2024ILTS/ILCA共識(shí)建議：肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的肝移植治療解讀權(quán)威指南助力精準(zhǔn)診療目錄第一章第二章第三章共識(shí)背景與概述肝癌分類與病理特征移植適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)目錄第四章第五章第六章診斷與評(píng)估方法治療規(guī)范與策略術(shù)后管理與預(yù)后共識(shí)背景與概述1.ILTS/ILCA組織介紹國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)（ILTS）：成立于1991年，是全球肝移植領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)組織之一，致力于推動(dòng)肝移植技術(shù)、臨床實(shí)踐和研究的標(biāo)準(zhǔn)化與創(chuàng)新。國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)（ILCA）：成立于2006年，專注于肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究，促進(jìn)全球肝癌診療水平的提升和多學(xué)科協(xié)作。聯(lián)合共識(shí)的形成：兩大組織通過(guò)跨學(xué)科合作，整合肝移植與肝癌領(lǐng)域的最新研究成果，制定權(quán)威、科學(xué)的臨床實(shí)踐指南。經(jīng)過(guò)三輪專家問(wèn)卷調(diào)查和面對(duì)面討論，對(duì)肝移植適應(yīng)證、禁忌證和術(shù)后監(jiān)測(cè)等核心條款達(dá)成≥80%的一致性。德?tīng)柗品ǖ抻啿捎肎RADE體系對(duì)121項(xiàng)研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，其中肝癌移植相關(guān)證據(jù)中25%為Ⅰ級(jí)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。證據(jù)等級(jí)分級(jí)系統(tǒng)納入來(lái)自北美、歐洲和亞洲32家移植中心的臨床數(shù)據(jù)，涵蓋肝癌移植患者5年生存率、復(fù)發(fā)率等關(guān)鍵指標(biāo)。全球中心數(shù)據(jù)整合所有參與專家需公開(kāi)潛在利益沖突，確保共識(shí)建議的獨(dú)立性和客觀性。利益沖突聲明機(jī)制共識(shí)制定過(guò)程主要目標(biāo)與范圍針對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓、肝內(nèi)膽管癌等既往禁忌癥，提出基于腫瘤生物學(xué)特性的新評(píng)估框架。擴(kuò)大移植適應(yīng)證明確移植前降期治療、術(shù)中淋巴清掃范圍、術(shù)后免疫抑制方案調(diào)整等關(guān)鍵技術(shù)細(xì)節(jié)。標(biāo)準(zhǔn)化圍手術(shù)期管理建立整合腫瘤標(biāo)志物（如AFP、CA19-9）、影像學(xué)特征和液體活檢的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層模型。動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)估體系肝癌分類與病理特征2.要點(diǎn)三起源與分化肝細(xì)胞癌（HCC）起源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，病理學(xué)上表現(xiàn)為肝細(xì)胞樣分化，常保留部分肝細(xì)胞功能如膽汁分泌，腫瘤細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富嗜酸性。要點(diǎn)一要點(diǎn)二生長(zhǎng)模式典型表現(xiàn)為梁索狀排列，周圍有豐富的血竇結(jié)構(gòu)，易侵犯血管形成門靜脈或肝靜脈癌栓，部分病例可見(jiàn)假腺樣或硬化型變異。分子特征常伴隨TERT啟動(dòng)子突變、TP53失活及Wnt/β-catenin通路激活，甲胎蛋白（AFP）在70%病例中顯著升高，是重要血清標(biāo)志物。要點(diǎn)三肝細(xì)胞癌基本特征組織學(xué)特點(diǎn)肝內(nèi)膽管癌（ICC）起源于膽管上皮，呈腺管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞立方或柱狀，伴有明顯的纖維間質(zhì)反應(yīng)（促結(jié)締組織增生性反應(yīng)）。侵襲行為早期即可發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移，肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)30%-40%，血管侵犯比例低于HCC但神經(jīng)侵犯更常見(jiàn)。分子異質(zhì)性存在IDH1/2突變、FGFR2融合等驅(qū)動(dòng)變異，與HCC的分子譜截然不同，部分病例可合并肝吸蟲(chóng)感染相關(guān)病理改變。免疫表型表達(dá)CK7、CK19等膽管上皮標(biāo)志物，通常不表達(dá)HepPar-1或Arginase-1等肝細(xì)胞標(biāo)志物，CEA和CA19-9常作為輔助診斷指標(biāo)。肝內(nèi)膽管癌基本特征病理特征差異：HCC呈肝細(xì)胞形態(tài)伴肝硬化背景，ICC形成腺管結(jié)構(gòu)易轉(zhuǎn)移，cHCC-CCA具有雙向分化特征。分子機(jī)制分化：HCC以Wnt通路異常為主，ICC常見(jiàn)KRAS驅(qū)動(dòng)突變，cHCC-CCA多存在IDH1/2等表觀遺傳修飾異常。臨床占比懸殊：HCC占原發(fā)性肝癌75%以上，ICC僅10%-15%，混合型cHCC-CCA最為罕見(jiàn)但診斷難度最大。高危人群特征：40歲以上男性合并HBV/HCV感染、肝硬化或家族史者需每6個(gè)月進(jìn)行超聲+AFP聯(lián)合篩查。