藥物制劑高級工題庫及答案一、藥物制劑基礎(chǔ)知識與處方設(shè)計1.【單選】下列關(guān)于《中國藥典》2020年版四部通則0121“片劑”項下“崩解時限”的敘述，正確的是A.薄膜衣片應(yīng)在鹽酸溶液（9→1000）中30min內(nèi)全部崩解B.糖衣片在純化水中60min內(nèi)崩解即判為合格C.腸溶衣片在pH6.8磷酸鹽緩沖液中2h不得有裂縫或崩解D.含片可不進(jìn)行崩解時限檢查答案：C解析：A項薄膜衣片應(yīng)在純化水中30min內(nèi)崩解；B項糖衣片60min合格，但介質(zhì)為純化水，非鹽酸；D項含片需檢查“溶化性”而非“崩解”，故C正確。2.【單選】某弱酸性藥物pKa4.2，欲制成10mg/mL的靜脈注射液，最適宜的pH應(yīng)調(diào)節(jié)至A.3.0B.4.2C.6.0D.8.0答案：A解析：弱酸在pH≤pKa2時99%以分子型存在，溶解度最低；但靜脈注射需完全溶解，故應(yīng)選pH3.0，使藥物成鹽增溶，同時低于pKa2個單位以上，避免沉淀。3.【多選】下列輔料中，既可作為緩釋骨架材料又可在緩釋包衣中使用的有A.乙基纖維素B.羥丙甲纖維素酞酸酯C.聚氧乙烯D.丙烯酸樹脂EudragitRS答案：A、C、D解析：HPMCP為腸溶材料，不具骨架緩釋功能；乙基纖維素、PEO、EudragitRS均可通過骨架或包衣控釋。4.【判斷】根據(jù)NoyesWhitney方程，減小粒徑始終能提高所有藥物的溶出速率。答案：錯解析：對疏水性藥物，過細(xì)粒徑導(dǎo)致聚集，有效表面積反而下降，溶出降低。5.【填空】某凍干制劑處方中加入5%甘露醇，主要起________作用，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg′約為________℃。答案：凍干保護(hù)劑（或賦形劑）、30解析：甘露醇在凍干過程中形成無定形結(jié)構(gòu)，抑制活性成分遷移，Tg′約30℃。6.【簡答】說明“等張”與“等滲”概念差異，并寫出調(diào)節(jié)等張的實驗方法。答案：等滲指溶液與血漿具有相同滲透壓（冰點(diǎn)下降度0.52℃）；等張指紅細(xì)胞膜兩側(cè)不產(chǎn)生溶血或皺縮，與膜通透性有關(guān)。實驗方法：取2%紅細(xì)胞懸液，分別加入不同濃度待測液，37℃孵育1h，離心測上清血紅蛋白，以溶血率5%以下判定為等張濃度。二、固體制劑工藝與驗證7.【單選】高速剪切濕法制粒中，下列參數(shù)對顆粒松密度影響最小的是A.葉輪轉(zhuǎn)速B.黏合劑加入溫度C.剪切時間D.真空度答案：D解析：真空度主要用于干燥階段，對濕法制粒顆粒松密度幾乎無影響。8.【計算】某片劑理論片重400mg，顆粒主藥含量25%（w/w），壓片前加入0.5%硬脂酸鎂，求10萬片所需顆粒量（kg，保留一位小數(shù)）。答案：39.8kg解析：設(shè)顆粒用量為X，則X×25%=400×10^5，X=160kg；硬脂酸鎂0.5%為外加法，顆粒量=160/(1+0.005)=159.2kg，換算159.2kg≈159.2kg（原顆粒量已含主藥，無需再扣），但題意“顆?！敝肝醇訚櫥瑒┣暗闹虚g體，故160kg；重新核算：片重400mg含主藥100mg，主藥總量10kg，顆粒含主藥25%，需顆粒10/0.25=40kg；潤滑劑外加以片重計0.5%，即0.002×400×10^5=2kg，故顆粒量=40kg，答案修正為40.0kg。（注：命題組內(nèi)部復(fù)核發(fā)現(xiàn)歧義，最終答案以40.0kg為準(zhǔn)。）9.【多選】關(guān)于滾壓干法制粒，正確的是A.適用于濕熱敏感物料B.需添加大量黏合劑C.可連續(xù)生產(chǎn)D.顆粒密度高于高速剪切濕粒答案：A、C、D解析：干法制?？繖C(jī)械壓力，不需黏合劑溶液，B錯誤。10.【案例分析】某緩釋片采用HPMCK100M骨架，三批驗證批體外釋放度2h均為25%±3%，但第4h出現(xiàn)“突釋”至70%。列出三項最可能工藝原因并給出解決措施。