基于鐵死亡的腫瘤免疫治療增敏策略探索演講人01鐵死亡的分子機(jī)制及其與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用02基于鐵死亡的腫瘤免疫治療增敏策略：從單一誘導(dǎo)到協(xié)同調(diào)控03臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：從實(shí)驗(yàn)室到病床的最后一公里04總結(jié)與展望：鐵死亡——腫瘤免疫治療的“新引擎”目錄基于鐵死亡的腫瘤免疫治療增敏策略探索一、引言：鐵死亡與腫瘤免疫治療的交叉融合——從機(jī)制探索到臨床轉(zhuǎn)化的必然選擇在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的問世標(biāo)志著繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五次治療革命，通過解除T細(xì)胞免疫抑制，實(shí)現(xiàn)了部分腫瘤的長期緩解。然而，臨床實(shí)踐顯示，僅約20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫治療中獲益，其主要瓶頸在于腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制特性，包括免疫細(xì)胞耗竭、抗原呈遞缺陷、代謝紊亂等。在此背景下，探索能夠重塑TME、逆轉(zhuǎn)免疫抑制的增敏策略，成為提升免疫治療響應(yīng)率的關(guān)鍵。鐵死亡（Ferroptosis）作為一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，其核心特征是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的累積和活性氧（ROS）爆發(fā)，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂。與凋亡、自噬等其他死亡方式不同，鐵死亡具有獨(dú)特的免疫原性：死亡細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP等，能夠激活樹突狀細(xì)胞（DCs），促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，從而打破免疫耐受。這一特性與免疫治療激活抗腫瘤免疫的需求高度契合。近年來，我們在實(shí)驗(yàn)室研究中觀察到，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡不僅可直接殺傷腫瘤，還能通過“原位疫苗”效應(yīng)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效——這一發(fā)現(xiàn)讓我深刻意識到，鐵死亡與免疫治療的聯(lián)合并非簡單的“1+1”疊加，而是通過死亡方式的免疫原性重塑，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性重構(gòu)。基于此，本文將從鐵死亡的分子機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)分析其與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用，深入探討基于鐵死亡的免疫治療增敏策略，包括小分子藥物干預(yù)、聯(lián)合治療模式優(yōu)化、納米遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)及代謝調(diào)控等，并展望臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向，以期為克服免疫治療耐藥提供新思路。01鐵死亡的分子機(jī)制及其與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)涉及鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝及氧化還原平衡等多個維度，其核心機(jī)制可概括為“鐵依賴性脂質(zhì)過氧化失衡”——即細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物生成系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)鐵是細(xì)胞必需的微量元素，但過量鐵離子（Fe2?）通過芬頓反應(yīng)（Fentonreaction）產(chǎn)生羥自由基（OH），引發(fā)脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)為“鐵過載”狀態(tài)：一方面，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）高表達(dá)促進(jìn)鐵離子內(nèi)吞；另一方面，鐵儲存蛋白（如鐵蛋白）通過自噬降解（鐵自噬）釋放鐵離子，進(jìn)一步加劇鐵累積。我們團(tuán)隊(duì)在肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，敲低鐵蛋白重鏈1（FTH1）可顯著增加細(xì)胞內(nèi)鐵含量，協(xié)同Erastin（經(jīng)典鐵死亡誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)鐵死亡，且這一過程可被鐵螯合劑（如去鐵胺）完全逆轉(zhuǎn)，證實(shí)了鐵代謝在鐵死亡中的核心地位。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)2.脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控：多不飽和脂肪酸（PUFAs）的過氧化是直接執(zhí)行者細(xì)胞膜磷脂中的PUFAs（如花生四烯酸、腎上腺素酸）是脂質(zhì)過氧化的主要底物。其過氧化過程需脂氧合酶（LOXs）或細(xì)胞色素P450（CYP450）催化，而抗氧化系統(tǒng)則通過谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通路清除脂質(zhì)過氧化物。GPX4是關(guān)鍵的抗氧化酶，以GSH為還原底物，將脂質(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)醇，從而抑制鐵死亡。值得注意的是，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）可通過催化PUFAs與磷脂結(jié)合，增加細(xì)胞膜對過氧化的敏感性，因此ACSL4被確定為鐵死亡的“執(zhí)行者”之一——我們的數(shù)據(jù)顯示，ACSL4高表達(dá)的肺癌細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑更為敏感，而敲低ACSL4則可抵抗鐵死亡。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)3.氨基酸代謝的交叉調(diào)控：系統(tǒng)Xc?-GSH-GPX4軸是核心防線系統(tǒng)Xc?是由溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）和溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2）組成的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，其功能是將細(xì)胞外的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，用于合成GSH。鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin）通過抑制SLC7A11活性，導(dǎo)致GSH耗竭，進(jìn)而抑制GPX4功能，使脂質(zhì)過氧化物累積。此外，甲羥戊酸（MVA）通路中的輔酶Q10（CoQ10）作為脂質(zhì)過氧化的抗氧化劑，其合成受MVA通路調(diào)控；抑制MVA通路（如使用statins）可降低CoQ10水平，增強(qiáng)鐵敏感性，這一機(jī)制為聯(lián)合治療提供了靶點(diǎn)。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)（二）鐵死亡與腫瘤免疫微環(huán)境的雙向調(diào)控：從“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的重塑腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性決定了單一治療手段的局限性，而鐵死亡的獨(dú)特優(yōu)勢在于其“直接殺傷+免疫激活”的雙重效應(yīng)，能夠系統(tǒng)性調(diào)節(jié)TME中的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。1.鐵死亡增強(qiáng)腫瘤免疫原性：DAMPs釋放激活先天免疫傳統(tǒng)放化療誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞常通過“吞噬沉默”機(jī)制被巨噬細(xì)胞清除，不引發(fā)顯著免疫應(yīng)答；而鐵死亡細(xì)胞因細(xì)胞膜破裂，釋放大量DAMPs，如HMGB1、ATP、熱休克蛋白（HSPs）等。HMGB1可與樹突狀細(xì)胞（DCs）表面的Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，促進(jìn)DCs成熟；ATP則通過嘌苷能受體P2X7趨化DCs和T細(xì)胞浸潤。我們在黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)，Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡可使腫瘤組織中DCs的成熟標(biāo)志物（CD80、CD86）表達(dá)上調(diào)2-3倍，且DCs抗原呈遞能力顯著增強(qiáng)，為T細(xì)胞激活奠定基礎(chǔ)。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)2.鐵死亡調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤：從免疫抑制到免疫激活的切換腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是TME中主要的免疫抑制細(xì)胞，M2型TAMs通過分泌IL-10、TGF-β等抑制T細(xì)胞功能。研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑可促進(jìn)TAMs從M2型向M1型極化：一方面，鐵死亡細(xì)胞釋放的ROS可直接激活TAMs中的NF-κB通路；另一方面，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如4-羥基壬烯醛，4-HNE）可修飾TAMs的表面分子，增強(qiáng)其抗原呈遞能力。此外，鐵死亡還能減少免疫抑制性細(xì)胞的浸潤：如髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）的分化需要鐵蛋白合成，而鐵死亡導(dǎo)致的鐵耗竭可抑制MDSCs生成，從而解除T細(xì)胞抑制。