診斷技術(shù)演進(jìn)：液體活檢技術(shù)（ctDNA、CTC等）在早期微小肝癌檢測(cè)中展現(xiàn)突破性潛力。肝癌類型占比起源細(xì)胞主要病理特征常見(jiàn)分子異常HCC75%-85%肝細(xì)胞多角形細(xì)胞、嗜酸性胞漿、核分裂象增多，常伴肝硬化Wnt/β-catenin、TGF-β通路激活I(lǐng)CC10%-15%肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞立方/柱狀細(xì)胞、腺管結(jié)構(gòu)，易侵犯血管淋巴管KRAS、TP53突變cHCC-CCA<5%雙向分化細(xì)胞同時(shí)具備HCC和ICC特征，可見(jiàn)膽管樣結(jié)構(gòu)和肝細(xì)胞樣區(qū)域IDH1/2、BRAF突變HCC與ICC鑒別要點(diǎn)移植適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)3.通過(guò)PET-CT代謝活性（SUVmax≤6）、活檢病理分級(jí)（中高分化）和分子標(biāo)志物（如CK19陰性）綜合判斷腫瘤侵襲性。生物學(xué)活性評(píng)估單個(gè)腫瘤直徑≤5cm，或不超過(guò)3個(gè)腫瘤且每個(gè)直徑≤3cm，無(wú)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移。該標(biāo)準(zhǔn)確保腫瘤生物學(xué)行為良好，移植后5年生存率可達(dá)70%以上。Milan標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前血清AFP>1000ng/mL需結(jié)合腫瘤負(fù)荷評(píng)估，若新輔助治療后AFP下降>50%仍可考慮移植。AFP水平是預(yù)測(cè)微血管侵犯和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要獨(dú)立因素。AFP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HCC入選標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)病灶≤5cm或2-3個(gè)病灶且最大直徑≤3cm，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（經(jīng)PET-CT或腹腔鏡確認(rèn)）。肝門部膽管癌需排除肝動(dòng)脈/門靜脈主干侵犯。腫瘤負(fù)荷限制至少6個(gè)月系統(tǒng)治療后達(dá)到影像學(xué)PR/SD，CA19-9下降>30%。推薦含吉西他濱+順鉑的方案聯(lián)合局部放療（45-50Gy）。新輔助治療應(yīng)答需檢測(cè)IDH1/2突變、FGFR2融合等靶向治療敏感標(biāo)志物，KRAS/TP53雙陰性者優(yōu)先考慮。分子分型要求移植時(shí)必須聯(lián)合肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)整塊切除，術(shù)中冰凍證實(shí)無(wú)微轉(zhuǎn)移（≤3枚陰性）。淋巴清掃規(guī)范ICC入選標(biāo)準(zhǔn)門靜脈癌栓處理僅限Yamakado分型Ⅰ-Ⅱ級(jí)（門靜脈分支受累），需術(shù)前3D放療（40Gy）聯(lián)合抗PD-1治療使癌栓降期。合并HIV感染者要求CD4+>200cells/μL且HIV-RNA<50copies/mL至少6個(gè)月，需采用不含CYP3A4抑制劑的抗排異方案。移植后復(fù)發(fā)防治對(duì)超出標(biāo)準(zhǔn)但經(jīng)多學(xué)科討論通過(guò)的病例，需建立包含mTOR抑制劑（如依維莫司）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的維持治療方案。特殊情況處理原則診斷與評(píng)估方法4.影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用結(jié)合超聲、CT、MRI和PET-CT等技術(shù)，提高肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC）的檢出率與定性準(zhǔn)確性。多模態(tài)影像聯(lián)合診斷通過(guò)動(dòng)脈期、門靜脈期及延遲期的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，明確腫瘤血供特征及與周圍血管的關(guān)系。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)估采用彌散加權(quán)成像（DWI）或肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑MRI，評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為及肝移植候選者的適應(yīng)證。功能成像輔助分期01AFP≥400ng/ml聯(lián)合PIVKA-II＞40mAU/ml時(shí)HCC診斷特異性達(dá)95%，CA19-9＞100U/ml提示膽管癌可能血清學(xué)聯(lián)合檢測(cè)02循環(huán)腫瘤DNA中TERT啟動(dòng)子突變檢測(cè)對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的AUC值達(dá)0.82液體活檢技術(shù)03通過(guò)NGS檢測(cè)IDH1/2、FGFR2融合等靶點(diǎn)，指導(dǎo)肝內(nèi)膽管癌移植后靶向治療選擇組織分子分型04PD-L1表達(dá)水平與移植后免疫抑制劑用量調(diào)整直接相關(guān)（CPS評(píng)分≥10者需減少30%他克莫司劑量）免疫微環(huán)境分析生物標(biāo)志物評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估清單包含腫瘤生物學(xué)特征（分化程度、微血管侵犯）、肝外轉(zhuǎn)移篩查（骨掃描/腦MRI）、心肺功能評(píng)估三大部分采用Metroticket2.0模型計(jì)算5年生存率，結(jié)合米蘭標(biāo)準(zhǔn)/舊金山標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層決策對(duì)超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者，經(jīng)TACE+靶免聯(lián)合治療后53%患者可實(shí)現(xiàn)降期移植動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)移植前橋接治療多學(xué)科團(tuán)隊(duì)流程治療規(guī)范與策略5.