基于生物標(biāo)志物的細(xì)胞治療聯(lián)合用藥策略演講人01基于生物標(biāo)志物的細(xì)胞治療聯(lián)合用藥策略02引言：細(xì)胞治療時(shí)代下的精準(zhǔn)聯(lián)合需求03生物標(biāo)志物在細(xì)胞治療中的核心價(jià)值04聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“協(xié)同效應(yīng)”到“機(jī)制互補(bǔ)”05基于生物標(biāo)志物的聯(lián)合用藥策略：從“理論”到“實(shí)踐”06挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：邁向“個(gè)體化精準(zhǔn)聯(lián)合”07結(jié)論：生物標(biāo)志物引領(lǐng)細(xì)胞治療聯(lián)合用藥的精準(zhǔn)時(shí)代目錄01基于生物標(biāo)志物的細(xì)胞治療聯(lián)合用藥策略02引言：細(xì)胞治療時(shí)代下的精準(zhǔn)聯(lián)合需求引言：細(xì)胞治療時(shí)代下的精準(zhǔn)聯(lián)合需求細(xì)胞治療作為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大治療模式，已在血液腫瘤、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出突破性療效。以CAR-T細(xì)胞治療為例，CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞白血病的完全緩解率可達(dá)80%以上，然而仍有部分患者因原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥或免疫微環(huán)境抑制等問(wèn)題治療失敗。與此同時(shí)，干細(xì)胞治療、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療等新興細(xì)胞治療技術(shù)也在快速推進(jìn)，但療效異質(zhì)性、安全性風(fēng)險(xiǎn)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性）等問(wèn)題仍制約其臨床應(yīng)用。在此背景下，聯(lián)合用藥策略成為提升細(xì)胞治療療效、擴(kuò)大適用人群的關(guān)鍵路徑。然而，聯(lián)合用藥并非簡(jiǎn)單疊加藥物效應(yīng)，而需基于患者生物學(xué)特征的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)——這正是生物標(biāo)志物的核心價(jià)值所在。作為反映疾病狀態(tài)、治療反應(yīng)或預(yù)后的客觀指標(biāo)，生物標(biāo)志物能夠指導(dǎo)細(xì)胞治療與藥物的“靶向聯(lián)合”，實(shí)現(xiàn)療效最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化。本文將從生物標(biāo)志物的核心價(jià)值、聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)、具體策略及未來(lái)方向展開系統(tǒng)論述，為行業(yè)提供兼具理論深度與實(shí)踐指導(dǎo)的框架。03生物標(biāo)志物在細(xì)胞治療中的核心價(jià)值生物標(biāo)志物在細(xì)胞治療中的核心價(jià)值生物標(biāo)志物貫穿細(xì)胞治療的全周期，從患者篩選、療效預(yù)測(cè)到安全性監(jiān)測(cè)，其應(yīng)用已從“伴隨診斷”升級(jí)為“全程導(dǎo)航”。根據(jù)功能不同，可將其分為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物、安全性標(biāo)志物和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物三大類，共同構(gòu)建細(xì)胞治療的精準(zhǔn)決策體系。1療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物：識(shí)別“獲益人群”與“耐藥風(fēng)險(xiǎn)”療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物是細(xì)胞治療聯(lián)合用藥的“第一道關(guān)卡”，其核心在于回答“哪些患者能從聯(lián)合治療中獲益”。在CAR-T治療中，腫瘤抗原表達(dá)水平是最經(jīng)典的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。例如，CD19陽(yáng)性率>30%的B細(xì)胞白血病患者接受CD19CAR-T治療后完全緩解率顯著高于陽(yáng)性率<10%的患者（85%vs40%），而CD19抗原丟失（通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或NGS檢測(cè)）則是繼發(fā)性耐藥的主要機(jī)制。近年來(lái)，新型抗原標(biāo)志物如CD22、CD20、BCMA等的多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測(cè)，進(jìn)一步提升了療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性——對(duì)于CD19低表達(dá)患者，CD22CAR-T聯(lián)合CD19CAR-T的雙靶點(diǎn)策略可使緩解率提升至70%以上。1療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物：識(shí)別“獲益人群”與“耐藥風(fēng)險(xiǎn)”實(shí)體瘤中，療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的復(fù)雜性更高。腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)是關(guān)鍵指標(biāo)：例如，黑色素瘤患者中，CD8+T細(xì)胞密度高、PD-L1表達(dá)陽(yáng)性者接受TIL聯(lián)合PD-1抑制劑的客觀緩解率可達(dá)60%，而“冷腫瘤”（CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)缺失）患者緩解率不足10%。此外，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、新生抗原負(fù)荷（NEB）等標(biāo)志物可反映腫瘤的免疫原性：TMB>10mut/Mb的非小細(xì)胞肺癌患者接受TCR-T聯(lián)合PD-1治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于TMB低表達(dá)者（12.3個(gè)月vs4.2個(gè)月）。2安全性標(biāo)志物：預(yù)警“致命風(fēng)險(xiǎn)”與“劑量?jī)?yōu)化”細(xì)胞治療的安全性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），是聯(lián)合用藥必須規(guī)避的“雷區(qū)”。生物標(biāo)志物能夠?qū)崿F(xiàn)早期預(yù)警和風(fēng)險(xiǎn)分層，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。CRS的預(yù)警標(biāo)志物以細(xì)胞因子為核心：IL-6、IFN-γ、TNF-α等炎癥因子水平在CRS發(fā)生前6-12小時(shí)即顯著升高。例如，CD19CAR-T治療后，患者血清IL-6水平>100pg/ml時(shí)，發(fā)生3級(jí)以上CRS的風(fēng)險(xiǎn)增加8倍，此時(shí)提前使用IL-6受體拮抗劑托珠單抗可有效降低嚴(yán)重事件發(fā)生率。此外，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等常規(guī)炎癥指標(biāo)也具有重要的輔助診斷價(jià)值。2安全性標(biāo)志物：預(yù)警“致命風(fēng)險(xiǎn)”與“劑量?jī)?yōu)化”ICANS的標(biāo)志物則與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活相關(guān)：S100β蛋白、NSE等神經(jīng)元損傷標(biāo)志物，以及GFAP（星形膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物）的升高可早于臨床癥狀出現(xiàn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，ICANS發(fā)生前24小時(shí)，血清GFAP水平較基線升高3倍以上，此時(shí)暫停細(xì)胞輸注并給予糖皮質(zhì)激素治療，可顯著改善患者預(yù)后。3動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物：實(shí)時(shí)調(diào)整“治療軌跡”靜態(tài)的基線標(biāo)志物難以反映疾病進(jìn)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化，而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物則為聯(lián)合用藥的實(shí)時(shí)調(diào)整提供了依據(jù)。液體活檢技術(shù)（ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC）是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的核心工具：在CAR-T治療后，外周血中ctDNA水平持續(xù)下降提示治療有效，而ctDNA水平反彈則早于影像學(xué)進(jìn)展（平均提前4-6周），為早期干預(yù)提供窗口。例如，在淋巴瘤患者中，CD19CAR-T治療后7天檢測(cè)ctDNA陰性者，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率>90%，而ctDNA陽(yáng)性者僅為40%；此時(shí)聯(lián)合PD-1抑制劑可清除微小殘留病灶，將12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率提升至65%。此外，細(xì)胞代謝標(biāo)志物（如乳酸脫氫酶LDH、鐵蛋白）和免疫細(xì)胞表型標(biāo)志物（如CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增曲線、耗竭表型PD-1+TIM-3+比例）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可指導(dǎo)細(xì)胞劑量的調(diào)整或免疫調(diào)節(jié)劑的補(bǔ)充。04聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“協(xié)同效應(yīng)”到“機(jī)制互補(bǔ)”聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)：從“協(xié)同效應(yīng)”到“機(jī)制互補(bǔ)”細(xì)胞治療聯(lián)合用藥并非偶然的藥物組合，而是基于疾病生物學(xué)機(jī)制的“精準(zhǔn)協(xié)同”。