抗生素在肺部感染性疾病的應(yīng)用肺部感染常見(jiàn)病原菌

革蘭氏陽(yáng)性球菌：肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、糞腸球菌、類(lèi)糞腸球菌。革蘭氏陰性球菌：卡他莫拉菌。

林可霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和各種厭氧菌具有良好的殺菌作用，但對(duì)腸球菌耐藥。革蘭陽(yáng)性需氧菌：肺炎鏈球菌（不包括青霉素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。對(duì)大腸埃希菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌等有高度抗菌活性。氨芐西林+舒巴坦（優(yōu)力新）。如何合理正確使用抗生素氯霉素可引起視神經(jīng)炎，氨基糖甙類(lèi)可引起聽(tīng)神經(jīng)損害。呼吸系統(tǒng)感染常用抗生素耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑。常用細(xì)菌抗生素使用原則而在院內(nèi)獲得性感染中，革蘭氏陰性桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌、變形桿菌、枸櫞酸桿菌屬為主。0g/日（即每日4g頭孢哌酮），等分2～4次給藥。耐藥：藥物對(duì)某一細(xì)菌的藥敏高于藥物在血液或體液中可能達(dá)到的濃度。-內(nèi)酰胺酶（-lactamase）（見(jiàn)表1）肺部感染常見(jiàn)病原菌革蘭氏陰性桿菌：肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、坂琦腸桿菌、沙門(mén)氏菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、耶爾森菌屬、不動(dòng)桿菌屬、黃單胞菌屬、軍團(tuán)菌。致病機(jī)制

細(xì)菌主要通過(guò)其本身的侵襲作用及釋放外毒素、內(nèi)毒素發(fā)揮致病作用。在院外感染的肺炎中，盡管仍以肺炎球菌為主（40%）。金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌在不斷上升。而在院內(nèi)獲得性感染中，革蘭氏陰性桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌、變形桿菌、枸櫞酸桿菌屬為主。但金黃色葡萄球菌，特別是MRSA在外科、內(nèi)科ICU的感染率逐年上升。

細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制

細(xì)菌細(xì)胞壁通透性下降細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變產(chǎn)生各種水解酶或修飾酶以水解或修飾抗生素

細(xì)菌細(xì)胞壁通透性下降

細(xì)胞膜上缺少細(xì)胞色素的電子通道外膜蛋白通道發(fā)生改變?cè)诿傅淖饔孟?，胞漿間隙中抗生素發(fā)生改變排泄力提高，又稱(chēng)反泵現(xiàn)象

細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變受抗生素攻擊的靶蛋白發(fā)生改變是細(xì)菌抵抗抗生素的一種機(jī)制。

產(chǎn)生水解酶或修飾酶染色體基因突變；靜息的染色體基因經(jīng)誘導(dǎo)而高濃度表達(dá)；質(zhì)粒通過(guò)結(jié)合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化三種方式在細(xì)菌之間交換遺傳物質(zhì)；轉(zhuǎn)座子基因可隨意進(jìn)出于質(zhì)粒和染色體。滅活酶或鈍化酶產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶（

-lactamase）（見(jiàn)表1）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氨基糖甙類(lèi)鈍化酶（見(jiàn)表2）超廣譜酶（extendedspectrum

-Laclamases,ESBLS）質(zhì)粒介導(dǎo)的

-內(nèi)酰胺酶（Ampc酶）金屬酶

-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)（表1）主要氨基糖苷類(lèi)鈍化酶的種類(lèi)及作用底物（表2）抗生素的作用機(jī)理

干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成抑制細(xì)菌核酸的合成抑制細(xì)菌葉酸代謝

呼吸系統(tǒng)感染常用抗生素

-內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素、頭孢菌素等氨基糖甙類(lèi)大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)林可霉素多粘菌素類(lèi)多肽類(lèi)抗生素喹諾酮類(lèi)

-內(nèi)酰胺類(lèi)

-內(nèi)酰酶通過(guò)與PBPs相結(jié)合，發(fā)揮作用，屬于繁殖期殺菌劑。主要包括：青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)青霉素：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性與革蘭氏陰性菌、厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，但對(duì)