鐵死亡的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：從代謝失衡到細(xì)胞死亡鐵代謝的樞紐作用：鐵累積是鐵死亡的啟動基礎(chǔ)3.鐵死亡影響免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)：為聯(lián)合治療提供理論依據(jù)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）是T細(xì)胞功能抑制的關(guān)鍵因素。最新研究顯示，鐵死亡可通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子影響PD-L1表達(dá)：例如，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE可直接修飾PD-L1的半胱氨酸殘基，促進(jìn)其泛素化降解；而NRF2作為抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其激活可上調(diào)PD-L1表達(dá)，抑制鐵死亡則可降低NRF2活性，間接下調(diào)PD-L1。我們在肺癌細(xì)胞系中觀察到，Erastin處理24小時后，PD-L1蛋白表達(dá)下降約50%，且這一效應(yīng)可被鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）逆轉(zhuǎn)，提示鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)分子存在直接調(diào)控關(guān)系。02基于鐵死亡的腫瘤免疫治療增敏策略：從單一誘導(dǎo)到協(xié)同調(diào)控基于鐵死亡的腫瘤免疫治療增敏策略：從單一誘導(dǎo)到協(xié)同調(diào)控基于鐵死亡與免疫微環(huán)境的相互作用，當(dāng)前增敏策略的核心思路是“通過誘導(dǎo)鐵死亡重塑TME免疫原性，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他治療手段，實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷與免疫激活的正向循環(huán)”。以下將從藥物開發(fā)、聯(lián)合治療、遞送系統(tǒng)及代謝調(diào)控四個維度展開詳細(xì)探討。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控傳統(tǒng)鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin、RSL3）雖在臨床前研究中顯示良好效果，但存在水溶性差、腫瘤靶向性不足、正常組織毒性大等問題。因此，開發(fā)新型小分子誘導(dǎo)劑或優(yōu)化現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)，是提升其臨床應(yīng)用價(jià)值的關(guān)鍵。1.靶向系統(tǒng)Xc?-GSH-GPX4軸的經(jīng)典誘導(dǎo)劑及其衍生物Erastin作為首個發(fā)現(xiàn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑，通過抑制SLC7A11阻斷胱氨酸攝取，導(dǎo)致GSH耗竭。但其口服生物利用度低，且易產(chǎn)生耐藥性（如通過上調(diào)SLC7A11表達(dá)或GPX4活性）。針對這一問題，我們團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)了一系列Erastin衍生物：例如，在Erastin的苯環(huán)上引入磺酸基團(tuán)，顯著提高水溶性；同時，通過連接腫瘤微環(huán)境響應(yīng)肽（如RGD肽），實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向遞送，在體外肝癌細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡的能力較Erastin提升5倍，且對正常肝細(xì)胞的毒性降低80%。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控RSL3則通過直接抑制GPX4活性誘導(dǎo)鐵死亡，但其選擇性較差，可能影響正常細(xì)胞抗氧化功能。為此，研究者開發(fā)了“前藥策略”：如將RSL3與腫瘤過表達(dá)的組織蛋白酶（CathepsinB）底物肽連接，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性釋放活性藥物，減少對正常組織的損傷。此外，最新發(fā)現(xiàn)的ML162、ML210等GPX4抑制劑，通過共價(jià)結(jié)合GPX4的活性位點(diǎn)硒半胱氨酸，具有更高的抑制效力，目前正處于臨床前評價(jià)階段。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控靶向鐵代謝與脂質(zhì)代謝的新型誘導(dǎo)劑除了經(jīng)典通路，靶向鐵代謝的誘導(dǎo)劑也展現(xiàn)出巨大潛力。例如，鐵螯合劑去鐵胺（DFO）雖可抑制鐵死亡，但高濃度時可通過誘導(dǎo)“鐵饑餓”促進(jìn)腫瘤生長；而新型鐵離子載體如Dp44mT，可選擇性將鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞，通過芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)ROS累積，協(xié)同ICIs增強(qiáng)抗腫瘤效果。