2023JSH實(shí)踐指南:CLL/SLL解讀精準(zhǔn)診療，優(yōu)化治療策略目錄第一章第二章第三章疾病概述臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)目錄第四章第五章第六章相關(guān)檢查評(píng)估治療指征治療策略疾病概述1.定義與病理特點(diǎn)CLL/SLL是成熟B淋巴細(xì)胞的克隆性增殖疾病，具有特定的免疫表型特征（CD5+/CD23+），細(xì)胞形態(tài)類似正常小淋巴細(xì)胞，主要累積于外周血、骨髓及淋巴組織?？寺⌒訠細(xì)胞增殖CLL和SLL具有相同的免疫表型（CD19+/CD20弱+/CD200+）和遺傳學(xué)特征，但CLL以骨髓和外周血受累為主，SLL則以淋巴結(jié)和淋巴組織浸潤(rùn)為突出表現(xiàn)。病理學(xué)共性約5-10%患者可能轉(zhuǎn)化為侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤（Richter轉(zhuǎn)化），表現(xiàn)為淋巴結(jié)迅速增大、LDH升高及全身癥狀惡化，預(yù)后極差。Richter轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)年齡與性別分布中位發(fā)病年齡約70歲，男性發(fā)病率顯著高于女性（男女比約1.9:1），亞洲人群發(fā)病年齡較歐美早（中國(guó)中位年齡65歲）。地域差異歐美國(guó)家發(fā)病率最高（年發(fā)病率4.6/10萬(wàn)），占所有白血病的1/3，亞洲發(fā)病率較低但近年呈上升趨勢(shì)。遺傳傾向性一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)增加2-7倍，與ATM、TP53、NOTCH1等基因胚系突變相關(guān)。環(huán)境因素關(guān)聯(lián)長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥、苯等化學(xué)溶劑可能增加患病風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制尚未明確。流行病學(xué)特征CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足外周血單克隆B淋巴細(xì)胞≥5×10?/L且持續(xù)3個(gè)月，骨髓浸潤(rùn)≥30%，典型免疫表型（CD5+/CD23+/CD200+）。SLL診斷要點(diǎn)表現(xiàn)為淋巴結(jié)/淋巴組織腫瘤浸潤(rùn)（無(wú)外周血淋巴細(xì)胞增多），骨髓浸潤(rùn)<30%，需通過(guò)淋巴結(jié)活檢確診。轉(zhuǎn)化型疾病包括Richter轉(zhuǎn)化（進(jìn)展為DLBCL）和幼淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化（PLL），均表現(xiàn)為疾病侵襲性增強(qiáng)、傳統(tǒng)治療耐藥。臨床分類差異臨床表現(xiàn)2.要點(diǎn)三無(wú)癥狀表現(xiàn)約25%患者無(wú)明顯癥狀，僅在血常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞異常增多，部分患者僅表現(xiàn)為非特異性疲勞或體力下降。要點(diǎn)一要點(diǎn)二淋巴結(jié)腫大80%患者以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，常見(jiàn)于頸部、腋窩及腹股溝區(qū)域，腫大淋巴結(jié)質(zhì)地中等、可活動(dòng)，偶因壓迫引起局部功能障礙。全身癥狀疾病進(jìn)展期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染（如肺炎、鼻竇炎）、夜間盜汗等B癥狀，與免疫缺陷及腫瘤負(fù)荷增加相關(guān)。要點(diǎn)三常見(jiàn)癥狀淺表淋巴結(jié)腫大最典型，縱隔和腹腔淋巴結(jié)也可受累，融合成團(tuán)時(shí)可形成巨大包塊；韋氏環(huán)腫脹可導(dǎo)致吞咽困難或睡眠呼吸暫停。淋巴組織浸潤(rùn)50%患者伴脾臟腫大，嚴(yán)重者可達(dá)盆腔，引發(fā)腹脹或脾梗死疼痛；肝臟腫大較少見(jiàn)，多伴輕度肝功能異常。器官腫大特異性皮損如白血病皮膚浸潤(rùn)（需病理確診），非特異性表現(xiàn)包括副腫瘤綜合征相關(guān)的天皰瘡、血管性水腫。皮膚表現(xiàn)少數(shù)病例出現(xiàn)肺間質(zhì)浸潤(rùn)（影像學(xué)呈粟粒樣改變）、腎臟浸潤(rùn)（罕見(jiàn)腎功能衰竭）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、腦膜炎）。結(jié)外侵犯體征特點(diǎn)感染風(fēng)險(xiǎn)低丙種球蛋白血癥及T細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致細(xì)菌（如肺炎球菌）、病毒（帶狀皰疹）及真菌感染頻發(fā)，是主要死亡原因之一。