其核心邏輯在于：通過(guò)聯(lián)合藥物克服細(xì)胞治療的局限性（如腫瘤免疫逃逸、微環(huán)境抑制、細(xì)胞耗竭），同時(shí)通過(guò)細(xì)胞治療增強(qiáng)藥物的靶向效應(yīng)。以下從三大維度解析聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)。1克服腫瘤免疫逃逸：打破“免疫抑制屏障”腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫細(xì)胞識(shí)別，聯(lián)合用藥的核心是逆轉(zhuǎn)這些逃逸機(jī)制。-免疫檢查點(diǎn)阻斷：腫瘤微環(huán)境中的PD-1/PD-L1、CTLA-4等檢查點(diǎn)通路是T細(xì)胞功能抑制的關(guān)鍵。CAR-T細(xì)胞雖然能通過(guò)CAR結(jié)構(gòu)識(shí)別腫瘤抗原，但進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后仍可因PD-1高表達(dá)而耗竭。臨床研究顯示，CD19CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤，客觀緩解率從單藥CAR-T的58%提升至76%，且中位緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)8.2個(gè)月。其機(jī)制在于：PD-1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1相互作用后，CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性（顆粒酶B、穿孔素表達(dá)）和增殖能力顯著增強(qiáng)。1克服腫瘤免疫逃逸：打破“免疫抑制屏障”-免疫抑制性細(xì)胞清除：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制性細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的“免疫剎車”。例如，CSF-1R抑制劑可清除M2型TAMs，減少IL-10、TGF-β等抑制性因子的分泌，從而增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷功能。實(shí)體瘤研究中，CAR-T聯(lián)合CSF-1R抑制劑治療胰腺癌，腫瘤組織中CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加3倍，腫瘤體積縮小50%以上。2優(yōu)化細(xì)胞治療效能：提升“細(xì)胞活性與歸巢”細(xì)胞治療的療效依賴于細(xì)胞的體外擴(kuò)增、體內(nèi)歸巢和持久性，聯(lián)合藥物可從多個(gè)環(huán)節(jié)優(yōu)化細(xì)胞效能。-增強(qiáng)細(xì)胞擴(kuò)增與存活：IL-2、IL-7、IL-15等細(xì)胞因子可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和存活，但全身給藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用。局部給藥或修飾細(xì)胞因子受體是更優(yōu)策略：例如，將CAR-T細(xì)胞工程化表達(dá)IL-7（CAR-T-IL7），可在腫瘤局部持續(xù)釋放IL-7，促進(jìn)CAR-T自我擴(kuò)增，同時(shí)降低全身毒性。臨床前研究顯示，CAR-T-IL7聯(lián)合PD-1治療實(shí)體瘤，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)存在時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月以上，腫瘤清除率提升90%。2優(yōu)化細(xì)胞治療效能：提升“細(xì)胞活性與歸巢”-改善細(xì)胞歸巢能力：實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞難以有效浸潤(rùn)至腫瘤內(nèi)部是療效受限的關(guān)鍵。趨化因子如CXCL12與其受體CXCR4的相互作用是歸巢調(diào)控的核心。CXCR4抑制劑（如plerixafor）可阻斷腫瘤細(xì)胞分泌的CXCL12信號(hào)，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞向腫瘤歸巢。在胰腺癌模型中，CXCR4修飾的CAR-T聯(lián)合plerixafor，腫瘤組織中的CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加5倍，腫瘤抑制率從40%提升至85%。3降低治療相關(guān)毒性：平衡“療效與安全”細(xì)胞治療與藥物的聯(lián)合可能疊加毒性風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)合理的機(jī)制設(shè)計(jì)可實(shí)現(xiàn)“減毒增效”。-細(xì)胞因子風(fēng)暴的預(yù)防：CRS的主要原因是大量活化的T細(xì)胞釋放炎癥因子，而IL-6是核心介質(zhì)。IL-6受體拮抗劑托珠單抗可有效阻斷IL-6信號(hào)，預(yù)防嚴(yán)重CRS。臨床數(shù)據(jù)顯示，CD19CAR-T治療中，預(yù)防性使用托珠單抗可將3級(jí)以上CRS發(fā)生率從25%降至8%，且不影響CAR-T療效。-脫靶效應(yīng)的控制：CAR-T細(xì)胞的脫靶殺傷（如靶向交叉反應(yīng)）可能導(dǎo)致正常組織損傷。通過(guò)聯(lián)合藥物降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)是重要策略：例如，CAR-T聯(lián)合EGFR抑制劑可減少CAR-T對(duì)EGFR陽(yáng)性正常組織的殺傷，同時(shí)增強(qiáng)對(duì)EGFR陽(yáng)性腫瘤的效應(yīng)——其機(jī)制在于EGFR抑制劑通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原密度，使CAR-T更特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，而非正常細(xì)胞。