-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。青霉素類(lèi)青霉素V：耐酸、口服吸收好，抗菌譜與青霉素相同，抗菌作用較差。青霉素類(lèi)耐酶青霉素：包括苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林，均對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)酶金葡菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌無(wú)效。青霉素類(lèi)氨基青霉素主要有氨芐西林和阿莫西林，對(duì)腸球菌活性突出，抗菌譜廣。大腸桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、流感桿菌、變形桿菌敏感，對(duì)綠膿桿菌耐藥。青霉素類(lèi)抗綠膿桿菌青霉素包括哌拉西林、羥芐西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林?？咕V廣，對(duì)綠膿桿菌等多數(shù)革蘭陰性桿菌有效，對(duì)各種厭氧菌和部分脆弱桿菌有效。青霉素類(lèi)抗革蘭氏陰性桿菌青霉素包括替莫西林和美洛林西?？咕V窄，對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、枸椽酸桿菌有效。對(duì)綠膿桿菌、腸球菌耐藥。頭孢菌素類(lèi)

一代頭孢：包括頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶。主要用于耐青霉素金葡萄、大腸桿菌、流感桿菌、變形桿菌等。頭孢菌素類(lèi)二代頭孢：包括頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛?？咕V較一代頭孢菌素為廣。頭孢菌素類(lèi)三代頭孢：對(duì)

-內(nèi)酰胺酶更加穩(wěn)定，抗菌譜更廣，對(duì)腸桿菌屬和綠膿桿菌更加有效。三代頭孢

頭孢噻肟對(duì)腸桿菌屬作用強(qiáng)。頭孢曲松對(duì)腸桿菌屬作用強(qiáng)。頭孢他啶對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌有效。頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌具有良好的效果。單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南喹諾酮類(lèi)抗生素能很好的穿透支氣管適用于多種病原體所致需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。0g/日（即每日4g頭孢哌酮），等分2～4次給藥。氧氟沙星：對(duì)革蘭氏陰性及陽(yáng)性作用強(qiáng)。用法用量：成人1g～2g/次，1～2次/日。革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）頭孢曲松對(duì)腸桿菌屬作用強(qiáng)。用法用量：成人一日劑量4～6g，2～3次，嚴(yán)重感染可增量至0.細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌在不斷上升。厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變中度敏感：常規(guī)用藥平均濃度略高于MIC。其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

-內(nèi)酰胺酶抑制劑：舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢氟氧頭孢碳青酶烯類(lèi)：亞胺培南單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南

-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對(duì)多種內(nèi)

-酰胺酶有抑制作用，制劑有：頭孢哌酮+舒巴坦（舒普深）；氨芐西林+舒巴坦（優(yōu)力新）?？死S酸制劑有：替芐西林+克拉維酸（特美?。?。他唑巴坦：青霉烷酸的鹵衍生物，作用更強(qiáng)。制劑有：哌拉西林+他唑巴坦。

碳青酶烯類(lèi)碳青酶烯類(lèi)：亞胺培南、美羅培南抗菌譜很廣，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性及陰性菌有抗菌活性，對(duì)

-內(nèi)酰胺穩(wěn)定，主要用于多重耐藥菌。單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南屬窄譜抗生素，對(duì)青霉素、頭孢菌素過(guò)敏者仍可使用本品。

氨基糖甙類(lèi)靜止期殺菌劑。包括慶大霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星、阿米卡星、異帕米星。大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌和桿菌、腸球菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，但對(duì)金葡菌耐藥很高。包括紅霉素（抗菌作用強(qiáng)，胃腸道反應(yīng)多）、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。林可霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和各種厭氧菌具有良好的殺菌作用，但對(duì)腸球菌耐藥?？肆置顾剌^林可霉素作用強(qiáng)。多粘菌素包括多粘菌素B、E多肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素主要用于金葡、腸球菌及表皮葡萄球菌全身感染。磷霉素：為廣譜殺菌劑。喹諾酮類(lèi)培氟沙星、依諾沙星:口服吸收好，體內(nèi)作用強(qiáng)。氧氟沙星：對(duì)革蘭氏陰性及陽(yáng)性作用強(qiáng)。環(huán)丙沙星：體外抗菌作用強(qiáng)，適用于各種細(xì)菌感染?？咕幬锏淖饔脵C(jī)理分類(lèi)