自身免疫現(xiàn)象可合并自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少癥（ITP），與異常B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體相關(guān)。疾病轉(zhuǎn)化10%-15%患者進(jìn)展為Richter綜合征（轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤），表現(xiàn)為快速增長(zhǎng)的腫塊、LDH升高及全身癥狀惡化。并發(fā)癥類型診斷標(biāo)準(zhǔn)3.CLL診斷要求外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×10?/L：持續(xù)至少3個(gè)月，并排除其他導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增多的疾?。ㄈ绮《靖腥净蛩幬锓磻?yīng)）。免疫表型特征：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)CD5+、CD23+、CD200+的B細(xì)胞克隆，同時(shí)弱表達(dá)CD20、CD79b和表面免疫球蛋白（sIg）。骨髓浸潤(rùn)證據(jù)：骨髓活檢顯示淋巴細(xì)胞比例≥30%，或存在典型CLL的彌漫性浸潤(rùn)模式，需結(jié)合臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查排除小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。SLL診斷要求淋巴結(jié)活檢顯示CLL樣細(xì)胞形態(tài)，免疫組化符合CD5+、CD23+等典型CLL免疫表型。組織病理學(xué)依據(jù)存在淋巴結(jié)和/或脾臟腫大，但無(wú)骨髓浸潤(rùn)導(dǎo)致的血細(xì)胞減少，且外周血B淋巴細(xì)胞<5×10?/L。臨床特征需通過(guò)CT或超聲確認(rèn)淋巴結(jié)腫大(長(zhǎng)徑≥1.5cm)，并排除其他淋巴瘤可能。影像學(xué)支持外周血幼淋細(xì)胞比例≥55%，細(xì)胞體積較大且核仁明顯，免疫表型通常CD5陰性。幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)表現(xiàn)為多克隆性淋巴細(xì)胞增多，伴發(fā)熱等感染癥狀，病程呈一過(guò)性。病毒感染相關(guān)淋巴細(xì)胞增多特征性毛發(fā)狀胞質(zhì)突起，免疫表型CD11c+、CD103+，骨髓常出現(xiàn)"干抽"現(xiàn)象。毛細(xì)胞白血病(HCL)雖可表達(dá)CD5但CD23陰性，遺傳學(xué)檢測(cè)存在t(11;14)染色體易位。套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)鑒別診斷要點(diǎn)相關(guān)檢查評(píng)估4.血常規(guī)+形態(tài)學(xué)檢查：包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞/血紅蛋白測(cè)定、血小板計(jì)數(shù)及形態(tài)觀察，重點(diǎn)關(guān)注外周血單克隆B淋巴細(xì)胞是否≥5×109/L及涂抹細(xì)胞特征。需特別記錄淋巴細(xì)胞中不典型/幼稚細(xì)胞比例（≤55%）。流式細(xì)胞術(shù)免疫分型：通過(guò)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+等典型標(biāo)記物確認(rèn)CLL表型，同時(shí)檢測(cè)κ/λ輕鏈限制性表達(dá)（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或sIg不表達(dá)（>25%B細(xì)胞）以證實(shí)克隆性。生化全套檢測(cè)：涵蓋總蛋白、白蛋白、肝腎功能（ALT/AST、LDH、ALP、肌酐）、電解質(zhì)、血糖及尿酸，評(píng)估全身代謝狀態(tài)及器官功能，LDH升高可能提示疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。必查項(xiàng)目清單對(duì)于不典型病例或伴血細(xì)胞減少者，需通過(guò)骨髓評(píng)估浸潤(rùn)程度及排除MDS、PRCA等并發(fā)癥；典型CLL診斷可不依賴骨髓檢查，但需明確貧血/血小板減少病因。骨髓穿刺/活檢疑似SLL時(shí)需行淋巴結(jié)活檢，通過(guò)組織學(xué)確認(rèn)小淋巴細(xì)胞彌漫性增生及免疫組化（CD5/CD23共表達(dá)）以區(qū)別于其他淋巴瘤亞型。淋巴結(jié)病理檢查包括TP53缺失/突變（17p-）、IGHV突變狀態(tài)、復(fù)雜核型等預(yù)后標(biāo)志物檢測(cè)，指導(dǎo)治療選擇（如BTK抑制劑優(yōu)先用于TP53異?；颊撸?。分子遺傳學(xué)檢測(cè)乙肝表面抗原/核心抗體、丙肝抗體等檢測(cè)，尤其計(jì)劃接受免疫化療或靶向治療者，需預(yù)防病毒再激活導(dǎo)致的肝損傷。