(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局A61KA61QA61Q(71)申請人云南漢盟制藥有限公司A61K地址650206云南省昆明市滇中新區(qū)官渡A61K工業(yè)園區(qū)DTCKG2017-012地塊A61KA61K李如彥李慶中(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227A61PA61P專利代理師夏菁A61PA61PA23LA61K8/34(2006.01)A61K8/86(2006.01)A23LA23LA61K8/67(2006.01)(54)發(fā)明名稱一種大麻二酚組合物、微乳液及其應(yīng)用本發(fā)明提供了一種大麻二酚組合物，按重量比計(jì)，包括：大麻二酚0.01%～20%;乳化劑1%~58%;抗氧劑0.01%～1%;余量的多元醇類保濕劑；所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PPG-20-癸基十四醇聚醚-10,氫化蓖麻油-40中的一種或多種。所述大麻二酚組合物具有很好的穩(wěn)定性，可以直接作為大麻二酚復(fù)合原料應(yīng)用于各種化妝品中，以改善大麻二酚在產(chǎn)品中的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度，且不影響產(chǎn)品成品視覺外觀，可以顯著提高大麻二酚的水溶性和透皮吸收利用率，也可以加入少量水直接制備成大麻二酚微乳液。制備的微乳液粒徑在5～200nm之2乳化劑1%～58%;抗氧劑0.01%～1%;余量的多元醇類保濕劑；所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PPG-20-癸基十四醇聚醚-10,氫化蓖麻油-40中的一種或多種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻二酚組合物，其特征在于，所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PPG-20-癸基十四醇聚醚-10。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大麻二酚組合物，其特征在于，所述PPG-20-癸基十四醇聚醚-10和PPG-13-癸基十四醇聚醚-24的質(zhì)量比為1:(0.5～5)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻二酚組合物，其特征在于，所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PPG-20-癸基十四醇聚醚-10和氫化蓖麻油-40。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的大麻二酚組合物，其特征在于，所述PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PPG-20-癸基十四醇聚醚-10和氫化蓖麻油-40的質(zhì)量比為(0.5～5):1:(0.5～3)。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻二酚組合物，其特征在于，所述抗氧劑選自維生素E及其所述多元醇類保濕劑選自丁二醇、丙二醇、雙丙甘醇、丙三醇、聚乙二醇中的一種或多種。PPG-13-癸基十四醇聚醚-245%~30%;PPG-20-癸基十四醇聚醚-104%~30%;丁二醇19%~39%;維生素E乙酸酯0.4%~0.9%;丁羥甲苯0.01%;3大麻二酚PPG-20-癸基十四醇聚醚-10丁二醇10%;維生素E乙酸酯丁羥甲苯余量的雙丙甘醇；大麻二酚PPG-20-癸基十四醇聚醚-10丁二醇38%;維生素E乙酸酯丁羥甲苯余量的雙丙甘醇。10.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的大麻二酚組合物，或權(quán)利要求9所述的大麻二酚微乳4技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種大麻二酚組合物、微乳液及其應(yīng)用。背景技術(shù)[0002]大麻二酚(Cannabidiol,簡稱CBD),是工業(yè)大麻提取物中主要的功效性成分，性狀表現(xiàn)為白色至淡黃色結(jié)晶，其熔點(diǎn)為66℃~67℃,幾乎不溶于水，易溶于部分有機(jī)溶劑。具得到了廣泛應(yīng)用。