基因治療產品生產用細胞培養(yǎng)污染物檢測標準演講人01引言：基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測的戰(zhàn)略意義02細胞培養(yǎng)污染物的分類與潛在風險03現行標準體系與法規(guī)框架04檢測方法與技術應用05質量控制與過程管理策略06行業(yè)挑戰(zhàn)與未來展望07總結：以標準守護基因治療的“生命線”目錄基因治療產品生產用細胞培養(yǎng)污染物檢測標準01引言：基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測的戰(zhàn)略意義引言：基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測的戰(zhàn)略意義在基因治療領域，細胞培養(yǎng)是生產重組病毒載體（如慢病毒、腺相關病毒）或工程化細胞（如CAR-T、干細胞）的核心環(huán)節(jié)，其質量直接決定產品的安全性與有效性。作為“活的藥物”，基因治療產品的生產過程高度依賴細胞的生命活動，而任何污染物的引入都可能引發(fā)災難性后果——輕則導致產品批次報廢、研發(fā)周期延誤，重則引發(fā)患者免疫反應、細胞因子風暴，甚至危及生命。從業(yè)十余年，我親歷了行業(yè)從早期“經驗式生產”到當前“標準化質控”的轉型。記得2018年，某企業(yè)因細胞庫中未檢出支原體污染，導致臨床級產品中殘留微量支原體，最終使Ⅱ期臨床試驗被迫中止，不僅損失數億元研發(fā)投入，更讓患者錯失治療時機。這一案例讓我深刻認識到：細胞培養(yǎng)污染物檢測并非簡單的“質檢工序”，而是貫穿產品全生命周期的“質量生命線”。引言：基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測的戰(zhàn)略意義當前，隨著基因治療產品加速上市（全球已獲批超50款，中國占10余款），監(jiān)管部門對生產質控的要求日趨嚴格。美國FDA、歐盟EMA、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）均將細胞培養(yǎng)污染物檢測列為“關鍵質量屬性（CQA）”，要求建立從原材料到終產品的全流程監(jiān)控體系。本文將基于行業(yè)實踐與法規(guī)要求，系統(tǒng)梳理基因治療產品生產用細胞培養(yǎng)污染物的分類、檢測標準、技術方法及質量控制策略，為從業(yè)者提供一套科學、可操作的參考框架。02細胞培養(yǎng)污染物的分類與潛在風險細胞培養(yǎng)污染物的分類與潛在風險細胞培養(yǎng)污染物是指在生產過程中引入的、非預期的外源性或內源性物質，根據其性質可分為生物污染物、化學污染物和物理污染物三大類。每一類污染物的來源、特性及對基因治療產品的影響均存在顯著差異，需針對性制定檢測策略。生物污染物：基因治療產品的“頭號殺手”生物污染物是細胞培養(yǎng)中最常見、風險最高的污染物類型，主要包括細菌、真菌、支原體、病毒及交叉細胞污染，其可通過直接損傷細胞、干擾基因編輯或載體包裝，引入外源遺傳物質，引發(fā)患者免疫應答。生物污染物：基因治療產品的“頭號殺手”細菌與真菌污染來源：主要來自環(huán)境（如實驗室空氣、操作臺面）、原材料（如血清、培養(yǎng)基、胰酶）或操作人員（如皮膚、呼吸道）。細菌以革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌、銅綠假單胞菌）為主，真菌則以黑曲霉、白色念珠菌常見。風險：細菌快速繁殖（20-30分鐘一代）會消耗培養(yǎng)基中的營養(yǎng)物質，產生內毒素（革蘭氏陰性菌細胞壁成分）或代謝毒素（如真菌的黃曲霉毒素），直接導致細胞死亡或功能異常。