臨床應(yīng)用抗生素面臨的主要問(wèn)題

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）超廣譜

-內(nèi)酰胺酶酶介導(dǎo)的耐藥細(xì)菌感染的多重耐藥問(wèn)題耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）質(zhì)粒介導(dǎo)typeI

-lacAmpc酶

如何合理正確使用抗生素

充分發(fā)揮抗生素的效能減少抗生素的副作用避免耐藥現(xiàn)象的發(fā)生

充分發(fā)揮抗生素的效能

1.盡早確立病原學(xué)診斷2.注意抗生素的代謝特點(diǎn)，確定給藥途徑

3.了解抗生素在肺內(nèi)的分布大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)、林可霉素、利福平、氯霉素在氣管中濃度很高。氨芐西林、頭孢菌素在較大劑量時(shí)支氣管中亦可達(dá)到有效高濃度。喹諾酮類(lèi)抗生素能很好的穿透支氣管4.抗生素敏感性試驗(yàn)最低抑菌濃度（MIC）MIC50和MIC90.

高度敏感：常規(guī)用藥時(shí)平均濃度達(dá)到MIC5倍時(shí)。中度敏感：常規(guī)用藥平均濃度略高于MIC。耐藥：藥物對(duì)某一細(xì)菌的藥敏高于藥物在血液或體液中可能達(dá)到的濃度。5.抗生素的后效應(yīng)6.抗生素的作用方式

減少抗生素副作用

1.神經(jīng)系統(tǒng)損害：青霉素、哌拉西林，泰能可誘發(fā)癲癇。氯霉素可引起視神經(jīng)炎，氨基糖甙類(lèi)可引起聽(tīng)神經(jīng)損害。2.腎臟損害：氨基糖甙類(lèi)、萬(wàn)古霉素、多粘菌素B、E、頭孢噻啶等可引起腎臟損害。

3.肝臟損害：四環(huán)素、利福平可直接損害肝臟。利福平、紅霉素可引起黃疸和肝臟損害。4.血液系統(tǒng)損害：氯霉素可引起貧血、再障。5.消化道反應(yīng)：使用廣譜抗生素可引起偽膜性腸炎。6.過(guò)敏反應(yīng)：青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺均可引起過(guò)敏，甚至過(guò)敏性休克?？梢鹌ふ?，如氨芐西林、環(huán)丙沙星常見(jiàn)皮疹。7.二重感染：又稱(chēng)“菌群交替癥”。在抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)新的感染，包括革蘭氏陰性菌、真菌、葡萄球等。感染部位可有口腔、消化道、尿道等。避免耐藥菌的發(fā)生

1.對(duì)藥物的改造

-內(nèi)酰胺類(lèi)側(cè)鏈上增加基團(tuán)，阻止水解酶的作用。

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素加用酶抑制劑，如：舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦等。2.醫(yī)生合理使用抗生素

原則：抗生素的合理使用是指有明確指征的前提下，選擇有針對(duì)性的藥物，采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?。以達(dá)到控制感染，并盡可能的減少各種不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。常用細(xì)菌抗生素使用原則金葡菌：MSSA（對(duì)甲氧西林敏感）：首選：苯唑西林或氯唑西林加利福平或慶大霉素。替代：頭孢唑啉、頭孢呋辛。

MRSA首選：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素加利福平或氨基糖甙類(lèi)。替代：氟喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)。腸桿菌大腸桿菌、克霉伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬（ESBLs、AMPC）。首選：二、三代頭孢加氨基糖甙類(lèi)。替代：氟喹諾酮類(lèi)、氨曲南，泰能、

-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑。

流感桿菌首選：二、三代頭孢、新大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)。替代：

-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑。銅綠假單胞菌首選：氨基糖甙類(lèi)、抗假單胞菌

-內(nèi)酰胺類(lèi)（哌拉西林、替卡西林、頭孢他啶、頭孢哌酮）。替代：氨基甙糖甙類(lèi)加氨曲南、泰能。不動(dòng)桿菌首選：泰能、氟喹諾酮類(lèi)加阿米卡星、頭孢哌酮加舒巴坦。