[0003]近兩年來，大麻二酚因其獨(dú)特的功效性，在日化領(lǐng)域的應(yīng)用日益增多，添加在化妝品里面成為了新趨勢，在雅詩蘭黛、絲芙蘭以及國內(nèi)很多護(hù)膚品里面得到了應(yīng)用，在19年第四界世界天然提取物中國展上更是得到護(hù)膚行業(yè)的認(rèn)可，具備抗炎，鎮(zhèn)靜，修復(fù)，抗氧化等[0004]但是由于大麻二酚水溶性差，幾乎不溶于水，而大多數(shù)的護(hù)膚品中水分的含量居多，因此其在護(hù)膚品中的應(yīng)用具有一定的局限性，其生物利用率極低；雖然其易溶于部分有機(jī)溶劑中，但是有機(jī)溶劑有殘留的可能性，衛(wèi)生安全上難以控制；且很多研究者將其與表面活性劑結(jié)合，以另一種新的形式出現(xiàn)在日化產(chǎn)品中，比如微膠囊化，超聲波乳化，得到的微[0005]公開專利號為CN111135144A專利中公開了一種純天然高穩(wěn)定性大麻素納米乳液及其制備方法，由下列物質(zhì)組成：大麻素0.5-20%,乳化穩(wěn)定劑5-40%,非離子型乳化劑0.5-10%,基質(zhì)油0.5-30%,去離子水余量，將大麻素室溫溶解于基質(zhì)油中得到油相，將乳化穩(wěn)定劑和非離子型乳化劑溶解于去離子水中得水相，將油相水相混合均勻，采用高壓均質(zhì)機(jī)，超聲波發(fā)生器，高壓微射流納米均質(zhì)機(jī)處理混合液得到微乳液為乳黃色，外觀狀態(tài)需繼續(xù)改善，在想要打造不同外觀狀態(tài)日化品應(yīng)用方面有局限性。[0006]公開專利號為CN110638756A專利中，包括大麻二酚0.1-10份，中鏈甘油三酯5-15份，大豆卵磷脂1-15份，γ環(huán)糊精1-20份，聚甘油-10硬脂酸脂10-12份，甘為蒸餾水，采用包裹技術(shù)得到的納米乳為淺黃色至乳白色，可應(yīng)用于外制劑乳膏、軟膏或乳發(fā)明內(nèi)容[0007]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種大麻二酚組合物、微乳液及其應(yīng)用，制備的大麻二酚組合物具有較好的穩(wěn)定性、水溶性和透皮吸收利用率。[0009]大麻二酚0.01%～20%;[0010]乳化劑1%～58%;[0011]抗氧劑0.01%～1%;[0012]余量的多元醇類保濕劑；5[0013]所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、P[0015]本發(fā)明中，所述大麻二酚的含量為0.01%～20%,優(yōu)選為1%～20%,進(jìn)一步優(yōu)選為1%、5%、10%、12%、15%、20%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間，更優(yōu)選為15%~20%,最優(yōu)選為15%或20%。[0017]所述工業(yè)大麻提取物中按質(zhì)量百分比計(jì)，優(yōu)選含有30%～99%的大麻二酚。優(yōu)選地，所述工業(yè)大麻提取物中按質(zhì)量百分比計(jì)，含有60%～99%的大麻二酚，特別優(yōu)選[0019]本發(fā)明中，所述乳化劑的含量為1%～58%,優(yōu)選為9%～58%,更優(yōu)選為9%、15%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、58%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間，更優(yōu)選為45%～58%,最優(yōu)選為50%或58%。[0022]所述PPG-20-癸基十四醇聚醚-10和PPG-13-癸基十四醇聚醚-24的質(zhì)量比優(yōu)選為[0025]所述PPG-20-癸基十四醇聚醚-10在所述大麻二酚組合物中的重量百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為0.5%～30%,更優(yōu)選為4%～30%,進(jìn)一步優(yōu)選為4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間，再優(yōu)選為10%～20%。[0026]所述PPG-13-癸基十四醇聚醚-24在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為0.5%～35%,更優(yōu)選為5%～30%,再優(yōu)選為5%～28%,進(jìn)一步優(yōu)選為5%、10%、15%、20%、25%、28%、30%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間，最優(yōu)選為10%～28%。[0027]所述氫化蓖麻油-40在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為10%～30%,6更優(yōu)選為10%、20%、30%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間。[0028]本發(fā)明對上述乳化劑的來源并無特殊限定，可以為一般市售。[0029]本發(fā)明中，所述抗氧劑的含量為0.01%～1%,更優(yōu)選為0.02%～1%。[0030]所述抗氧劑優(yōu)選為維生素E及其衍生物、丁羥甲苯、維生素C及其衍生物中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選為維生素E乙酸酯和丁羥甲苯。[0031]所述維生素E乙酸酯在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為0.01%~0.9%,更優(yōu)選為0.4%～0.9%,進(jìn)一步優(yōu)選為0.4%、0.5%、0.9%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間。