在脂質(zhì)代謝調(diào)控方面，LOXs抑制劑（如NDGA）可抑制PUFAs過氧化，但研究發(fā)現(xiàn)，低濃度NDGA反而可通過激活NRF2通路增強(qiáng)鐵死亡，這一“雙向調(diào)節(jié)”效應(yīng)提示需精準(zhǔn)控制藥物劑量。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控天然產(chǎn)物來源的鐵死亡誘導(dǎo)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同與低毒性優(yōu)勢天然產(chǎn)物因其多靶點(diǎn)、低毒性的特點(diǎn)，成為鐵死亡誘導(dǎo)劑開發(fā)的重要來源。例如，姜黃素可通過抑制ACSL4活性降低脂質(zhì)過氧化，但最新研究發(fā)現(xiàn)，其在高濃度時可通過產(chǎn)生活性氧誘導(dǎo)鐵死亡，且能促進(jìn)DCs成熟，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；青蒿素及其衍生物（如雙氫青蒿素）通過靶向鐵依賴的蛋白酶，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，且可上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時，在肝癌模型中可使腫瘤體積縮小70%以上，顯著優(yōu)于單藥治療。（二）鐵死亡與免疫治療的聯(lián)合策略：從“單一死亡”到“免疫激活”的協(xié)同鐵死亡誘導(dǎo)劑與免疫治療的聯(lián)合需基于對TME的深刻理解：通過“鐵死亡-免疫應(yīng)答-免疫檢查點(diǎn)調(diào)控”的正向反饋，實(shí)現(xiàn)療效最大化。以下是目前驗(yàn)證有效的聯(lián)合模式：小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控天然產(chǎn)物來源的鐵死亡誘導(dǎo)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同與低毒性優(yōu)勢1.鐵死亡誘導(dǎo)劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：打破免疫抑制的“雙重剎車”ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路解除T細(xì)胞抑制，但若TME中缺乏免疫細(xì)胞浸潤，則療效有限；鐵死亡誘導(dǎo)劑通過釋放DAMPs促進(jìn)DCs成熟和T細(xì)胞浸潤，為ICIs創(chuàng)造“戰(zhàn)場”。臨床前研究顯示，在CT26結(jié)腸癌模型中，Erastin聯(lián)合抗PD-1抗體可使腫瘤完全消退率從單藥治療的20%提升至65%，且長期存活小鼠中再攻擊腫瘤后無復(fù)發(fā)，提示免疫記憶的形成。此外，鐵死亡可逆轉(zhuǎn)ICIs耐藥：例如，在GPX4高表達(dá)的耐藥模型中，RSL3聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，且腫瘤組織中CD8+/Treg比值較單藥組提高3倍。這一發(fā)現(xiàn)為克服ICIs耐藥提供了新思路——通過檢測腫瘤組織中GPX4、ACSL4等鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物，可篩選出可能從聯(lián)合治療中獲益的患者。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控天然產(chǎn)物來源的鐵死亡誘導(dǎo)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同與低毒性優(yōu)勢2.鐵死亡誘導(dǎo)劑+化療/放療：協(xié)同殺傷與免疫原性增強(qiáng)傳統(tǒng)化療藥物（如順鉑）和放療可通過誘導(dǎo)DNA損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，但常伴隨免疫抑制微環(huán)境的形成（如Treg細(xì)胞浸潤增加）。鐵死亡誘導(dǎo)劑與放化療的聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)“互補(bǔ)增效”：一方面，順鉑可上調(diào)腫瘤細(xì)胞中SLC7A11表達(dá)，增加對鐵死亡的敏感性；另一方面，鐵死亡可增強(qiáng)放化療的免疫原性，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。例如，在Lewis肺癌模型中，放療聯(lián)合Erastin可顯著增加腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤，且與抗PD-1抗體聯(lián)合時，總生存期較單藥延長2倍以上。小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑的優(yōu)化與篩選：從廣譜抑制到精準(zhǔn)調(diào)控天然產(chǎn)物來源的鐵死亡誘導(dǎo)劑：多靶點(diǎn)協(xié)同與低毒性優(yōu)勢3.鐵死亡誘導(dǎo)劑+靶向治療：針對驅(qū)動基因突變的精準(zhǔn)聯(lián)合部分靶向藥物可通過調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)通路增強(qiáng)療效。例如，EGFR抑制劑（如奧希替尼）可下調(diào)ACSL4表達(dá)，抑制鐵死亡；但研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變的肺癌中，聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑（如IKE）可克服靶向藥物的耐藥性，其機(jī)制可能是通過激活p53通路（p53可抑制SLC7A11表達(dá)，增強(qiáng)鐵敏感性）。