內毒素進入人體后可引發(fā)發(fā)熱、休克，甚至多器官衰竭，是靜脈注射類基因治療產品的“致命威脅”。生物污染物：基因治療產品的“頭號殺手”支原體污染：隱形的“質量破壞者”來源：廣泛存在于牛血清、動物源酶制劑中，或通過操作人員氣溶膠傳播。支原體缺乏細胞壁，常規(guī)抗生素（如青霉素）無法抑制，且體積?。?.2-0.3μm），可輕易穿過0.22μm濾膜。風險：支原體不導致細胞快速死亡，但可通過競爭營養(yǎng)、產生核酸酶干擾基因表達，或整合到宿主基因組引發(fā)插入突變。據FDA統(tǒng)計，約15%-30%的細胞污染事件由支原體引起，且常規(guī)顯微鏡檢查難以檢出，是“最容易被忽視的污染物”。生物污染物：基因治療產品的“頭號殺手”病毒污染：最棘手的“安全挑戰(zhàn)”來源：包括外源病毒（如生產原材料中的牛病毒BIV、鼠源病毒MMV）和內源逆轉錄病毒（如人胚胎干細胞中的HERV）。病毒污染可能來自細胞基質（如HEK293細胞）、血清或上游工藝交叉污染。風險：病毒具有感染性，可能感染患者并整合到宿主基因組，激活癌基因或抑制抑癌基因。例如，2019年某CAR-T產品因生產過程中鼠源逆轉錄病毒污染，被FDA要求增加病毒清除驗證和長期隨訪研究，導致上市延遲2年。生物污染物：基因治療產品的“頭號殺手”交叉細胞污染來源：不同細胞系在同時培養(yǎng)或操作中混淆，如將未轉染的HEK293細胞混入病毒包裝細胞。風險：導致產品效價下降（如病毒滴度降低）或引入未知的遺傳物質，影響產品批次一致性?；瘜W污染物：常被忽視的“功能干擾者”化學污染物主要來源于培養(yǎng)基成分、試劑、耗材或生產設備，雖不直接引發(fā)細胞死亡，但可能干擾基因編輯效率、載體穩(wěn)定性或細胞功能。化學污染物：常被忽視的“功能干擾者”內毒素來源：革蘭氏陰性菌細胞壁裂解產物，易通過血清、緩沖液或設備表面引入。風險：即使極低濃度（0.1EU/mL）也可激活單核巨噬細胞，釋放大量細胞因子，引發(fā)細胞因子風暴?；蛑委煯a品（如溶瘤病毒）常靜脈給藥，內毒素控制不當可能導致嚴重不良反應。化學污染物：常被忽視的“功能干擾者”重金屬與殘留試劑來源：培養(yǎng)基中的鋅、銅等微量元素超標，或細胞消化后殘留的胰酶、EDTA。風險：重金屬（如汞、鉛）可與蛋白質結合，改變載體構象；殘留胰酶可能消化細胞表面受體，影響載體感染效率。化學污染物：常被忽視的“功能干擾者”降解產物與雜質來源：培養(yǎng)基儲存中產生的乳酸、氨，或色譜純化后的蛋白A、樹脂碎片。風險：乳酸積累導致pH值下降，抑制細胞生長；蛋白A殘留可能引發(fā)患者抗體應答，降低產品療效。物理污染物：直觀但易控的“工藝缺陷”物理污染物主要包括細胞碎片、纖維、顆粒物等，通常來源于細胞傳代、離心或過濾過程。風險：顆粒物可能堵塞下游層析柱，影響純化效率；細胞碎片攜帶的DNA和蛋白質可能形成免疫原性復合物，引發(fā)患者不良反應。03現行標準體系與法規(guī)框架現行標準體系與法規(guī)框架基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測標準的制定，需兼顧科學性、法規(guī)性和行業(yè)可操作性。目前，全球已形成以國際藥典（USP、EP、ChP）為核心，以FDA、EMA、NMPA指南為補充的標準體系，覆蓋了從原材料到終產品的全流程要求。國際標準與指南美國藥典（USP）USP<63>《細胞培養(yǎng)用微生物檢查法》、USP<1043>《細胞培養(yǎng)的無菌操作》明確規(guī)定了細胞培養(yǎng)中細菌、真菌、支原體的檢測方法和限度要求。