2025年(生物制藥)藥物制劑工程試卷及答案一、單項(xiàng)選擇題（每題1分，共20分。每題只有一個(gè)最佳答案，錯(cuò)選、多選均不得分）1.在生物制藥凍干制劑中，常加入甘露醇的主要作用是A.抑菌劑??B.緩沖劑??C.凍干保護(hù)劑??D.等滲調(diào)節(jié)劑答案：C解析：甘露醇為多元醇，可形成玻璃態(tài)，減少冰晶對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的機(jī)械損傷，屬典型凍干保護(hù)劑。2.依據(jù)《中國(guó)藥典》2025版，無(wú)菌制劑最終滅菌工藝F0值不得低于A.6??B.8??C.10??D.12答案：B解析：最終滅菌產(chǎn)品要求微生物存活概率≤10??，F(xiàn)0≥8min為最低滅菌保證水平。3.下列哪種均質(zhì)方法最適合用于mRNALNP制劑的粒徑控制A.高壓微射流??B.球磨??C.超聲破碎??D.高速剪切答案：A解析：微射流可在2000bar下實(shí)現(xiàn)100nm級(jí)單分散LNP，且剪切溫和，避免mRNA降解。4.用于計(jì)算蛋白制劑黏度與通針性的模型是A.Casson??B.Fick??C.Noyes–Whitney??D.Langmuir答案：A解析：Casson模型可描述高濃度抗體非牛頓流動(dòng)行為，預(yù)測(cè)注射阻力。5.2025年FDA批準(zhǔn)的首款“即溶型”ADC制劑采用的穩(wěn)定化技術(shù)是A.糖基化修飾??B.凍干微球??C.噴霧干燥無(wú)定形固體分散體??D.冷干脂質(zhì)體答案：C解析：噴霧干燥獲得多孔微粒，復(fù)溶時(shí)間<15s，避免傳統(tǒng)凍干復(fù)溶慢、泡沫多問(wèn)題。6.關(guān)于生物制藥潔凈室分級(jí)，動(dòng)態(tài)A級(jí)區(qū)≥0.5μm粒子限度為A.3520pc/m3??B.352pc/m3??C.35pc/m3??D.3.5pc/m3答案：B解析：EUGMP2025版動(dòng)態(tài)A級(jí)限度352pc/m3，靜態(tài)為35pc/m3。7.下列哪項(xiàng)不是造成單抗制劑乳光（opalescence）的主要原因A.蛋白自締合??B.硅油滴??C.可見(jiàn)異物??D.折射率差異答案：C解析：乳光由納米級(jí)粒子導(dǎo)致光散射，可見(jiàn)異物>50μm，不貢獻(xiàn)乳光。8.用于測(cè)定脂質(zhì)體包封率的常用分離方法是A.超速離心??B.凝膠過(guò)濾??C.超濾??D.透析答案：B解析：SephadexG50可快速去除游離藥物，回收率高，對(duì)脂質(zhì)體破壞最小。9.2025版ICHQ5E指南新增的對(duì)“變更可比性”評(píng)估重點(diǎn)是A.臨床終點(diǎn)??B.體外藥效??C.高階結(jié)構(gòu)指紋圖譜??D.免疫原性再評(píng)價(jià)答案：C解析：要求采用2DNMR/HDXMS等高階結(jié)構(gòu)技術(shù)，提升可比性靈敏度。10.在生物制藥灌裝線上，IPC檢測(cè)“瓶?jī)?nèi)殘余氧”最常用的傳感器是A.順磁氧分析儀??B.電化學(xué)探頭??C.熒光淬滅光纖??D.紅外吸收答案：C解析：熒光淬滅法響應(yīng)<1s，可穿透透明瓶壁，實(shí)現(xiàn)在線無(wú)損檢測(cè)。11.用于高濃度蛋白制劑降低黏度的離子型輔料是A.精氨酸HCl??B.蔗糖??C.聚山梨酯80??D.海藻糖答案：A解析：精氨酸屏蔽蛋白表面電荷，減少疏水相互作用，可降低黏度達(dá)40%。12.下列哪種密封方式最適合mRNA凍干制劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存A.溴化丁基塞+鋁塑蓋??B.冷凍管熱熔焊接??C.螺旋蓋+O型圈??D.