答案：①HPMC與主藥未充分混勻，局部HPMC含量低——采用等量遞增法混合，并延長總混時間至15min；②壓片硬度不足（＜50N）——調(diào)整主壓至80–100N；③顆粒水分過高（＞3%）導(dǎo)致HPMC提前水化——干燥終點(diǎn)水分控制在1.5–2.0%。三、液體制劑與滅菌工藝11.【單選】下列關(guān)于0.1%玻璃酸鈉滴眼液滅菌工藝，最合理的是A.121℃15min熱壓滅菌B.0.22μm無菌過濾+無菌灌裝C.105℃30min流通蒸汽D.8kGyγ輻照答案：B解析：玻璃酸鈉為高分子，高溫易降解，只能無菌過濾。12.【計算】某500mL輸液需調(diào)節(jié)pH至7.4，已知原液pH6.0，用0.1mol/LNaOH調(diào)節(jié)，需體積為18mL。若改用0.05mol/LNaOH，需多少mL？（假設(shè)滴定曲線線性，忽略體積變化）答案：36mL解析：摩爾數(shù)相同，0.1×18=0.05×V，V=36mL。13.【多選】影響流通蒸汽滅菌F0值的因素包括A.容器大小B.裝載方式C.蒸汽飽和度D.藥物熱敏性答案：A、B、C解析：F0值與微生物耐熱參數(shù)有關(guān)，藥物熱敏性決定能否采用該工藝，但不影響F0計算本身。14.【簡答】寫出“過度殺滅法”與“生物負(fù)載法”在滅菌驗證中的核心差異。答案：過度殺滅法假設(shè)生物負(fù)載≤10^6、D121≥1min，要求F0≥12min，無需逐批進(jìn)行生物負(fù)載監(jiān)控；生物負(fù)載法則需實測每批產(chǎn)品微生物數(shù)量及耐熱性，F(xiàn)0值依據(jù)實測D值和SAL≤10^6計算，通常F0＜12min，更適用于熱敏產(chǎn)品。四、半固體制劑與透皮給藥15.【單選】下列輔料中，對O/W乳膏“破乳”風(fēng)險影響最小的是A.單硬脂酸甘油酯B.鯨蠟醇C.白凡士林D.十二烷基硫酸鈉答案：C解析：白凡士林為油相稠度劑，不直接參與界面膜形成，對破乳影響最小。16.【多選】經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑包括A.氮酮B.丙二醇C.油酸D.肉豆蔻酸異丙酯答案：A、B、C、D解析：四者均通過不同機(jī)制增加脂雙層流動性或改變藥物分配系數(shù)。17.【計算】某凝膠劑含2%主藥，密度1.05g/mL，每支30g，理論灌裝體積為多少mL？（保留一位小數(shù)）答案：28.6mL解析：V=m/ρ=30/1.05=28.57≈28.6mL。18.【簡答】說明“初黏力”“持黏力”“剝離力”在壓敏膠貼片中的物理意義及測定方法。答案：初黏力指短時間輕壓后膠層與基材瞬間黏附能力，采用斜坡滾球法，記錄能停住的最大鋼球號；持黏力指抵抗剪切蠕變能力，掛1kg砝碼于37℃，記錄脫落時間；剝離力指180°剝離單位寬度所需力，用拉力機(jī)以300mm/min剝離，取穩(wěn)定段平均值。五、生物藥劑學(xué)與體內(nèi)外相關(guān)性19.【單選】BCSⅡ類藥物提高口服生物利用度的最佳策略是A.減小粒徑至納米晶B.制成腸溶包衣C.增加劑量D.延長胃排空時間答案：A解析：BCSⅡ類溶解度低、滲透性高，納米晶可顯著提高溶出速率，從而提升吸收。20.【多選】建立IVIVCLevelA所需數(shù)據(jù)包括A.個體血藥濃度時間曲線B.體外各時間點(diǎn)釋放度C.體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)D.制劑在不同pH介質(zhì)釋放度答案：A、B、C解析：LevelA需點(diǎn)對點(diǎn)比較，需體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外釋放度線性相關(guān)，D非必須。21.【計算】某緩釋片體外釋放80%需8h，體內(nèi)吸收80%需6h，采用WagnerNelson法計算吸收分?jǐn)?shù)，求卷積后預(yù)測Cmax與實際Cmax比值（已知卷積預(yù)測Cmax為285ng/mL，實測300ng/mL）。答案：0.95解析：比值=285/300=0.95，表明IVIVC良好。22.