例如，支原體檢測需采用培養(yǎng)法（14天）和指示細胞法（如Vero細胞），兩者任一陽性即判為不合格。國際標準與指南歐洲藥典（EP）EP2.6.1《細胞基治療產品的微生物學控制》要求對生產細胞庫（MCB）、工作細胞庫（WCB）及終產品進行“全譜微生物檢測”，包括需氧菌、厭氧菌、真菌、支原體及特定病毒（如HIV、HBV）。同時，EP5.2.3《細胞治療產品的交叉污染控制》強調對細胞系進行STR分型鑒定，防止交叉污染。國際標準與指南FDA指南FDA《HumanGeneTherapyProductsGuidanceforIndustry》（2021）要求企業(yè)建立“污染風險評估模型”，針對不同生產階段（如細胞庫擴增、病毒載體生產）制定個性化的檢測方案。例如，慢病毒載體生產需額外檢測replication-competentlentivirus(RCL)，采用PCR法檢測gag-pol基因序列。國際標準與指南EMA指南EMA《GuidelineonGoodClinicalPracticeGeneTherapyMedicinalProducts》（2020）規(guī)定，細胞治療產品需進行“外源病毒因子檢測”，包括體內試驗（如接種于敏感動物）和體外試驗（如雞胚接種），確保無傳染性病毒殘留。中國標準與法規(guī)《中華人民共和國藥典》（2020年版）ChP三部《生物制品生產檢定用菌種、毒種管理規(guī)程》和《生物制品無菌檢驗法》對細胞培養(yǎng)污染物的檢測方法與限度進行了本土化規(guī)定，要求支原體檢測同時采用培養(yǎng)法和DNA熒光染色法，縮短檢測周期至7天。中國標準與法規(guī)NMPA指導原則《人源性干細胞產品生產質量管理規(guī)范》（2023）明確要求，干細胞生產需對細胞庫進行“細胞外源因子檢測”，包括細菌、真菌、支原體及病毒，并采用NGS技術篩查未知病毒?！度芰霾《井a品藥學研究技術指導原則》（2022）則要求對病毒載體進行replication-competentvirus(RCV)檢測，靈敏度需達到1PFU/10?載體顆粒。中國標準與法規(guī)行業(yè)標準《細胞治療產品生產用細胞庫建立和檢定技術規(guī)范》（T/CGAAC001-2022）細化了細胞庫的檢定項目，包括STR分型、同工酶檢測、微生物污染檢測等，要求細胞庫支原體檢測陰性率為100%，細菌、真菌檢測需采用直接接種法和薄膜過濾法。標準協調與國際化趨勢隨著基因治療產品全球化注冊趨勢加強，各國標準逐步趨同。例如，FDA、EMA和NMPA均接受USP/EP的檢測方法，但針對特定風險（如內源病毒）會提出補充要求。企業(yè)需在遵循ICHQ5D（細胞基產品質控）和Q7（GMP）基礎上，結合目標市場法規(guī)制定“高于藥典”的內控標準，例如將支原體檢測限度從“不得檢出”提高至“檢測靈敏度<10CFU/mL”。04檢測方法與技術應用檢測方法與技術應用細胞培養(yǎng)污染物檢測需兼顧“靈敏度、特異性、時效性”三大核心要素，傳統(tǒng)方法與新興技術各有優(yōu)勢，需根據污染物類型、生產階段及產品特性選擇合適的檢測策略。生物污染物檢測方法細菌與真菌檢測：從“培養(yǎng)法”到“快速檢測”傳統(tǒng)方法：-直接接種法：將樣品分別接種需氧菌、厭氧菌培養(yǎng)基（如硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基）和真菌培養(yǎng)基（如沙氏葡萄糖培養(yǎng)基），培養(yǎng)5-14天，觀察渾濁、沉淀或菌落形成。該方法成本低、可靠性高，但耗時長，無法滿足快速放行需求。-薄膜過濾法：通過0.45μm濾膜富集樣品中的微生物，再轉移至培養(yǎng)基培養(yǎng)。適用于大體積樣品（如細胞培養(yǎng)上清），檢測靈敏度可達1CFU/mL，是《中國藥典》推薦的細菌檢測方法?？