真空壓塞答案：D解析：凍干機(jī)內(nèi)真空壓塞后立即隔絕水汽，水蒸氣透過(guò)率<0.1mg/年。13.2025年歐盟對(duì)PLGA微球中殘留DCM限度收緊至A.50ppm??B.30ppm??C.10ppm??D.5ppm答案：C解析：基于ICHQ3C(R8)，DCM二類溶劑限度由50ppm降至10ppm。14.用于預(yù)測(cè)蛋白制劑儲(chǔ)存期化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)的模型是A.Arrhenius??B.Eyring??C.Williams–Landel–Ferry??D.Hill答案：B解析：Eyring方程引入絕對(duì)溫度與熵變，比Arrhenius更適用于復(fù)雜降解路徑。15.生物制藥企業(yè)實(shí)施連續(xù)制造的PAT關(guān)鍵參數(shù)不包括A.蛋白濃度（NIR）??B.濁度（LAS）??C.內(nèi)毒素（LAL）??D.pH（ISFET）答案：C解析：內(nèi)毒素為放行檢測(cè)，無(wú)法在線實(shí)時(shí)，需取樣離線。16.2025版《中國(guó)藥典》新增“可見(jiàn)異物”檢測(cè)的光照度要求是A.1000–1500lx??B.2000–2500lx??C.3000–3500lx??D.4000–4500lx答案：B解析：統(tǒng)一至2000–2500lx，避免不同檢驗(yàn)員視覺(jué)差異。17.用于脂質(zhì)體擠出整粒的聚碳酸酯膜孔徑遞減順序通常為A.0.4→0.2→0.1μm??B.0.8→0.4→0.2μm??C.1.0→0.8→0.4μm??D.0.2→0.1→0.05μm答案：B解析：梯度擠出可減少膜堵塞，獲得窄分布，最終目標(biāo)100–200nm。18.高濃度抗體出現(xiàn)“剪切變稀”現(xiàn)象，其流變類型屬于A.假塑性??B.脹塑性??C.賓漢塑性??D.牛頓型答案：A解析：假塑性流體表觀黏度隨剪切速率升高而降低，利于注射。19.2025年FDA發(fā)布的“超低殘留聚山梨酯20”指南中，其限度為A.0.1mg/瓶??B.0.01mg/瓶??C.10ppm??D.1ppm答案：A解析：針對(duì)新生兒用單抗，限度0.1mg/瓶，降低過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。20.用于ADC藥物中l(wèi)inkerpayload穩(wěn)定性考察的強(qiáng)制降解條件不包括A.0.1MHCl60°C2h??B.0.1MNaOH40°C4h??C.3%H?O?25°C30min??D.光照1.2millionlx·h答案：B解析：堿性條件易水解linker，但40°C4h過(guò)度，易生成非代表降解產(chǎn)物，指南推薦中性或弱酸。二、配伍選擇題（每題1分，共10分。每組備選項(xiàng)可重復(fù)選用，也可不選用）【A】海藻糖?【B】聚山梨酯80?【C】L甲硫氨酸?【D】EDTA?【E】無(wú)水磷酸氫二鈉21.抑制單抗光氧化誘導(dǎo)的甲硫氨酸殘基降解22.防止凍干過(guò)程中蛋白表面疏水聚集23.螯合金屬離子，減少Fenton反應(yīng)24.調(diào)節(jié)pH至7.2–7.425.降低高濃度制劑界面誘導(dǎo)聚集答案：21C?22A?23D?24E?25B解析：甲硫氨酸為自由基清除劑；海藻糖形成玻璃態(tài)保護(hù)蛋白；EDTA螯合Fe2?/Cu2?；磷酸氫二鈉為常用緩沖鹽；聚山梨酯80覆蓋界面，減少吸附。三、判斷改錯(cuò)題（每題2分，共10分。先判斷對(duì)錯(cuò)，如錯(cuò)則劃線改正）26.2025版《中國(guó)藥典》規(guī)定，生物制品無(wú)菌檢測(cè)可采用14天直接接種法替代14天薄膜過(guò)濾法。答案：錯(cuò)。