【簡答】寫出“食物效應(yīng)”對BCSⅢ類藥影響機(jī)制及制劑對策。答案：BCSⅢ類高溶解低滲透，食物可增加膽汁分泌，提高溶解度但降低胃排空，導(dǎo)致吸收延遲；同時膽汁酸可改變膜流動性，滲透性變化小，總體AUC輕微下降。對策：空腹給藥，或制成胃漂浮片延長胃滯留，保持高濃度梯度。六、無菌制劑與潔凈區(qū)管理23.【單選】A級區(qū)動態(tài)監(jiān)測≥0.5μm粒子最大允許數(shù)為A.3520個/m3B.352000個/m3C.3520個/ft3D.3520個/L答案：A解析：GMP附錄1規(guī)定A級動態(tài)≥0.5μm粒子≤3520個/m3。24.【多選】下列操作可在C級區(qū)完成的有A.無菌過濾前藥液配制B.西林瓶滅菌后冷卻C.無菌灌裝前瓶子暫存D.膠塞清洗后干燥答案：A、D解析：滅菌后冷卻及暫存應(yīng)在B級區(qū)，C級僅可完成前處理。25.【計算】某凍干車間A級區(qū)體積60m3，換氣次數(shù)600h?1，風(fēng)機(jī)總效率65%，理論送風(fēng)量功率為多少kW？（空氣密度1.2kg/m3，比熱容1.0kJ/kg·K，溫差忽略）答案：5.2kW解析：風(fēng)量=60×600=36000m3/h=10m3/s；功率=ρQv2/2η，但僅考慮靜壓，常規(guī)高效送風(fēng)系統(tǒng)經(jīng)驗值150Pa，P=QΔP/η=10×150/0.65=2308W≈2.3kW；命題組復(fù)核采用工程常用簡化公式P=0.000335×Q×ΔP/η，ΔP=300Pa，得5.2kW。26.【簡答】說明“培養(yǎng)基模擬灌裝”最差條件設(shè)計應(yīng)包含的五個要素。答案：①最大分裝速度；②最大容器規(guī)格（最小灌裝量）；③最長允許停機(jī)時間；④最多操作人員；⑤最大批次拆包裝量。七、新型遞藥系統(tǒng)與產(chǎn)業(yè)化27.【單選】制備脂質(zhì)體時，下列哪種方法可獲得最高包封率for水溶性藥物A.薄膜分散法B.逆向蒸發(fā)法C.乙醇注入法D.pH梯度法答案：B解析：逆向蒸發(fā)法形成W/O乳液，水相藥物被高效包裹。28.【多選】mRNA疫苗LNP中，可電離脂質(zhì)作用包括A.壓縮mRNAB.提供正電荷C.內(nèi)體逃逸D.延長循環(huán)時間答案：A、C解析：可電離脂質(zhì)在pH7.4時近中性，減少清除，內(nèi)體中質(zhì)子化后破壞膜，實現(xiàn)逃逸；壓縮作用靠電荷相互作用，B表述不嚴(yán)謹(jǐn)。29.【計算】某納米晶混懸液通過800bar高壓均質(zhì)20循環(huán)，粒徑從5μm降至300nm，若遵循“斷裂方程”d∝N^0.6，求降至150nm需多少循環(huán)？答案：63循環(huán)解析：300/150=2，N2/N1=2^(1/0.6)=3.17，20×3.17≈63。30.【簡答】闡述“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）在緩釋微丸產(chǎn)業(yè)化中的三步實施路徑。答案：①確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），明確釋放度、穩(wěn)定性、水分；②識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通過風(fēng)險評估將粒徑、圓整度、包衣增重定為高優(yōu)先級；③建立設(shè)計空間，采用DoE研究進(jìn)風(fēng)溫度、噴液速度、霧化壓力對CQA影響，確定可操作區(qū)間，實現(xiàn)持續(xù)工藝驗證。八、綜合應(yīng)用與案例分析31.【案例】某企業(yè)開發(fā)BCSⅣ類新藥X，口服絕對生物利用度僅5%，擬開發(fā)為注射用脂質(zhì)體。給出完整處方開發(fā)流程，包括處方篩選、工藝放大、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察四階段關(guān)鍵控制點(diǎn)。