焖贆z測技術：-ATP生物熒光法：利用熒光素酶催化ATP產生熒光，檢測微生物代謝活性。檢測時間僅需5-15分鐘，靈敏度10?1?molATP，適用于生產環(huán)境的實時監(jiān)測。生物污染物檢測方法細菌與真菌檢測：從“培養(yǎng)法”到“快速檢測”-流式細胞術：使用SYTO9等核酸染料標記微生物，通過流式細胞儀檢測熒光信號?？赏瑫r區(qū)分活菌/死菌，檢測通量高達10?樣品/小時，適用于大規(guī)模生產過程的中間控制。生物污染物檢測方法支原體檢測：雙法聯保，兼顧靈敏度與時效性培養(yǎng)法：-支原體缺乏細胞壁，需使用支原體肉湯培養(yǎng)基（如SP4培養(yǎng)基）和固體培養(yǎng)基（如Hayflick培養(yǎng)基），培養(yǎng)14-21天。該方法是藥典“金標準”，可檢測所有已知支原體種屬，但耗時長、靈敏度較低（102-103CCU/mL）。分子生物學方法：-PCR法：針對支原體16SrRNA或16S-23SITS區(qū)域設計引物，通過實時熒光定量PCR（qPCR）檢測DNA。檢測時間僅需4-6小時，靈敏度可達1-10CFU/mL，是目前應用最廣的支原體快速檢測方法。-等溫擴增法（LAMP）：在恒定溫度（60-65℃）下實現DNA擴增，無需精密儀器，適合現場快速檢測。但易發(fā)生假陽性，需嚴格設置對照。生物污染物檢測方法支原體檢測：雙法聯保，兼顧靈敏度與時效性指示細胞法：將樣品接種于敏感細胞（如Vero細胞、HEp-2細胞），培養(yǎng)7-14天后，通過顯微鏡觀察細胞病變效應（CPE）或免疫熒光法檢測支原體抗原。該方法可檢測“培養(yǎng)法漏檢”的活支原體，但耗時較長，僅用于確證試驗。生物污染物檢測方法病毒污染檢測：從“特異性靶標”到“全景篩查”傳統(tǒng)方法：-體外培養(yǎng)法：將樣品接種于敏感細胞（如MRC-5細胞），觀察CPE或用血吸附試驗檢測病毒。適用于病毒滴度測定，但耗時長達14-28天，且對某些“非致細胞病變病毒”（如細小病毒）無效。-電鏡法：通過透射電鏡直接觀察病毒顆粒，可識別病毒形態(tài)，但靈敏度低（10?-10?particles/mL），且需專業(yè)操作人員。分子與免疫學方法：-qPCR/dPCR：針對病毒特異性基因（如HIVgag、HBVS基因）設計探針，可精確定量病毒載量。dPCR（數字PCR）無需標準曲線，絕對定量精度更高，適用于低病毒載量樣品（如RCV檢測）。生物污染物檢測方法病毒污染檢測：從“特異性靶標”到“全景篩查”-NGS（二代測序）：通過宏基因組測序篩查樣品中的所有核酸序列，可檢測未知病毒或新發(fā)病毒。例如，2022年某企業(yè)利用NGS發(fā)現了生產細胞中的鼠源逆轉錄病毒MMV，避免了潛在風險。體內試驗：-動物接種法：將樣品接種于敏感動物（如新生小鼠、倉鼠），觀察發(fā)病情況或檢測病毒抗體。是藥典要求的“外源病毒因子確證方法”，但因倫理問題使用受限，目前多被體外方法替代。生物污染物檢測方法交叉細胞污染檢測：基于遺傳標記的精準鑒定STR分型：通過短串聯重復序列（STR）分析細胞系的DNA指紋，與細胞庫STR圖譜比對。STR具有高度個體特異性，是細胞交叉污染檢測的“金標準”，靈敏度可達0.1%的細胞混合比例。SNP芯片：通過單核苷酸多態(tài)性（SNP）芯片檢測數百萬個SNP位點，可區(qū)分高度同源的細胞系（如不同來源的HEK293細胞）。檢測通量高，成本適中，適用于大規(guī)模細胞庫鑒定?；瘜W污染物檢測方法內毒素檢測：鱟試劑法的絕對優(yōu)勢鱟試驗法（LAL法）：利用鱟變形細胞裂解物中的C因子激活內毒素，顯色或沉淀反應定量。包括凝膠法（限度檢測）、濁度法（定量）和顯色法（高靈敏度，可達0.005EU/mL）。