05基于生物標(biāo)志物的聯(lián)合用藥策略：從“理論”到“實(shí)踐”基于生物標(biāo)志物的聯(lián)合用藥策略：從“理論”到“實(shí)踐”基于前述生物標(biāo)志物的核心價(jià)值與聯(lián)合用藥的生物學(xué)基礎(chǔ)，以下按細(xì)胞治療類型（CAR-T、TCR-T、干細(xì)胞治療）和疾病領(lǐng)域（血液腫瘤、實(shí)體瘤、自身免疫?。┱归_具體策略，并結(jié)合臨床案例說(shuō)明生物標(biāo)志物的指導(dǎo)作用。1CAR-T治療的聯(lián)合用藥策略CAR-T是目前臨床應(yīng)用最成熟的細(xì)胞治療類型，其聯(lián)合用藥策略已形成相對(duì)完善的標(biāo)志物指導(dǎo)體系。1CAR-T治療的聯(lián)合用藥策略1.1血液腫瘤：多靶點(diǎn)與微環(huán)境調(diào)節(jié)-復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤：CD19CAR-T是標(biāo)準(zhǔn)治療，但約30%患者因CD19抗原丟失或PD-1/PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭而耐藥。生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的聯(lián)合策略包括：-CD19+PD-L1+患者：聯(lián)合PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線PD-L1表達(dá)（CPS評(píng)分≥5）、治療后ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（若ctDNA水平持續(xù)下降，維持聯(lián)合治療；若反彈，增加CTLA-4抑制劑）。臨床案例：ZUMA-7研究中，CD19CAR-T聯(lián)合PD-1的二線治療，客觀緩解率達(dá)83%，較單藥CAR-T提升15%，且PD-L1高表達(dá)患者獲益更顯著。1CAR-T治療的聯(lián)合用藥策略1.1血液腫瘤：多靶點(diǎn)與微環(huán)境調(diào)節(jié)-CD19低表達(dá)/丟失患者：聯(lián)合CD22CAR-T或雙特異性抗體（如CD19/CD20BiTE）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線CD19表達(dá)率（流式細(xì)胞術(shù)）、治療后CD19/CD22抗原表達(dá)（NGS）。臨床案例：一項(xiàng)II期研究中，CD19低表達(dá)（<10%）淋巴瘤患者接受CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T治療，完全緩解率達(dá)70%，顯著高于單靶點(diǎn)CAR-T（35%）。-多發(fā)性骨髓瘤：BCMACAR-T治療有效，但復(fù)發(fā)后常伴隨BCMA表達(dá)下調(diào)或骨髓微環(huán)境抑制。聯(lián)合策略：-BCMA+TGF-β高表達(dá)患者：聯(lián)合TGF-β抑制劑（galunisertib）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線骨髓TGF-β水平（ELISA）、BCMA表達(dá)密度（流式細(xì)胞術(shù)）。臨床案例：Ib期研究中，BCMACAR-T聯(lián)合galunisertib，總緩解率從單藥的60%提升至85%，且TGF-β水平下降≥50%患者的微小殘留病灶（MRD）陰性率更高。1CAR-T治療的聯(lián)合用藥策略1.2實(shí)體瘤：微環(huán)境改造與靶向增效實(shí)體瘤CAR-T治療的難點(diǎn)在于腫瘤免疫微環(huán)境的抑制性，聯(lián)合用藥需圍繞“打破抑制、增強(qiáng)浸潤(rùn)”展開。-肝癌：GPC3CAR-T治療面臨T細(xì)胞浸潤(rùn)不足的問(wèn)題。聯(lián)合策略：-CXCL12高表達(dá)患者：聯(lián)合CXCR4抑制劑（plerixafor）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線腫瘤組織CXCL12表達(dá)（IHC）、外周血CXCR4+T細(xì)胞比例（流式細(xì)胞術(shù)）。臨床案例：I期研究中，GPC3CAR-T聯(lián)合plerixafor，腫瘤組織中CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加3倍，客觀緩解率從單藥的20%提升至50%。-膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：CAR-T難以穿越血腦屏障（BBB）。聯(lián)合策略：1CAR-T治療的聯(lián)合用藥策略1.2實(shí)體瘤：微環(huán)境改造與靶向增效-VEGF高表達(dá)患者：聯(lián)合抗VEGF抗體（貝伐珠單抗）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線血清VEGF水平（ELISA）、BBB通透性（動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI）。臨床案例：II期研究中，EGFRvIIICAR-T聯(lián)合貝伐珠單抗，CAR-T細(xì)胞在腦組織中的濃度提升2倍，中位總生存期延長(zhǎng)3.6個(gè)月。