì)胞)組成；(ii)真皮層，其包括神經(jīng)末梢、汗腺和油(皮脂)腺、毛囊和血管，并且其主要由成纖維細(xì)胞組成；和(iii)較深的皮下脂肪和結(jié)締組織的皮下組織層。表皮本身由兩層構(gòu)成，外層的角質(zhì)層和內(nèi)層的表皮基底層，有時稱為基底膜。角質(zhì)層的作用在于形成保護(hù)下層組織免于感染、脫水、化學(xué)品和機(jī)械應(yīng)力影響的屏障。[0226]治療有效量：帶來治療效果所必需的量。的變體被理解為暗示包括所述整數(shù)或整數(shù)組但不排除任何其他整數(shù)或整數(shù)組。[0230]本文使用的所選術(shù)語的其他定義可以在本發(fā)明的詳細(xì)描述中找到并且貫穿始終。除非另外定義，否則本文使用的所有其他科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有與本發(fā)明所述領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。[0231]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除了具體描述的那些之外，可對本文所述的發(fā)明進(jìn)行變化和修改。本發(fā)明包括所有這些變化和修改。本發(fā)明還包括在說明書中提及或指示的單獨(dú)或共同的所有步驟、特征、制劑和化合物，以及它們?nèi)魏魏退械慕M合或任何兩個或更多個步驟或特征。[0232]本文中引用的每篇文件、參考文獻(xiàn)、專利申請或?qū)＠ㄟ^引用以其整體明確地并入本文，這意味著讀者應(yīng)該閱讀并將其視為本文的一部分。僅為了簡潔的原因而不在本文[0233]本文提及的任何產(chǎn)品或通過引用并入本文的任何文獻(xiàn)中所述的任何產(chǎn)品的生產(chǎn)商說明、描述、產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品頁通過引用并入本文[0234]本文描述的發(fā)明可包括一個或多個數(shù)值(例如，濃度)的范圍。數(shù)值范圍將被理解為包含該范圍內(nèi)的所有值，包括定義該范圍的值以及與該范圍相鄰的值，所述與該范圍相鄰的值導(dǎo)致與緊鄰限定該范圍邊界的那個值的值相同或基本相同的結(jié)果。[0235]以下實(shí)施例應(yīng)被解釋為僅是說明性的而不是以任何方式限制本公開的其余部分。這些實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明的目的。它們不應(yīng)被理解為對如上所述的本發(fā)明的廣泛概述、公開或描述的限制。無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用前述說明最大限度地利用本發(fā)明。在前述和一下實(shí)施例中，所有溫度均以未校正的攝氏度示出；并且，除非另有說明，否則所有份數(shù)和百分比均以重量計。實(shí)施例[0236]在本發(fā)明的若干非限制性實(shí)施方式的以下描述中將更全面地描述本發(fā)明的其他特征。該描述僅被包含用于例示本發(fā)明的目的。其不應(yīng)被理解為對上文中所闡述的本發(fā)明[0237]實(shí)施例1[0238]用于確定包含大麻二酚的組合物的滲透性的示例技術(shù)。[0239]對人皮膚滲透性的研究已進(jìn)行了數(shù)十年。皮膚由兩個主要層組成，外層表皮和內(nèi)層真皮。角質(zhì)層("SC")是表皮最外層的10-20μm,其是皮膚對大多數(shù)藥物透皮遞送具有極大擴(kuò)散阻力的原由。大多數(shù)的皮膚酶活性仰賴于活表皮的基底細(xì)胞層。纖維狀膠原是真皮的主要結(jié)構(gòu)組分。皮膚脈管系統(tǒng)由這種膠原支撐，并且位于表皮下方幾微米處?；旧希瑵B透在這里結(jié)束并且開始全身性攝取。許多研究人員根據(jù)皮膚滲透劑的理化參數(shù)(分子量、分子體積、親脂性、氫鍵電位、極性等)建立了皮膚滲透性關(guān)系。然而，當(dāng)時，需要對這些皮膚滲透性關(guān)系進(jìn)行調(diào)整以考慮這些藥物的極端親脂性與同時發(fā)生的代謝的潛在并發(fā)癥。[0240]需要對大麻素的皮膚代謝有所了解以對它們向表皮和真皮中的遞送進(jìn)行選擇和優(yōu)化。