答案：處方篩選：①單因素考察磷脂種類（HSPC、DPPC、DSPC），確定相變溫度高于生理溫度10℃；②藥脂摩爾比1:10–1:20，采用硫酸銨梯度法載藥，包封率≥90%；③膽固醇30–40mol%，提高膜穩(wěn)定性；④PEG2000DSPE5mol%，延長循環(huán)半衰期。工藝放大：①采用微流控芯片，總流速12mL/min，水相：有機(jī)相3:1，確保層流狀態(tài)；②100nm級擠出器串聯(lián)5次，降低粒度分布（PDI＜0.1）；③在線透析去除有機(jī)溶劑，殘留乙醇≤0.1%。質(zhì)量研究：①粒度及Zeta電位（激光散射法）；②包封率（SepharoseCL4B柱分離，HPLC測游離藥）；③體外釋放（透析袋法，pH7.4，48h釋放＜10%）；④無菌、內(nèi)毒素、磷脂氧化指數(shù)（＜0.2）。穩(wěn)定性：①加速40℃/75%RH3月，粒度增長＜10nm；②長期5℃24月，包封率下降＜5%；③凍融循環(huán)3次，無分層；④配伍穩(wěn)定性：與0.9%NaCl混合4h，粒徑變化＜5%。32.【計算】某車間年產(chǎn)2億片，片重400mg，包衣增重3%，壓片收率98%，包衣收率97%，物料平衡基準(zhǔn)為100%，求年原輔料總需求量（噸，保留兩位小數(shù)）。答案：846.94t解析：理論片芯量=2×10^8×0.4=80t；片芯實際需80/0.98=81.63t；包衣后總量=81.63/(10.03)=84.15t；包衣實際需84.15/0.97=86.75t；換算86.75百萬克=867.5t；重新核算：片芯80t，考慮壓片收率80/0.98=81.63t；包衣增重3%以片芯為基準(zhǔn)，則包衣后81.63×1.03=84.08t；再考慮包衣收率84.08/0.97=86.68t=0.0867百萬噸，命題單位換算錯誤，修正為86.68t；最終答案86.68t。33.【多選】下列關(guān)于連續(xù)制造（CM）的描述，符合FDA指南的有A.可使用近紅外（NIR）實時放行B.設(shè)計空間可動態(tài)調(diào)整C.批號定義為“時間區(qū)間”D.無需再驗證答案：A、B、C解析：連續(xù)制造仍需定期再驗證，D錯誤。34.【簡答】列出“藥品注冊分類”中改良型新藥2.2類申報資料與5.1類進(jìn)口原研藥相比，額外需提交的三項關(guān)鍵模塊。答案：①與原劑型比較的橋接藥學(xué)對比資料；②臨床優(yōu)勢證據(jù)（如PK對比、有效性/安全性增量）；③風(fēng)險評估與上市后研究計劃。35.【綜合題】閱讀材料：某緩釋片采用HPMC/KollidonSR混合骨架，體外釋放符合Higuchi方程，但Beagle狗體內(nèi)呈雙吸收峰。請分析原因并提出兩條糾正策略，要求給出實驗設(shè)計。答案：原因：①骨架片在狗胃內(nèi)滯留時間差異大，首個峰為胃內(nèi)部分釋放后通過幽門快速吸收，第二峰為小腸段持續(xù)釋放；②KollidonSR為疏水材料，胃腸道局部pH變化導(dǎo)致孔隙率改變，釋放速率非單調(diào)。策略：①制成胃漂浮緩釋片，延長胃滯留，合并雙峰；實驗：體外溶出儀加0.1mol/LHCl900mL，加玻璃珠模擬胃蠕動，測定漂浮時間＞8h；狗體內(nèi)γ閃爍顯像驗證胃滯留。②調(diào)整骨架比例，降低KollidonSR至10%，增加HPMCK15M至30%，減少疏水突變；實驗：三因素三水平DoE（HPMC比例、Kollidon比例、硬度），以釋放度變異系數(shù)為響應(yīng)，優(yōu)化后體內(nèi)單峰。36.【計算】某凍干機(jī)板層面積2.25m2，每瓶5mL，裝量高度10mm，求理論最大裝瓶數(shù)（瓶底直徑22mm，六方排列，利用率90%）。答案：4950瓶解析：單瓶底面積=π×(11)^2=380mm2；板層面積=2.25×10^6mm2；理論瓶數(shù)=2.25×10^6/380=5921；六方排列利用率90%，實際=5921×0.9=5329；再考慮板層邊緣20mm無效區(qū)，有效面積=(150040)×(150040)=2.13×10^6mm2，重新計算2.13×10^6/380×0.9≈50