軍團(tuán)菌首選：紅霉素加利福平、環(huán)丙沙星。替代：新大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)加利福平。厭氧菌首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、

-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑。替代：替硝唑、氨芐西林，頭孢西丁。對(duì)超廣譜酶類(lèi)細(xì)菌抗生素應(yīng)用首選：泰能。替代：頭霉素，或聯(lián)合用藥，

-內(nèi)酰胺類(lèi)/酶抑制劑（必須給予相當(dāng)高的劑量）。環(huán)丙沙星、阿米卡星根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行選擇。質(zhì)粒介導(dǎo)的Ampc酶首選：泰能，第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟（cefepime）。替代：氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)。嗜麥芽假單胞菌，可產(chǎn)生碳青霉烯酶（金屬酶）。首選：哌拉西林加他唑巴坦、特美汀。哌拉西林他唑巴坦適用于對(duì)哌拉西林耐藥，但對(duì)哌拉西林他唑巴坦敏感的細(xì)菌如大腸埃希菌、擬桿菌屬、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌引起的中、重度感染。用法用量：成人及12歲以上的青少年4.5g，每8h一次緩慢靜脈注射或靜脈滴注(滴入時(shí)間20-30分鐘以上)。頭孢孟多頭孢孟多對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用。但腸球菌屬、MRSA、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)本品耐藥。用法用量：成人一日劑量為2.0～8.0g，分3～4次給藥，一日最高劑量不超過(guò)12g。頭孢美唑本品屬頭霉素類(lèi)，一般與第二代頭孢菌素并論。頭孢美唑?qū)Υ竽c桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌和痢疾桿菌、脆弱類(lèi)桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用。沙雷菌屬、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌和李司忒菌均對(duì)本品耐藥。用法用量：成人一日劑量為1～2g，分為2次，重癥或頑癥時(shí)，成人可用到1日4g。頭孢他定對(duì)大腸埃希菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌等有高度抗菌活性。但腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對(duì)本品耐藥。用法用量：成人一日劑量4～6g，2～3次，嚴(yán)重感染可增量至0.15～0.2g／kg.d，分3次靜脈注射。頭孢哌酮舒巴坦革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和部分厭氧菌較強(qiáng)的抗菌作用。用法用量：2～4g（即頭孢哌酮1～2g/日），嚴(yán)重或難治性感染，劑量可增至8.0g/日（即每日4g頭孢哌酮），等分2～4次給藥。但注意舒巴坦最大推薦劑量為4g/日。頭孢吡肟對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌(除腸球菌外)都有較強(qiáng)抗菌活性。用法用量：成人1g～2g/次，1～2次/日。肌注或靜注，亦可靜滴。亞胺培南西司他汀適用于多種病原體所致需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。如嚴(yán)重肺部感染病人、高度耐藥致病菌感染可能性的病人（指住院超過(guò)5-7天）。用法及用量：靜脈滴注:輕度感染:250mg，每日2次。中度感染:500～1000mg，每日2～3次。嚴(yán)重感染:1000mg，每日3～4次。美羅培南革蘭陽(yáng)性需氧菌：肺炎鏈球菌（不包括青霉素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。革蘭陰性需氧菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌（β-內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、肺炎克雷伯菌、綠膿假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。美羅培南但對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌天然耐藥用法用量：肺炎、尿路感染、皮膚或軟組織感染，0.5g，每8小時(shí)給藥一次。

院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細(xì)胞減少患者的合并感染、敗血癥的治療，每8小時(shí)給藥一次，每次1g，靜脈滴注。

腦膜炎患者，推薦每8小時(shí)給藥一次，每次2g。碳青酶烯類(lèi)：亞胺培南呼吸系統(tǒng)感染常用抗生素首選：泰能，第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟（cefepime）。革蘭氏陰性桿菌：肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、坂琦腸桿菌、沙門(mén)氏菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、耶爾森菌屬、不動(dòng)桿菌屬、黃單胞菌屬、軍團(tuán)菌。過(guò)敏反應(yīng)：青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺均可引起過(guò)敏，甚至過(guò)敏性休克。干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成但對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌天然耐藥萬(wàn)古霉素主要用于金葡、腸球菌及表皮葡萄球菌全身感染。-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)（表1）金黃色葡萄球菌、流感