此外，由于局部體內(nèi)研究的皮膚代謝不容易與血液代謝、肝代謝或其它組織代謝區(qū)分開來，因此更好地是在體外研究皮膚代謝。然而，任何這樣的體外研究的成功極大地依賴于發(fā)現(xiàn)模擬體內(nèi)條件的理想條件，特別是在保持組織活性方面。因此，選擇最佳接受液(receiversolution)對于任何這樣的體外研究的成功來說是至關(guān)重要的。[0241]可使用高壓液相色譜(HPLC)研究樣品中的大麻二酚。合適的HPLC系統(tǒng)可由以下組C-18反向Spheri-5μm柱(220x4.6mm),使用設(shè)置為215nm波長的UV檢測器。移動相可包括乙腈：含有0.1%三乙胺的25mM磷酸鹽緩沖液(pH3.0)(80:20)。移動相的合適流速為1.5mL,[0242]PermeGear貫流式(In-Line,Riegelsville,Pa.)擴(kuò)散池系統(tǒng)適合于皮膚滲透研究。在將皮膚固定于池中之后可測量透過表皮的水分流失量(EvaporimeterEP1TM,ServoMed,Sweden)。使用讀數(shù)在10g/m2/h以下的皮膚塊進(jìn)行擴(kuò)散研究。使用循環(huán)水浴將擴(kuò)散池中的皮膚表面保持在32℃。合適的接受液是HEPES-緩沖的Hanks平衡鹽與包含慶大霉素(以抑制微生物生長)的40%聚乙二醇400(pH7.4),流速調(diào)整為1.1mL/h。將過量的CBD添加到含有或不含6%v/v的滲透增強(qiáng)劑的供體載體(丙二醇：Hanks緩沖液(80:20))溶液中，聲處理10min,隨后應(yīng)用到皮膚上。在整個擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)中，在供體隔室中使用過量藥物以保持供體載體中藥物的最大和恒定化學(xué)勢。每個池都適當(dāng)?shù)匮b有0.25mL相應(yīng)的藥物溶液。以6小時增量適當(dāng)收集樣品，持續(xù)48小時。所有樣品均適當(dāng)?shù)卮鎯υ?℃,直到進(jìn)行HPLC分析。[0243]在48小時實(shí)驗(yàn)結(jié)束時測量皮膚樣品中的藥物處置。用納米純水沖洗皮膚組織，并用紙巾吸干。為去除粘附到表面的藥物制劑，使用書籍保護(hù)膠帶(booktape,Scotch?,3M,St.Paul,Minn.)將皮膚用膠帶粘貼兩次。將與藥物接觸的皮膚切除，用手術(shù)刀切碎，并放置于預(yù)先稱重的小瓶中。通過如下方式從皮膚提取藥物：用10mLACN在振蕩水浴中于室溫平事后分析來檢測不同處理之間的統(tǒng)計學(xué)差異。[0244]這種研究的結(jié)果表明，大麻二酚可經(jīng)由局部途徑使用根據(jù)本發(fā)明的組合物來遞送，并且硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚增加了遞送到人皮膚中的大麻二酚的量。[0245]實(shí)施例2[0247]制備大麻二酚與硅氧烷以及其它賦形劑的制劑。[0248]方法和結(jié)果：[0249]首先，評估大麻二酚(CBD)的溶解度。粉末在顯微鏡下看起來是顆粒狀的。在六甲基二硅氧烷(HDS)和礦物油中，CBD的溶解度(重量/重量)低于約3-4%。盡管報告的在乙醇中的溶解度為3.5%,但在丙二醇(PG)和乙醇中的溶解度為約6-7%。在油醇(A)中的溶解度大于8%(在研究中沒有趨向更高)并且在異丙醇(IPA)中的溶解度大于14%。溶解度研究解度低，因此完全非極性溶劑不能很好地溶解高水平的CBD,但添加脂肪醇中存在的OH基團(tuán)[0250]其次，將CBD以中等濃度溶解在含有一些非揮發(fā)性溶劑的高揮發(fā)性溶劑中，所述非揮發(fā)性溶劑將CBD保持在溶液中(非結(jié)晶),即防止在高濃度(約40-50%)時結(jié)晶)。[0253](a)I型：5%CBD/10%0A/10%PG/10%HDS/65%IPA(添加了一些HDS,因?yàn)樗鼛缀醯牧己冒袠?biāo)。將一滴制劑置于顯微鏡載玻片殘留物保持無結(jié)晶，因此加入更多的CBD以制備14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA溶液。然后CBD的殘留濃度為44%CBD,蒸發(fā)后仍然沒有CBD晶體。