簡述硝苯地平的開發(fā)過程、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及臨床用途硝苯地平是第一代1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,主要用于高血壓和心絞痛的治療。以甲醇為溶劑,以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨為原料,進行三組分反應(yīng),一步法合成硝苯地平,產(chǎn)率為56.6%。一、硝苯地平概述硝苯地平，用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。對呼吸功能沒有不良影響，故適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛患者，其療效優(yōu)于β受體拮抗劑。還適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。該藥的特點是：起效快，峰/谷比值高，導致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強有力的優(yōu)勢。但藥效時間短，血壓波動大，尚有負性肌力和負性傳導作用。增加冠心病患者的死亡率。二、硝苯地平合成路線（一）基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、鄰硝基苯甲醛、氨水縮合得到。硝苯地平在結(jié)構(gòu)上屬二氫吡啶衍生物，大多可以通過漢斯反應(yīng)，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨縮合成環(huán)得到。機理如下：當R1和R4，R和R3分別相同時，即同一個酮酸酯，上述中間體A和B不必分離，可一鍋法合成得到目的物。但當R1和R4，或R和R3有一對不同，或兩對都不相同時，中間體A和B要分別制備，最后縮合。本過程中的副反應(yīng)較多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中間體（含烯鏈）的縮合等。（二）試劑與規(guī)格鄰硝基苯甲醛CP或AR≧98%乙酰乙酸甲酯C.P.或AR97%氨水C.P.或AR28～30%甲醇C.P.或AR（三）物理常數(shù)及化學性質(zhì)鄰硝基苯甲醛:分子量151.12，淺黃色針狀結(jié)晶，熔點44～46℃，沸點153℃/3.06kPa,微溶于水，溶于醇、醚和苯。乙酰乙酸甲酯:分子量116.11，無色透明液體，沸點169～171℃，n1.418,d1.0785,無色透明液體，具芳香味，微溶于水，易溶于有機溶劑。常壓蒸餾時會有部分分解為脫氧乙酸。硝苯地平:C17H18N2O6,化學名稱,2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫吡啶。分子量346.34,黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點171～175℃,無嗅，無味。幾乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。（四）操作步驟100mL梨型瓶裝回流冷凝器，電磁攪拌,向反應(yīng)瓶中依次加入鄰硝基苯甲醛7.7g(0.05mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13mL和氨水(25～28%)5.5mL(0.08mol)。攪拌下緩緩加熱，0.5h后至回流，反應(yīng)2～3h后，取少許反應(yīng)物，以TLC色譜檢查反應(yīng)情況，整個回流過程大約需要3～4h。靜置，冷卻至5℃，析出黃色結(jié)晶，布氏漏斗抽濾，少量冰甲醇洗，得粗產(chǎn)品；粗品按7-8倍體積的甲醇重結(jié)晶，必要時可趁熱過濾，靜置，冷卻，過濾，少許冰甲醇洗滌，75℃下干燥，得到淺黃色結(jié)晶10～11.5g，熔點172～174℃。產(chǎn)率60～65%。（五）合成裝置（六）注意（1）反應(yīng)開始時，緩慢加熱，避免大量氨氣逸出。（2）注意實驗記錄規(guī)范：起始原料的來源和投料比，使用的儀器、實驗過程現(xiàn)象以及操作人員等信息應(yīng)詳細記錄。四、制備工藝設(shè)計（一）工藝流程圖：（二）制備工藝：本次設(shè)計采用濕法制粒。將原料硝苯地平過180目粉碎和十二烷基硫酸鈉,羥丙基甲基纖維素先進行等量，遞升法混合充分混合，然后加粘合劑適量制軟材，過20目篩，制濕粒，濕粒于60℃烘干，18目篩整粒加硬脂酸鎂做潤滑劑，壓片。根據(jù)硝苯地平緩釋片的用法和用量，決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。遮光，密封，在干燥處保存。（三）設(shè)備選型說明：在設(shè)備選型方面必須滿足《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的要求，考慮先進、可靠、節(jié)能、便于操作、清潔和維修等因素，以選用國內(nèi)先進設(shè)備為主。[4]固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設(shè)備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。（四）粉碎設(shè)備攪拌超微粉碎機，在分散器高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力作用下，研磨介質(zhì)和液體漿料顆粒沖向容器內(nèi)壁，產(chǎn)生強烈的剪切、磨擦、沖擊和擠壓等作用力（主要是剪切力）使?jié){料顆粒得以粉碎。該機組是具有技術(shù)性能穩(wěn)定、噪音低、耗電省、生產(chǎn)效率高、造型美觀和占地面積小等優(yōu)點，符合GMP要求。（五）混合設(shè)備V型混合機，機用于可顆粒狀物料的混合；由二個不對稱筒體組成，物料可作縱橫方向流動，混合均勻度達99%以上；本機利用真空吸料，密閉狀態(tài)下作業(yè)，內(nèi)部無傳動機構(gòu)，潔凈、衛(wèi)生無死角，符合GMP要求。[5]（六）篩分高精度篩分機械，特別適用于細粒、微分的分級處理。旋振篩（復旋式振動篩）可用于干式、濕式篩分，可疊加多層篩面，篩框及篩面可用多種材料及結(jié)構(gòu)形式，全封閉結(jié)構(gòu)，無粉塵溢散。（七）制粒設(shè)備搖擺式顆粒機，將濕度合適的粉狀混合物送入料倉，通過刀輪的往復擺動，種用旋轉(zhuǎn)滾筒的搖擺作用，通過鐵絲篩子將潮濕的粉末原料研成顆粒將物料從篩網(wǎng)中擠出，制成顆粒狀。塊狀物料在滾筒內(nèi)撞擊破碎，并強制通過篩網(wǎng)而成顆粒。（八）干燥設(shè)備熱風循環(huán)烘箱，本恒溫烤箱最高溫度300℃，有電動鼓風機，促使室內(nèi)熱空氣機械對流，使室內(nèi)溫度更為均勻。恒溫烤箱結(jié)構(gòu)精密，控溫靈敏準確，操作簡單。（九）壓片設(shè)備雙出料高速壓片機，本機通過機械轉(zhuǎn)盤上的上、下沖桿沿軌道作升降運動，完成加料，充填，壓片，出片的連接動作。采用PCL控制，為雙壓式結(jié)構(gòu)。預(yù)壓輪和主壓輪直徑相同，能達到更大預(yù)壓壓力值，最大主壓，預(yù)壓均可達到100KN，較大的預(yù)壓力保證了藥片在線最終成型前的良好排氣，大大減少了藥品的破損機率，同時提高了壓片速度。并配有震動式旋轉(zhuǎn)除粉篩。五、硝苯地平的臨床用途1.擴張血管：舒張冠狀動脈和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠妝動脈狹窄區(qū)的血流量。降低肺血管阻力及肺動脈壓，可治療動脈高壓癥。2.對心臟：常用量時對竇房結(jié)和房室結(jié)的直接抑制作用很弱，對傳導系統(tǒng)無明顯影響，并常被其反射興奮交