病毒血清學(xué)篩查特殊情況檢查全身CT掃描評(píng)估淋巴結(jié)腫大范圍（長(zhǎng)徑≥1.5cm需記錄）及肝脾浸潤(rùn)情況，用于SLL分期（Lugano標(biāo)準(zhǔn)）及治療反應(yīng)評(píng)估，尤其適用于無(wú)外周血受累的單純SLL患者。超聲檢查作為肝脾觸診異常的首選輔助手段，可量化脾臟厚度/長(zhǎng)度及淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，經(jīng)濟(jì)便捷且無(wú)輻射，適合隨訪監(jiān)測(cè)。PET-CT應(yīng)用對(duì)于疑似Richter轉(zhuǎn)化（如LDH驟升、淋巴結(jié)快速增大）的患者，通過(guò)SUVmax值鑒別惰性CLL/SLL與侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤，指導(dǎo)活檢定位。010203影像學(xué)應(yīng)用治療指征5.治療適應(yīng)癥表現(xiàn)為血紅蛋白水平持續(xù)下降（<10g/dL）或血小板計(jì)數(shù)減少（<100×10?/L），且排除其他非疾病因素影響。進(jìn)行性骨髓衰竭淋巴結(jié)直徑≥10cm或進(jìn)行性增大伴壓迫癥狀（如氣道梗阻、上腔靜脈綜合征等）。巨塊型淋巴結(jié)腫大包括6個(gè)月內(nèi)體重下降＞10%、非感染性發(fā)熱（＞38℃持續(xù)2周）、嚴(yán)重疲乏（ECOG評(píng)分≥2）或盜汗。疾病相關(guān)全身癥狀01020304無(wú)癥狀早期患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)（重點(diǎn)關(guān)注淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白及血小板變化）、體格檢查（淋巴結(jié)/肝脾觸診）影像學(xué)評(píng)估每年至少1次全身CT或超聲檢查（測(cè)量靶病灶最長(zhǎng)徑，脾臟厚度及肋下距離）淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間計(jì)算兩次檢測(cè)間期淋巴細(xì)胞絕對(duì)值倍增所需時(shí)間，若<6個(gè)月提示疾病進(jìn)展免疫球蛋白監(jiān)測(cè)每6個(gè)月定量檢測(cè)IgG水平（<4g/L時(shí)需預(yù)防感染干預(yù)）監(jiān)測(cè)指征分子遺傳學(xué)分層臨床分期系統(tǒng)生物標(biāo)志物TP53缺失/突變（17p-）、IGHV未突變狀態(tài)、復(fù)雜核型（≥3異常）屬高危組，需優(yōu)先選擇BTK抑制劑或BCL-2抑制劑Rai分期（Ⅲ/Ⅳ期）或Binet分期（C期）提示需積極干預(yù)CD38陽(yáng)性（≥30%）、ZAP-70陽(yáng)性（≥20%）與疾病快速進(jìn)展相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分層治療策略6.分子遺傳學(xué)分層根據(jù)del(17p)/TP53突變狀態(tài)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，存在突變者需優(yōu)先選擇BTK抑制劑或BCL-2抑制劑等靶向治療，避免傳統(tǒng)化療方案。Rai分期Ⅲ/Ⅳ期或BinetC期患者需立即治療，而早期無(wú)癥狀患者可采取觀察等待策略，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和淋巴結(jié)變化。老年或合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者推薦采用耐受性更好的新型靶向藥物（如澤布替尼），年輕fit患者可考慮化學(xué)免疫治療（如FCR方案）。臨床分期分層年齡與合并癥分層分層治療原則01伊布替尼、澤布替尼等作為無(wú)del(17p)/TP53突變患者的首選，尤其適合高齡患者，需持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。BTK抑制劑單藥02維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗適用于del(17p)/TP53突變患者，治療周期固定（通常12個(gè)月），需警惕腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)。BCL-2抑制劑聯(lián)合方案03苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR方案）適用于年輕、體能狀態(tài)好的患者，但需注意骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)。化學(xué)免疫治療04澤布替尼聯(lián)合維奈克拉的有限療程方案正在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，可能成為未來(lái)一線選擇。新型聯(lián)合靶向治療一線治療方案血細(xì)胞減少管理