甚至過夜后也沒有觀察到晶[0254](b)II型：14%CBD/4.5%0A/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA。該溶液在一小時后或過夜后也不形成晶體。顯微鏡下看起來清澈，不發(fā)黃。在顯微鏡載玻片和皮膚上的僅液態(tài)CBD的膜具有高摩擦力，因此可能不會被患者接受。應(yīng)用到1cm2的10%IPA溶液產(chǎn)生約10微米厚的層(10mg),大致為角質(zhì)層的厚度。制備在IPA中的15%CBD和在50/50IPA/HDS中的15%CBD,不會立即產(chǎn)生晶[0256](d)I型和II型均用1%KlucelMF增稠。兩者都花了幾分鐘變得不那么發(fā)粘，即使在兩天后它們都沒有形成晶體(顯微鏡載玻片上的樣品)。III型也是膠凝的并且是發(fā)粘的。過夜后出現(xiàn)了針狀晶體。殘留25%的CBD。[0258](f)V型：7.6%CBD/8%0A/8%PMS/76.4%HDS,殘留CBD為32%。過夜后沒有晶體。進(jìn)一步添加CBD和PMS以制備10%CBD/7.7%0A/8.7%PMS/73.6%HDS,殘留38%CBD,具有相似的觸感并且無晶體。[0259](g)VI型：14%CBD/6%0A/6%PG/10%HDS/64%IPA,殘留54%CBD。該制劑在48小時后有晶體。加入Klucel,48小時后僅少量晶體。與具有更高OA和PG的其他兩種凝膠相比，其粘性較低。[0260](h)VII型：15%CBD/10%摩洛哥堅果油/10%HDS/65%IPA,殘留60%CBD.2-3小時[0261](i)VIII型：15%CBD/5%PMS/10%0A/70%HDS。觸感良好且無晶體。[0262](j)IX型：10%CBD/7%摩洛哥堅果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS。無晶體。[0263](k)X型：15%CBD/13%ISA/7%PMS/66%HDS,殘留43%CBD.無晶體。[0264](1)XI型：15%CBD/12.5%HDA/6%PMS/66.5%HDS,殘留45%CBD,無晶體，僅有在[0265](m)XII型：15%CBD/12.5%ODDA/6%PMS/66.5%HDS,殘留45%CBD,無晶體，僅有的原因是減少刺痛、氣味和降溫的可能性。[0268](p)向XIII和XIX型中添加Klucel膚上的觸感非常好，而且不那么發(fā)粘。[0270](r)XXI型：20%CBD/10%0DDA/70%IPA,殘留67%CBD且無晶體。[0271](s)XXII型：9.5CBD/4.8%ODDA/57.1%EtOH[0272](t)XXIII型：10%CBD/12.5%PMS/4.5%IPA/72%HDS,觸感良好且無晶體，殘留42%CBD。添加約4%礦脂，具有無晶體的混濁溶液(源于礦脂)。[0273]實(shí)施例3[0275]制備大麻二酚與硅氧烷以及其它賦形劑的其它制劑。[0277]CBD2是灰白色的晶體粉末，其產(chǎn)生與CBD1溶液形成鮮明對比的透明溶液，所述CBD1溶液在一天結(jié)束時變色。CBD2溶液中沒有一個在第1天結(jié)束時變色并且看起來澄清。[0280]5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS[0281]重復(fù)進(jìn)行痤瘡“噴霧”制劑A-7,除了其沒有任何變色并且為澄清之外，其表現(xiàn)相同。其在一天結(jié)束時沒有顯示出變色的跡象。[0282]進(jìn)行的測試：[0283]a)滴一滴在顯微鏡載玻片上，覆蓋約1cm2,無晶體出現(xiàn)，但當(dāng)在當(dāng)天晚些時候(大約4小時后)用手指劇烈摩擦(這導(dǎo)致晶體生長)時有晶體出現(xiàn)。[0284]b)將A型液滴滴在皮膚上并用手指展開。其干燥迅速，在皮膚上光滑透明。這些結(jié)[0286]d)向A型制劑中添加約100mg的PMS以使其為約3%PMS:1%?？雌饋硎褂闷つw印跡技術(shù)減少了結(jié)晶，但這只是定性觀察。[0288]5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92[0289]制備該制劑以確定是否可稍微減少HDA。在所有測試中，看上去結(jié)果類似于A型。[0291]5.25%