[0032]所述丁羥甲苯在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為0.01%。[0033]本發(fā)明對所述抗氧劑的來源并無特殊限定，可以為一般市售。[0034]本發(fā)明中，采用多元醇類保濕劑補(bǔ)足所述大麻二酚組合物組分的100%,即含有余量的多元醇類保濕劑。所述多元醇類保濕劑的含量優(yōu)選為40%～99%。[0035]所述多元醇類保濕劑優(yōu)選為丁二醇、丙二醇、雙丙甘醇、丙三醇、聚乙二醇中的一種或多種，更優(yōu)選為丁二醇和雙丙甘醇。[0036]所述丁二醇在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為8%～40%,更優(yōu)選為10%～39%,進(jìn)一步優(yōu)選為10%、19%、30%、38%、39%,或者以上述任意兩個(gè)值為端點(diǎn)值的區(qū)間。[0037]所述雙丙甘醇在所述大麻二酚組合物中的重量百分比優(yōu)選為8%～60%,更優(yōu)選為10%～50%。[0038]本發(fā)明對所述多元醇類保濕劑的來源并無特殊限定，可以為一般市售。大麻二酚1%~20%;PPG-13-癸基十四醇聚醚-245%~30%;PPG-20-癸基十四醇聚醚-104%~30%;丁二醇19%~39%;維生素E乙酸酯0.4%~0.9%;丁羥甲苯0.01%;大麻二酚20%[0043]PPG-13-癸基十四醇聚醚-2428%;7氫化蓖麻油-4010%;丁二醇10%;維生素E乙酸酯0.5%;丁羥甲苯0.01%;[0045]余量的雙丙甘醇；[0046]本發(fā)明優(yōu)選的，所述大麻二酚組合物，按重量比計(jì)，包括：大麻二酚15%PPG-13-癸基十四醇聚醚-2410%;PPG-20-癸基十四醇聚醚-1010%;丁二醇38%;維生素E乙酸酯0.5%;丁羥甲苯0.01%;[0048]余量的雙丙甘醇。[0049]本發(fā)明中，如無特別說明，上述含量均為質(zhì)量含量。[0050]本發(fā)明對上述大麻二酚組合物的制備方法并無特殊限定，優(yōu)選的：[0051]將多元醇類保濕劑、抗氧劑、乳化劑混合，攪拌至抗氧劑溶解分散均勻，加入大麻二酚攪拌溶解，即得所述大麻二酚組合物。[0052]優(yōu)選的，所述攪拌的溫度為65±2℃,所述攪拌的時(shí)間優(yōu)選為30min。[0053]所述攪拌優(yōu)選在水浴中進(jìn)行。[0054]在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述組合物的制備方法為：將多元醇類保濕劑、抗氧劑、乳化劑于65±2℃水浴恒溫?cái)嚢杓訜岜?0min至抗氧劑溶解分散均勻，加入大麻二酚攪拌溶解，待溫度降低至室溫既得所述組合物。[0055]本發(fā)明提供了一種大麻二酚微乳液，包括上述大麻二酚組合物和水。[0056]優(yōu)選的，所述大麻二酚微乳液的制備方法如下：[0057]A)將水加入至上述大麻二酚組合物中，攪拌均勻得到粗乳液；[0058]B)將粗乳液進(jìn)行高壓均質(zhì)處理，得到大麻二酚微乳液。[0059]所述水優(yōu)選為經(jīng)除菌處理的水，本發(fā)明對所述除菌的方法并無特殊限定，優(yōu)選為預(yù)先燒開并降溫至室溫。[0060]本發(fā)明優(yōu)選的，所述水的用量為大麻二酚組合物的2～50倍。[0061]所述高壓均質(zhì)處理優(yōu)選為采用高壓微射流納米均質(zhì)機(jī)處理，均質(zhì)壓力優(yōu)選為：[0062]本發(fā)明優(yōu)選的，所述高壓均質(zhì)處理的次數(shù)為循環(huán)均質(zhì)4次。[0063]所述微乳液為穩(wěn)定的、微藍(lán)色、具有亮度的透明液體。[0064]所述微乳液的粒徑均在5-200nm之間。[0065]本發(fā)明提供了上述大麻二酚組合物，或上述大麻二酚微乳液，在化妝品中的應(yīng)用。8[0066]本發(fā)明提供的上述大麻二酚組合物還適用于食品、保健食品、醫(yī)療等領(lǐng)域。[0067]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種大麻二酚組合物，按重量比計(jì)，包括：大麻二酚0.01%～20%;乳化劑1%～58%;抗氧劑0.01%～1%;余量的多元醇類保濕劑；所述乳化劑選自PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PPG-20-癸基十四醇聚醚-10,氫化蓖麻油-40中的一種或多種。本發(fā)明提供的上述大麻二酚組合物具有很好的穩(wěn)定性，可以直接作為大麻二酚復(fù)合原料應(yīng)用于各種化妝品中，以改善大麻二酚在產(chǎn)品中的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度，且不影響產(chǎn)品成品視覺外觀，可以顯著提高大麻二酚的水溶性和透皮吸收利用率，也可以加入少量水直接制備成大麻二酚微乳液。制備的微乳液粒徑在5～200nm之間，呈透明狀態(tài)，且具有較好的穩(wěn)定性和透皮吸收利用率。