胰腺癌治療研究進展01020304細胞衰老與腫瘤機制靶向細胞衰老治療納米酶在治療中應用未來研究方向CONTENTS目錄細胞衰老與腫瘤機制細胞衰老可由多種應激因素引起，包括細胞復制、癌基因誘導、治療誘發(fā)等?；罨腄DR先激活共濟失調(diào)毛細血管擴張突變（ataxictelangiectasiamutation,ATM）基因和Rad3相關激酶（rad3relatedkinases，ATR），隨后磷酸化各種蛋白質(zhì)例如檢查點激酶2（checkpointkinase2,CHK2）等，后者通過磷酸化腫瘤抑制蛋白p53來傳遞DDR信號，該蛋白參與細胞周期停滯、細胞凋亡和DNA修復。除了p53機制外，p16途徑也可以誘導細胞衰老，p16也稱為細胞周期蛋白依賴性激酶2A（cyclin?dependentkinase2A,CDK2A），與CDK4或CDK6結(jié)合，形成阻斷RB磷酸化的復合物，從而產(chǎn)生細胞衰老。細胞衰老的誘導因素DNA損傷反應在細胞衰老中的作用p16途徑誘導細胞衰老細胞衰老產(chǎn)生DDR激活途徑DDR激活的直接原因ATM和ATR在DDR中的作用p53和p21在DDR信號傳導中的角色DDR可由細胞復制、癌基因誘導及治療誘發(fā)等因素直接激活?；罨腄DR首先激活ATM和ATR，隨后磷酸化多種蛋白質(zhì)如CHK2等。磷酸化的p53進一步激活下游蛋白p21，通過抑制CDK2功能來傳遞DDR信號。IL-1α與PDAC預后IL-6/STAT3通路激活衰老細胞分泌TGF-βIL-1α的過表達與PDAC患者的KRAS突變狀態(tài)和不良預后相關。IL-6/STAT3通路激活驅(qū)動PDAC的發(fā)生，影響患者體力狀態(tài)及腫瘤轉(zhuǎn)移。衰老腫瘤細胞分泌富含TGF-β的SASP，促進調(diào)節(jié)性T細胞生成，影響腫瘤微環(huán)境。SASP促癌作用靶向細胞衰老治療senolytics藥物的作用機制senolytics藥物的分類senolytics藥物的臨床應用通過誘導衰老細胞裂解，減少腫瘤復發(fā)和抑制腫瘤進展。包括第一代senolytics如達沙替尼和槲皮素，以及BCL-2家族抑制劑如ABT-263和ABT-737等。在胰腺癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但其生物安全性、長期毒性和臨床轉(zhuǎn)化仍需進一步驗證。senolytics藥物010203植物源性化合物植物源性化合物通過抑制活性氧水平，增強senolytics的抗衰老效果。植物源性化合物的抗衰老作用研究探索如何將植物源性化合物與靶向衰老細胞的藥物相結(jié)合，以提升治療效果。植物源性化合物與靶向藥物的結(jié)合植物源性化合物通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和氧化應激，影響腫瘤進展。植物源性化合物對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)B2M靶向藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)B2M靶向藥物的作用機制B2M靶向藥物的臨床應用前景B2M作為衰老細胞膜蛋白標志物，為靶向治療提供了新靶點。通過抗體-藥物耦聯(lián)技術，將毒性藥物精準遞送至衰老細胞。有望成為減少腫瘤復發(fā)和抑制腫瘤進展的有效手段。B2M靶向藥物納米酶在治療中應用TITLEHERE藥物遞送載體納米酶作為藥物遞送載體納米酶因其良好的滲透性和滯留性，能夠提高藥物在腫瘤部位的靶向性和穩(wěn)定性。納米酶提升藥物滯留時間通過將senomorphics等藥物裝載于納米酶中，可延長其在腫瘤微環(huán)境中的作用時間。減少全身不良反應納米酶的靶向遞送能力有助于集中藥物作用，從而降低對正常組織的副作用。010203金(Au)和銀(Ag)納米粒子通過模擬酶的能力，增加羥基自由基的生成，誘導腫瘤細胞衰老死亡。超小Au-Fe3O4復合納米酶可特異性催化β-d-葡萄糖氧化，釋放高毒羥基自由基，誘導腫瘤細胞衰老死亡。設計為光熱性材料的納米酶能通過光熱效應定向殺傷腫瘤細胞，同時增強催化活性，誘導細胞衰老。納米酶誘導細胞衰老超小Au-Fe3O4復合納米酶光熱性納米酶的應用誘導細胞死亡鐵-姜黃素納米酶通過清除ROS減少氧化應激，抑制腫瘤進展，重塑腫瘤微環(huán)境。納米酶的抗炎作用納米酶能抑制NF-κB通路，減少炎癥相關細胞因子的分泌，進一步影響腫瘤微環(huán)境。納米酶對NF-κB通路的調(diào)節(jié)鐳-233與鋇單原子納米酶結(jié)合具有過氧化氫酶和過氧化物酶活性，通過協(xié)同催化作用誘導細胞衰老和增強抗腫瘤免疫。納米酶的協(xié)同催化活性調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境未來研究方向010203細胞衰老的腫瘤抑制作用SASP的雙重角色衰老細胞清除的挑戰(zhàn)早期胰腺上皮內(nèi)瘤變中，細胞衰老通過抑制腫瘤進展發(fā)揮重要作用。隨著腫瘤發(fā)展，細胞衰老通過SASP分泌促癌因子，如IL-1α和IL-6，影響腫瘤進展。雖然senolytics能有效殺死衰老腫瘤細胞，但其對正常組織功能的潛在負面影響需謹慎考慮。細胞衰老影響010302SASP表達相關的信號通路靶向針對SASP的具體分子靶向SASP異質(zhì)性的挑戰(zhàn)與策略通過抑制NF-κB、p38-MAPK和mTOR等信號通路，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而調(diào)控SASP的表達。使用單克隆抗體或小分子抑制劑靶向IL-6/8等具體分子，直接干預SASP的功能，抑制腫瘤進展。面對SASP的高度異質(zhì)性，開發(fā)多靶點、廣譜性的senomorphics藥物，以應對不同患者腫瘤微環(huán)境的變化。SASP調(diào)控策略010203靶向藥物開發(fā)研究如何通過誘導衰老細胞裂解來治療癌癥，包括第一代senolytics及其與植物源性化合物的協(xié)同效應。探討針對SASP的藥物開發(fā)，包括信號通路抑制劑和