劃線“直接接種法”改為“薄膜過(guò)濾法”，因生物制品需先去除抑菌劑。27.高濃度抗體黏度與絕對(duì)溫度呈正比關(guān)系。答案：錯(cuò)。劃線“正比”改為“反比”，溫度升高，分子動(dòng)能增加，黏度下降。28.mRNA加帽率測(cè)定可采用RPHPLC直接定量。答案：錯(cuò)。劃線“RPHPLC”改為“LCMS”，因帽結(jié)構(gòu)極性相近，需質(zhì)譜區(qū)分。29.脂質(zhì)體擠出后粒徑分布可用DLS的PDI值表示，PDI<0.3視為合格。答案：對(duì)。解析：PDI<0.3表明分布窄，符合藥典要求。30.連續(xù)制造中，NIR探頭波長(zhǎng)漂移可用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)片在線校準(zhǔn)。答案：對(duì)。解析：聚苯乙烯特征峰穩(wěn)定，可用于波長(zhǎng)校正。四、填空題（每空1分，共20分）31.2025年FDA發(fā)布的《高濃度蛋白制劑免疫原性指南》中，提出當(dāng)黏度>________cP時(shí)，需開(kāi)展體內(nèi)耐受試驗(yàn)。答案：25解析：注射阻力顯著增加，可能引起局部刺激。32.凍干蛋糕塌陷溫度通常用________儀測(cè)定。答案：凍干顯微鏡（Lyomicroscope）33.用于計(jì)算脂質(zhì)體藥物釋放曲線的常用數(shù)學(xué)模型為_(kāi)_______方程。答案：Higuchi34.依據(jù)ICHQ2(R2)，生物分析方法驗(yàn)證要求LLOQ的精密度CV不超過(guò)________%。答案：2035.2025版EUGMP附錄1要求，A級(jí)區(qū)微生物監(jiān)測(cè)采用________培養(yǎng)基，培養(yǎng)時(shí)間________天。答案：TSA，336.在ADC制劑中，linkerpayload水解產(chǎn)生的游離payload限度為_(kāi)_______%。答案：2.0解析：高于2%需進(jìn)行毒理學(xué)再評(píng)估。37.用于高濃度抗體通針性測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)針頭內(nèi)徑為_(kāi)_______G。答案：27解析：對(duì)應(yīng)0.41mm，模擬皮下注射。38.mRNALNP制劑中，陽(yáng)離子脂質(zhì)與mRNA磷酸基團(tuán)摩爾比稱為_(kāi)_______比。答案：N/P39.2025年《中國(guó)藥典》新增，可見(jiàn)異物檢查中，每瓶≥________μm的纖維不得檢出。答案：5040.連續(xù)制造中，Holdupvolume與總批量之比稱為_(kāi)_______。答案：Residencetimedistribution(RTD)偏移系數(shù)五、簡(jiǎn)答題（每題6分，共30分）41.簡(jiǎn)述高濃度抗體出現(xiàn)“乳光”現(xiàn)象的機(jī)制及三種控制策略。答案：機(jī)制：高濃度下蛋白分子間距<10nm，產(chǎn)生Rayleigh散射，表現(xiàn)為藍(lán)白色乳光。策略：①降低濃度或改用皮下分次給藥；②添加精氨酸或NaCl調(diào)節(jié)離子強(qiáng)度，屏蔽電荷；③優(yōu)化pH遠(yuǎn)離等電點(diǎn)，減少自締合。42.說(shuō)明mRNA疫苗凍干工藝中“回融”現(xiàn)象的原因及預(yù)防措施。答案：原因：升華界面溫度>塌陷溫度，冰晶融化，蛋糕塌陷。預(yù)防：①降低板層溫度，延長(zhǎng)一次干燥；②提高干燥室真空度，減少對(duì)流熱；③加入高Tg’凍干保護(hù)劑如海藻糖，提高塌陷溫度。43.列舉三種PAT技術(shù)用于實(shí)時(shí)測(cè)定蛋白聚集體，并比較其優(yōu)劣。