具體實(shí)施方式[0068]為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的大麻二酚組合物、微乳液及其應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)描述。[0069]實(shí)施例1～10[0072]將保濕劑、抗氧劑、乳化劑于65±2℃水浴恒溫?cái)嚢杓訜岜?0min至抗氧化劑溶解分散均勻，加入大麻二酚攪拌溶解，待溫度降低至室溫既得所述組合物。[0073]表1大麻二酚組合物原料配比原料質(zhì)量含量百分含量%(以總量100g計(jì)算)實(shí)施例1234567899大麻二酚15癸基十四醇聚500癸基十四醇聚醚-104500氫化蓖麻油-40000000丁二醇08雙丙甘醇補(bǔ)足補(bǔ)足足足足足足補(bǔ)補(bǔ)足維生素酯丁羥甲苯[0076]實(shí)施例11～20[0077]分別取實(shí)施例1-10制備的組合物，邊攪拌邊緩慢加入去離子水，攪拌均勻得到粗乳液；將粗乳液采用高壓微射流納米均質(zhì)機(jī)處理，均質(zhì)壓力為：28000psi,循環(huán)均質(zhì)4次得到微乳液。[0078]得到的微乳液狀態(tài)為微藍(lán)透明液體。[0079]對比例1～3[0080]按照表2的配比，制備大麻二酚微乳液，制備方法同以上實(shí)施例。[0081]表2比較例中各原料配比原料名稱質(zhì)量含量百分含量%(以總量100g計(jì)算)對比例對比例1對比例2對比例3大麻二酚十四醇聚醚0四醇聚醚-100氫化蓖麻油-400椰油醇聚醚-700月桂二醇醚00雙丙甘醇補(bǔ)足100補(bǔ)足100補(bǔ)足100維生素E乙酸酯0丁羥甲苯00[0084]制備得到的微乳液，狀態(tài)為半透微乳白液體。[0085]實(shí)驗(yàn)結(jié)果考察：[0087]將實(shí)施例11～20以及對比例1～3得到的微乳液于NanoGenizer30納米激光粒度儀3次測試取平均值。[0088]吸光度的檢測方法：將制得的微乳液用75%乙醇溶液溶解后于紫外分光光度計(jì)測定其吸光度，結(jié)果如表3所示。[0089]通過吸光度的考察可以看出微乳液的透明度，吸光度越小，透明度越大，粒徑越小，吸光度越大透明度越小，粒徑越大大。(儀器：粒徑測試儀、紫外分光光度計(jì))[0090]表3吸光度與粒徑測試結(jié)果指標(biāo)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7吸光度平均粒徑(nm)指標(biāo)實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例對比例1對比例2對比例3吸光度平均粒徑(nm)[0093]第一組：將實(shí)施例11～20得到的微乳液測定其原始平均粒徑及吸光度；[0094]第二組：將實(shí)施例11～20得到的微乳液于10000r/min高速離心10min后測定粒徑分布及吸光度；[0095]第三組：將實(shí)施例11～20得到的微乳液于45±2℃下保存60天后，10000r/min高速離心10min后測定粒徑分布及吸光度；[0096]第四組：將實(shí)施例11～20得到的微乳液于窗臺(tái)自然光照下保存60天后，10000r/min高速離心10min后測定粒徑分布及吸光度；[0097]3、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果[0098]表4穩(wěn)定性測試結(jié)果11組別平均粒徑(nm)實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例8實(shí)施例9實(shí)施例10一二三四[0100]由表4可以看出，本發(fā)明得到的微乳液在不同穩(wěn)定性條件下測得的平均粒徑有所區(qū)別，相對于剛得到的微乳液粒徑大小，第二組10000r/min高速離心10min,第三組高溫45±2℃下保存60天，第四組光照60天，得到的微乳液粒徑有所增大，特別是高溫及光照條件下粒徑比原始微乳液增加，但是粒徑依然保持在200nm以下，離心后也沒有分層現(xiàn)象，證明微乳液穩(wěn)定性良好。[0101]對穩(wěn)定性試驗(yàn)后的微乳液吸光度進(jìn)行檢測，結(jié)果如下：[0102]表5穩(wěn)定性試驗(yàn)后吸光度測試結(jié)果組別吸光度實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施實(shí)施例5實(shí)施實(shí)施例7實(shí)施實(shí)施例9實(shí)施例10一二三四對微乳液有一定的影響，相比原始微乳液吸光度有所增高，吸光度越小，證明微乳液越透影響微乳液的性質(zhì)。[0106]Franz擴(kuò)散池促滲透皮吸收試驗(yàn)[0107]方法：將預(yù)處理好的乳豬背部皮膚固定在TK-12D型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀供給池和接收池中間(接收池體積為8ml,有效滲透面積為3cm2),接收池中盛7ml生理鹽水溶液，在取液管中加入1ml緩沖溶液，將攪拌