LAL法是《中國藥典》內毒素檢測的唯一法定方法，但易受β-葡聚糖（假陽性）和EDTA（假陰性）干擾，需進行樣品前處理。化學污染物檢測方法重金屬與殘留試劑檢測ICP-MS（電感耦合等離子體質譜）：通過等離子體原子化樣品，檢測金屬元素的質荷比?？赏瑫r檢測數十種重金屬（如鉛、汞、鎘），靈敏度達ppb（10??）級，是重金屬檢測的首選方法。HPLC（高效液相色譜）：用于檢測殘留有機試劑（如乙腈、甲醇）或小分子雜質（如血清中的未消耗胰島素）。通過紫外或熒光檢測器定量，靈敏度高，重現性好。化學污染物檢測方法生物活性雜質檢測ELISA（酶聯免疫吸附試驗）：針對特定蛋白雜質（如蛋白A、宿主細胞蛋白）設計抗體，通過酶催化顯色反應定量。靈敏度高（ng/mL級），適用于終產品的放行檢測。SDS（聚丙烯酰胺凝膠電泳）：通過蛋白質分子量差異分離雜質，可直觀檢測宿主細胞蛋白或降解產物。常與Westernblot聯用，提高特異性。物理污染物檢測方法顯微鏡計數法：通過光學顯微鏡直接計數細胞碎片或顆粒物，操作簡單，但主觀性強，僅適用于粗略檢測。庫爾特計數器：通過電阻變化顆粒物的體積和數量，檢測精度高（≥2μm顆粒），適用于細胞培養(yǎng)上清的中間控制。顯微成像系統(tǒng)：結合人工智能算法，自動識別并計數顆粒物，可區(qū)分細胞碎片、纖維和氣泡，檢測通量高，適用于大規(guī)模生產過程監(jiān)控。05質量控制與過程管理策略質量控制與過程管理策略污染物檢測并非“終點控制”，而是需貫穿“設計-生產-放行”全生命周期的“過程管理”。基因治療企業(yè)需基于QbD（質量源于設計）理念，建立“風險評估-方法驗證-持續(xù)改進”的閉環(huán)體系。污染風險評估：從“被動檢測”到“主動預防”風險評估工具：采用FMEA（失效模式與影響分析）或HACCP（危害分析與關鍵控制點）系統(tǒng)，識別細胞培養(yǎng)過程中的污染風險點。例如，血清添加、細胞傳代、病毒收獲等環(huán)節(jié)為“高風險操作”，需制定針對性控制措施。風險等級劃分：-高風險（RPN≥100）：細胞庫復蘇、病毒載體轉染等，需100%在級潔凈環(huán)境（A級/B級）下操作，人員需經無菌培訓，設備需在線滅菌（SIP）。-中風險（50≤RPN＜100）：培養(yǎng)基配制、細胞計數等，需定期環(huán)境監(jiān)測（沉降菌、浮游菌），操作人員需穿戴無菌服。-低風險（RPN＜50）：試劑儲存、樣品運輸等，需確保包裝完整性，防止污染引入。檢測方法驗證：確保數據的可靠性驗證參數：根據ICHQ2(R1)《分析方法驗證指導原則》，需對檢測方法的“特異性、準確性、精密度、線性、范圍、耐用性”進行驗證。例如，支原體PCR法需驗證無交叉反應（特異性）、回收率（準確性）、批內/批間變異系數（精密度）。驗證方案設計：-特異性：使用至少10株不同支原體種屬（如M.hyorhinis、M.orale）和常見微生物（如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌）驗證引物/探針的特異性。-靈敏度：通過梯度稀釋支原體標準品，確定檢測限（LOD）和定量限（LOQ）。例如，qPCR法的LOD需≤10CFU/mL，LOQ需≤30CFU/mL。-耐用性：考察反應條件（如退火溫度、延伸時間）微小變化對結果的影響，確保方法的重現性。全過程監(jiān)控：建立“三級檢測網”級：原材料與細胞庫-原材料：血清、胰酶等動物源材料需提供支原體、病毒、細菌的檢測報告，并進廠后復檢內毒素和重金屬。-細胞庫：主細胞庫（MCB）需進行全面檢定，包括STR分型、同工酶檢測、微生物污染、外源病毒因子及細胞表型鑒定（如干細胞多能性標記）。工作細胞庫（WCB）需檢測支原體、細菌、真菌，并確認無交叉污染。