移植前橋接治療局部消融技術(shù)：針對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的早期肝癌患者，優(yōu)先采用射頻消融或微波消融控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)等待移植時(shí)間窗口。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）：適用于多發(fā)病灶或腫瘤體積較大患者，通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}聯(lián)合化療藥物灌注實(shí)現(xiàn)降期治療。靶向聯(lián)合免疫治療：對(duì)存在微血管侵犯高風(fēng)險(xiǎn)患者，采用侖伐替尼等靶向藥物聯(lián)合PD-1抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)治療，降低移植后復(fù)發(fā)概率。全肝移植標(biāo)準(zhǔn)流程詳細(xì)規(guī)定從病肝切除、血管重建到膽道吻合的手術(shù)步驟，特別強(qiáng)調(diào)肝動(dòng)脈顯微吻合技術(shù)對(duì)預(yù)防血栓的關(guān)鍵作用活體肝移植創(chuàng)新提出右半肝供體體積精確測(cè)算方法（CT體積測(cè)量+術(shù)中超聲），確保移植物-受體體重比（GRWR）≥0.8%的安全閾值離體肝切除技術(shù)針對(duì)復(fù)雜肝門部腫瘤，規(guī)范低溫灌注下的體外腫瘤切除及自體肝再植技術(shù)操作要點(diǎn)血管重建預(yù)案制定門靜脈血栓分級(jí)處理方案，包括靜脈成形、間置血管移植等四級(jí)應(yīng)對(duì)措施手術(shù)技術(shù)規(guī)范術(shù)后輔助方案基于移植前腫瘤生物學(xué)特征（如AFP趨勢(shì)、病理分化程度）調(diào)整mTOR抑制劑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的組合比例個(gè)體化免疫抑制建立包含每月AFP/PIVKA-II檢測(cè)、每3個(gè)月增強(qiáng)MRI和循環(huán)腫瘤DNA分析的立體監(jiān)測(cè)方案復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)體系明確肺轉(zhuǎn)移灶切除、放射性粒子植入等局部治療與侖伐替尼系統(tǒng)治療的序貫應(yīng)用指征腫瘤復(fù)發(fā)干預(yù)術(shù)后管理與預(yù)后6.感染預(yù)防重點(diǎn)術(shù)后6個(gè)月內(nèi)需重點(diǎn)防控巨細(xì)胞病毒（CMV）及EB病毒感染，定期監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)采用纈更昔洛韋預(yù)防性治療。個(gè)體化用藥方案根據(jù)患者移植肝功能、腎功能及免疫狀態(tài)動(dòng)態(tài)調(diào)整他克莫司/環(huán)孢素劑量，結(jié)合mTOR抑制劑（如西羅莫司）降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。代謝并發(fā)癥管理長(zhǎng)期免疫抑制可能導(dǎo)致糖尿病、高血壓，需通過(guò)生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍/ACEI類藥物控制，并每3個(gè)月評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)。免疫抑制管理影像學(xué)隨訪周期移植后前2年每3-6個(gè)月行增強(qiáng)CT/MRI檢查，重點(diǎn)關(guān)注肝門淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移；5年內(nèi)每年至少1次全身PET-CT排查遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分子殘留病灶檢測(cè)通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）技術(shù)早期發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移，指導(dǎo)靶向治療（如侖伐替尼）或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）干預(yù)。腫瘤標(biāo)志物追蹤AFP（肝細(xì)胞癌）和CA19-9（膽管癌）需每月檢測(cè)1次，若水平持續(xù)升高需啟動(dòng)多學(xué)科會(huì)診（MDT）評(píng)估。病理學(xué)再評(píng)估對(duì)移植肝切除標(biāo)本進(jìn)行二次病理復(fù)核，明確微血管侵犯（MVI）分級(jí)，高風(fēng)險(xiǎn)患者（MVI≥3）需縮短隨訪間隔至2個(gè)月。復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)策略術(shù)后短期存活率較高:肝移植術(shù)后1年存活率達(dá)90%，反映現(xiàn)代肝移植技術(shù)和圍手術(shù)期管理的成熟。長(zhǎng)期