2TCR-T治療的聯(lián)合用藥策略TCR-T治療的優(yōu)勢(shì)在于可識(shí)別腫瘤新生抗原，但受限于HLA限制性和TCR親和力，聯(lián)合用藥需圍繞“抗原呈遞增強(qiáng)”和“T細(xì)胞活化”展開。-新生抗原陽(yáng)性實(shí)體瘤：如黑色素瘤、肺癌。聯(lián)合策略：-HLA-I低表達(dá)患者：聯(lián)合表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（如地西他濱）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線腫瘤組織HLA-I表達(dá)（IHC）、新生抗原負(fù)荷（NGS）。臨床案例：I期研究中，新生抗原TCR-T聯(lián)合地西他濱，HLA-I表達(dá)恢復(fù)率>80%，客觀緩解率達(dá)55%，顯著高于單藥TCR-T（25%）。-TCR親和力不足患者：聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CTLA-4抑制劑）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線TCR親和力（TCR測(cè)序）、T細(xì)胞克隆多樣性（TCR庫(kù)測(cè)序）。臨床案例：黑色素瘤患者中，高TCR克隆多樣性患者接受TCR-T聯(lián)合CTLA-4治療，緩解率可達(dá)70%，且T細(xì)胞功能耗竭標(biāo)志物（PD-1+TIM-3+比例）顯著降低。3干細(xì)胞治療的聯(lián)合用藥策略干細(xì)胞治療（如間充質(zhì)干細(xì)胞MSC、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC）主要用于組織修復(fù)和再生，聯(lián)合用藥需圍繞“存活率”“歸巢能力”和“免疫調(diào)節(jié)”展開。-心肌梗死后的心肌修復(fù)：聯(lián)合血管生成因子（VEGF）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線心肌灌注缺損（SPECT）、血清VEGF水平。臨床案例：I期研究中，iPSC來(lái)源的心肌細(xì)胞聯(lián)合VEGF，心肌灌注改善率提升40%，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高12個(gè)百分點(diǎn)。-移植物抗宿主?。℅VHD）：MSC聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)孢素）。標(biāo)志物檢測(cè)：基線炎癥因子（IL-6、TNF-α）、Treg細(xì)胞比例（流式細(xì)胞術(shù)）。臨床案例：II期研究中，MSC聯(lián)合環(huán)孢素治療難治性GVHD，有效率從單藥MSC的50%提升至80%，且Treg細(xì)胞比例顯著升高。06挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：邁向“個(gè)體化精準(zhǔn)聯(lián)合”挑戰(zhàn)與未來(lái)方向：邁向“個(gè)體化精準(zhǔn)聯(lián)合”盡管基于生物標(biāo)志物的細(xì)胞治療聯(lián)合用藥已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)化、技術(shù)整合等多重挑戰(zhàn)。未來(lái)需從以下方向突破。1多組學(xué)整合標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證單一生物標(biāo)志物難以全面反映疾病復(fù)雜性，需整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建“標(biāo)志物網(wǎng)絡(luò)”。例如，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序分析CAR-T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜，可發(fā)現(xiàn)新的耗竭標(biāo)志物（如TOX、NR4A1）；通過(guò)代謝組學(xué)分析腫瘤微環(huán)境的代謝特征（如乳酸、腺苷），可指導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)劑（如乳酸脫氫酶抑制劑）的聯(lián)合使用。然而，多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析需解決“數(shù)據(jù)異質(zhì)性”“統(tǒng)計(jì)模型過(guò)擬合”等問(wèn)題，需建立標(biāo)準(zhǔn)化的生物信息學(xué)分析流程。2液體活檢技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用液體活檢（ctDNA、外泌體、循環(huán)免疫細(xì)胞）具有“動(dòng)態(tài)、微創(chuàng)、實(shí)時(shí)”的優(yōu)勢(shì)，是未來(lái)生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)的核心工具。但目前ctDNA檢測(cè)的靈敏度（約1%-5%）仍不足以監(jiān)測(cè)微小殘留病灶，外泌體的標(biāo)志物鑒定也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方法。未來(lái)需開發(fā)高靈敏度的檢測(cè)技術(shù)（如數(shù)字PCR、單分子測(cè)序），并建立液體活檢標(biāo)志物的臨床驗(yàn)證體系，推動(dòng)其從“科研工具”向“臨床標(biāo)準(zhǔn)”轉(zhuǎn)化。3人工智能輔助的聯(lián)合用藥決策人工智能（AI）可通過(guò)整合臨床數(shù)據(jù)、標(biāo)志物數(shù)據(jù)和藥物作用機(jī)制