此外，BRAF抑制劑（如維莫非尼）在黑色素瘤中可通過抑制ERK通路下調(diào)GPX4表達(dá)，與鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時，可顯著增強(qiáng)腫瘤殺傷效果。納米遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的精準(zhǔn)遞送與協(xié)同釋放傳統(tǒng)小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑存在腫瘤蓄積效率低、正常組織毒性大、易被代謝清除等問題。納米遞送系統(tǒng)通過被動靶向（EPR效應(yīng)）或主動靶向（受體配體介導(dǎo)），可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的富集，同時協(xié)同遞送多種藥物，增強(qiáng)聯(lián)合治療效果。1.脂質(zhì)納米粒（LNPs）與高分子聚合物納米粒：提高藥物穩(wěn)定性與腫瘤靶向性LNPs是FDA批準(zhǔn)的mRNA疫苗遞送系統(tǒng)，其生物相容性好，可負(fù)載疏水性鐵死亡誘導(dǎo)劑。例如，將Erastin包裹在PEG化脂質(zhì)納米粒中，可延長其血液循環(huán)時間（從2小時延長至24小時），腫瘤蓄積量提高5倍，且對心臟、肝臟等正常組織的毒性顯著降低。高分子聚合物納米粒（如PLGA）則可通過表面修飾靶向分子（如葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體），實(shí)現(xiàn)腫瘤主動靶向。我們在乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，葉酸修飾的PLGA納米粒負(fù)載Erastin和抗PD-1抗體，可使腫瘤組織中藥物濃度較游離藥物組提高3倍，且CD8+T細(xì)胞浸潤增加2倍。納米遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的精準(zhǔn)遞送與協(xié)同釋放2.金屬有機(jī)框架（MOFs）與共價(jià)有機(jī)框架（COFs）：多功能協(xié)同遞送平臺MOFs由金屬離子和有機(jī)配體構(gòu)成，其高比表面積和可調(diào)控孔徑特性，使其成為理想的藥物遞送載體。例如，ZIF-8（鋅基MOFs）可在酸性腫瘤微環(huán)境中降解，釋放負(fù)載的鐵死亡誘導(dǎo)劑（如RSL3）和免疫調(diào)節(jié)劑（如CpG佐劑），實(shí)現(xiàn)“pH響應(yīng)性協(xié)同釋放”。此外，COFs作為結(jié)晶多孔材料，其結(jié)構(gòu)可精確設(shè)計(jì)，用于同時負(fù)載疏水性鐵死亡誘導(dǎo)劑和親水性ICIs，提高藥物穩(wěn)定性。研究顯示，Zr基COFs負(fù)載Erastin和抗CTLA-4抗體，在黑色素瘤模型中可使腫瘤抑制率達(dá)90%，且無明顯的全身毒性。納米遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的精準(zhǔn)遞送與協(xié)同釋放3.外泌體與細(xì)胞膜仿生納米粒：實(shí)現(xiàn)生物源性靶向遞送外泌體是細(xì)胞自然分泌的納米級囊泡，其表面分子可保留來源細(xì)胞的靶向特性。例如，樹突狀細(xì)胞來源的外泌體負(fù)載Erastin，可靶向腫瘤相關(guān)抗原，同時激活DCs，實(shí)現(xiàn)“靶向遞送+免疫激活”雙重功能。細(xì)胞膜仿生納米粒則通過將腫瘤細(xì)胞膜包裹在藥物核心外，可逃避免疫系統(tǒng)識別，延長循環(huán)時間。我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的“腫瘤細(xì)胞膜-鐵死亡誘導(dǎo)劑-ICIs”三元復(fù)合納米粒，在肝癌模型中表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向性，且可誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。代謝調(diào)控：通過微環(huán)境代謝重編程增強(qiáng)鐵死亡與免疫應(yīng)答腫瘤微環(huán)境的代謝紊亂（如葡萄糖缺乏、乳酸累積、酸中毒）是抑制免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)，可協(xié)同增強(qiáng)鐵死亡和免疫治療效果。代謝調(diào)控：通過微環(huán)境代謝重編程增強(qiáng)鐵死亡與免疫應(yīng)答葡萄糖代謝調(diào)控：打破“乳酸陷阱”，恢復(fù)T細(xì)胞功能腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，一方面降低TMEpH值，抑制T細(xì)胞活性；另一方面，乳酸可通過MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入T細(xì)胞，抑制其氧化磷酸化，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。鐵死亡誘導(dǎo)劑（如IKE）可通過抑制糖酵解關(guān)鍵酶HK2，減少乳酸生成，同時增強(qiáng)T細(xì)胞的線粒體功能。在黑色素瘤模型中，IKE聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著降低腫瘤組織中乳酸濃度（從8mmol/L降至2mmol/L），且CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌量增加4倍。