第二級：生產過程-上游工藝：細胞復蘇、擴增階段，每3天檢測1次支原體和細菌；病毒轉染后，檢測RCV/replication-competentlentivirus。-下游工藝：收獲液、純化樣品需檢測內毒素、宿主細胞蛋白及顆粒物，確保符合放行標準（如內毒素≤5EU/kg，宿主細胞蛋白≤100ppm）。全過程監(jiān)控：建立“三級檢測網”級：原材料與細胞庫第三級：終產品-無菌檢查：按《中國藥典》方法接種需氧菌、厭氧菌、真菌培養(yǎng)基，培養(yǎng)14天，需無菌生長。-支原體檢查：同時采用培養(yǎng)法和PCR法，兩者均陰性方可放行。-病毒安全性：終產品需進行RCV/replication-competentvirus檢測，靈敏度需≤1PFU/10?載體顆粒。污染事件應急處理：最小化損失與風險CAPA體系：建立“糾正與預防措施”（CAPA）系統(tǒng)，對污染事件進行根本原因分析（RCA）。例如，若某批次支原體檢測陽性，需追溯血清批次、操作人員、環(huán)境監(jiān)測數據，確認是原材料問題還是操作失誤，并采取糾正措施（如更換供應商、加強培訓）。數據追溯與審計：采用LIMS（實驗室信息管理系統(tǒng)）記錄檢測數據，實現“從細胞庫到患者”的全流程追溯。定期進行內部審計和外部檢查（如FDA、NMPAGMP符合性檢查），確保質控體系有效運行。06行業(yè)挑戰(zhàn)與未來展望行業(yè)挑戰(zhàn)與未來展望盡管當前基因治療產品細胞培養(yǎng)污染物檢測標準已日趨完善，但隨著技術進步和產品復雜化，行業(yè)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，同時也催生了檢測技術的創(chuàng)新方向。當前面臨的主要挑戰(zhàn)新型污染物的檢測難題-內源逆轉錄病毒（ERVs）：人源干細胞（如iPSC）中存在大量HERV，其激活可能導致感染性病毒顆粒釋放，但目前尚無標準化的ERV檢測方法。-朊病毒：盡管風險極低，但動物源原材料（如牛血清）中可能存在朊病毒，常規(guī)方法無法滅活，需開發(fā)超靈敏檢測技術。當前面臨的主要挑戰(zhàn)檢測成本與時效性的矛盾-基因治療產品（如CAR-T）多為“個性化定制”，生產批次小、批數多，傳統(tǒng)檢測方法（如培養(yǎng)法）耗時長達2-3周，無法滿足“快速放行”需求。而快速檢測技術（如NGS、dPCR）設備成本高，中小型企業(yè)難以承擔。當前面臨的主要挑戰(zhàn)標準滯后于技術發(fā)展-新興技術（如類器官、基因編輯細胞）的細胞培養(yǎng)體系與傳統(tǒng)方法差異較大，例如類器官培養(yǎng)需要3D支架和復雜培養(yǎng)基，現有微生物檢測標準可能無法完全適用。當前面臨的主要挑戰(zhàn)國際法規(guī)協調不足-不同國家對“未知病毒”的檢測要求存在差異，例如FDA要求檢測鼠源病毒，而EMA要求檢測牛源病毒，導致企業(yè)需針對不同市場開發(fā)多套檢測方案，增加研發(fā)成本。未來技術發(fā)展趨勢自動化與智能化檢測平臺-微流控芯片技術：將樣品處理、PCR擴增、信號檢測集成于芯片，實現“樣本進-結果出”的全自動化檢測。例如，某公司開發(fā)的支原體檢測芯片，僅需2小時即可完成從樣品到結果輸出，靈敏度達1CFU/mL。-人工智能（AI）輔助數據解讀：通過機器學習算法分析微生物培養(yǎng)圖像、測序數據，提高檢測準確性和效率。例如，AI可自動識別支原體培養(yǎng)的“荷包蛋樣”菌落，減少人為誤差。未來技術發(fā)展趨勢多污染物同步檢測技術-多重PCR/NGS：通過多重引物或探針設計，在同一反應中檢測數十種污染物（如細菌、真菌、支原體、病毒）。例如，某研究