答案：①SLS（靜態(tài)光散射）：靈敏度高，可測(cè)1–100nm，但需稀釋；②NIR光譜：無(wú)需取樣，可穿透玻璃，但模型復(fù)雜；③DLS探頭：在線測(cè)Rh，易受氣泡干擾。綜合：NIR+SLS聯(lián)用最優(yōu)。44.闡述ADC藥物中“旁觀者效應(yīng)”對(duì)制劑設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)及解決思路。答案：挑戰(zhàn)：linker需穩(wěn)定（血循環(huán)t?/?>24h），但在靶細(xì)胞內(nèi)快速釋放，且釋放的payload可擴(kuò)散至鄰近細(xì)胞。解決：①采用可裂解linker（ValCit），溶酶體酶切；②控制payload疏水性，防止早期泄漏；③制劑中加入α環(huán)糊精包合，降低游離payload毒性。45.說(shuō)明連續(xù)制造中“質(zhì)量流量偏差”如何觸發(fā)實(shí)時(shí)放行（RTRT）拒絕。答案：當(dāng)NIR測(cè)得蛋白濃度偏離目標(biāo)±3%且持續(xù)>30s，系統(tǒng)觸發(fā)RTRT拒絕，自動(dòng)分流至隔離罐，同時(shí)記錄批次、時(shí)間、偏差值，并啟動(dòng)CAPA調(diào)查。六、計(jì)算題（每題10分，共20分）46.某單抗制劑批量100L，濃度150mg/mL，計(jì)劃灌裝2mL/瓶，灌裝精度±1%，目標(biāo)成品率95%。求：①理論瓶數(shù)；②考慮1%損耗的實(shí)際批量；③若灌裝頭10個(gè)，每頭速度200瓶/h，求最短灌裝時(shí)間。答案：①理論瓶數(shù)=100000mL÷2mL=50000瓶②實(shí)際需配制體積=50000×2×1.01=101L③灌裝時(shí)間=50000÷(10×200)=25h47.某ADC藥物采用一級(jí)降解動(dòng)力學(xué)，80°C加速實(shí)驗(yàn)測(cè)得半衰期t?/?=72h，求：①降解速率常數(shù)k；②25°C下有效期t??（假設(shè)Ea=95kJ/mol）；③若要求25°C有效期30月，求最高允許儲(chǔ)存溫度（仍滿足t??≥30月）。答案：①k=ln2/72=0.00963h?1②ln(k??/k??)=Ea/R(1/3531/298)=95000/8.314×(?5.24×10??)=?5.98k??=0.00963×e^(?5.98)=2.96×10??h?1t??=0.105/k??=3547h≈148天→不足30月③設(shè)T滿足t??=30月=21900h，則k≤4.80×10??h?1解得T≤277K=4°C解析：需2–8°C冷藏。七、綜合設(shè)計(jì)題（20分）48.背景：2026年上市一款雙特異性抗體（BsAb），濃度120mg/mL，皮下注射1mL，需添加透明質(zhì)酸酶加速擴(kuò)散。請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一套包含處方、工藝、包裝、穩(wěn)定性考察的完整開(kāi)發(fā)方案，并說(shuō)明關(guān)鍵控制點(diǎn)（CPP）及相應(yīng)PAT。答案：處方：BsAb120mg/mL，透明質(zhì)酸酶rHuPH202mg/mL，組氨酸10mM，海藻糖5%w/v，聚山梨酯800.05%w/v，甲硫氨酸5mM，pH5.8，滲透壓290mOsm/kg。工藝：①在2–8°C下將海藻糖、組氨酸溶于WFI，氮?dú)獗Ｗo(hù)；②加入BsAb，溫和攪拌30min；③加入聚山梨酯80，避免泡沫；④加入rHuPH20，控制溫度<15°C；⑤0.22μmPES過(guò)濾，灌裝于3mL中性硼硅玻璃卡式瓶，溴化丁基覆膜塞，真空壓塞，鋁塑蓋軋蓋。包裝：采用阻氧環(huán)烯烴聚合物（COP）筆式注射器，內(nèi)置0