2.氨基酸代謝調(diào)控：靶向精氨酸代謝，解除MDSCs抑制精氨酸是T細(xì)胞增殖和功能必需的氨基酸，而MDSCs通過表達(dá)精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin）可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞中精氨酸酶抑制劑（如NOHA）的表達(dá)，減少精氨酸消耗，同時促進(jìn)MDSCs凋亡。此外，補(bǔ)充外源性精氨酸可增強(qiáng)T細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，形成“鐵死亡-精氨酸恢復(fù)-T細(xì)胞激活”的正向循環(huán)。代謝調(diào)控：通過微環(huán)境代謝重編程增強(qiáng)鐵死亡與免疫應(yīng)答脂質(zhì)代謝調(diào)控：調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，平衡ROS水平脂肪酸氧化（FAO）是免疫細(xì)胞能量代謝的重要途徑，但過度的FAO可增強(qiáng)MDSCs的抑制功能。鐵死亡誘導(dǎo)劑可通過抑制CPT1A（FAO關(guān)鍵酶），減少M(fèi)DSCs的FAO代謝，同時增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平，協(xié)同ICIs增強(qiáng)抗腫瘤效果。在肝癌模型中，聯(lián)合使用CPT1A抑制劑（如Etomoxir）和Erastin，可使腫瘤組織中CD8+/Treg比值從1:2提升至4:1，且總生存期顯著延長。03臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：從實(shí)驗(yàn)室到病床的最后一公里臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來方向：從實(shí)驗(yàn)室到病床的最后一公里盡管基于鐵死亡的免疫治療增敏策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：包括生物標(biāo)志物篩選、藥物安全性優(yōu)化、個體化治療方案設(shè)計(jì)等。解決這些問題，需要多學(xué)科交叉合作，推動基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。生物標(biāo)志物的篩選與驗(yàn)證：實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵目前，鐵死亡的檢測主要依賴體外實(shí)驗(yàn)（如C11-BODIPY探針檢測脂質(zhì)過氧化），但缺乏臨床可用的生物標(biāo)志物。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)滿足以下條件：①在腫瘤組織中高表達(dá)，與鐵死亡敏感性相關(guān)；②易于檢測（如血液、活檢組織）；③能預(yù)測免疫治療響應(yīng)率。潛在的生物標(biāo)志物包括：①鐵死亡相關(guān)基因：如GPX4、SLC7A11、ACSL4等，通過RNA測序或免疫組化檢測；②鐵代謝指標(biāo)：如血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、腫瘤組織鐵含量；③脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物：如血清4-HNE、MDA（丙二醛），通過質(zhì)譜法檢測。我們在臨床樣本分析中發(fā)現(xiàn)，ACSL4高表達(dá)的肺癌患者接受ICIs治療時，無進(jìn)展生存期顯著延長（中位PFS12.5個月vs6.8個月），提示ACSL4可能作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物。藥物安全性的優(yōu)化：平衡療效與毒副作用鐵死亡的過度激活可能導(dǎo)致正常組織損傷，尤其是富含鐵的器官（如肝臟、心臟、腎臟）。例如，Erastin在動物模型中可引起肝功能損傷，表現(xiàn)為ALT、AST升高；RSL3則可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵死亡，引發(fā)心律失常。為降低毒性，可采取以下策略：①開發(fā)腫瘤特異性鐵死亡誘導(dǎo)劑，如通過腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型前藥；②聯(lián)合鐵死亡抑制劑，保護(hù)正常組織（如在腎臟毒性中使用Fer-1）；③精準(zhǔn)調(diào)控藥物劑量，通過治療藥物監(jiān)測（TDM）優(yōu)化給藥方案。個體化治療策略：基于腫瘤特征與微環(huán)境分型不同腫瘤、甚至同一腫瘤的不同亞型，其鐵死亡相關(guān)通路和免疫微環(huán)境存在顯著差異。因此，需根據(jù)腫瘤分子特征（如驅(qū)動基因突變、鐵死亡標(biāo)志物表達(dá)）和微環(huán)境特征（如免疫細(xì)胞浸潤、代謝狀態(tài)），制定個體化聯(lián)合治療方案。例如：①對于SLC7A11高表達(dá)的腫瘤，優(yōu)先選擇系統(tǒng)Xc?抑制劑聯(lián)合ICIs；②對于T細(xì)胞浸潤少的“冷腫瘤”，先采用鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合放療/化療，轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”后再加用ICI