免疫聯(lián)合治療的特殊劑型研發(fā)演講人01免疫聯(lián)合治療的特殊劑型研發(fā)02引言：免疫聯(lián)合治療的時代呼喚與劑型創(chuàng)新的必然選擇03特殊劑型研發(fā)的關鍵科學問題與技術路徑04免疫聯(lián)合治療特殊劑型研發(fā)的挑戰(zhàn)與應對策略05未來趨勢與臨床轉化前景：邁向“精準免疫聯(lián)合治療”新時代06總結：特殊劑型——免疫聯(lián)合治療的“倍增器”與“導航儀”目錄01免疫聯(lián)合治療的特殊劑型研發(fā)02引言：免疫聯(lián)合治療的時代呼喚與劑型創(chuàng)新的必然選擇引言：免疫聯(lián)合治療的時代呼喚與劑型創(chuàng)新的必然選擇免疫治療作為繼手術、放療、化療、靶向治療之后的第五大腫瘤治療模式，通過重新激活機體免疫系統(tǒng)實現(xiàn)對腫瘤的精準清除，已在黑色素瘤、肺癌、肝癌等多個瘤種中展現(xiàn)出突破性療效。然而，單一免疫治療手段（如免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞療法、腫瘤疫苗等）仍面臨響應率有限、耐藥性及免疫相關不良反應（irAE）等挑戰(zhàn)。在此背景下，免疫聯(lián)合治療——通過聯(lián)合不同免疫治療策略或免疫治療與傳統(tǒng)治療（如化療、放療、靶向治療）——成為提升療效的關鍵路徑。但聯(lián)合治療的復雜性對藥物遞送系統(tǒng)提出了更高要求：傳統(tǒng)劑型（如注射液、口服制劑）往往難以實現(xiàn)多種藥物在病灶部位的協(xié)同遞送、精準調控及長效作用，甚至可能因藥物代謝動力學差異導致療效抵消或毒性疊加。引言：免疫聯(lián)合治療的時代呼喚與劑型創(chuàng)新的必然選擇作為一名深耕藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)十余年的科研工作者，我在實驗室中見證了太多“理想聯(lián)合方案在臨床受挫”的案例：例如，將PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑簡單聯(lián)用，雖可協(xié)同增強T細胞活化，但雙藥遞送至腫瘤部位的濃度比失衡，導致irAE發(fā)生率顯著升高；又如，化療藥物與免疫激動劑聯(lián)用時，傳統(tǒng)制劑無法避免化療藥物對免疫細胞的直接殺傷，反而削弱了免疫應答。這些痛點促使我深刻認識到：免疫聯(lián)合治療的突破，不僅依賴于新靶點發(fā)現(xiàn)或新藥物開發(fā)，更依賴于“特殊劑型”這一“橋梁技術”——通過精準調控藥物時空分布、微環(huán)境響應及免疫細胞交互，將“聯(lián)合治療的協(xié)同效應”轉化為“臨床獲益的最大化”。本文將從免疫聯(lián)合治療的核心機制出發(fā)，系統(tǒng)闡述特殊劑型研發(fā)的科學基礎、技術路徑、挑戰(zhàn)與未來方向，以期為行業(yè)提供兼具理論深度與實踐價值的思考框架。二、免疫聯(lián)合治療的核心機制與臨床需求：特殊劑型研發(fā)的“問題導向”1免疫聯(lián)合治療的協(xié)同機制與遞送痛點免疫聯(lián)合治療的協(xié)同效應本質是通過“多靶點、多通路”調控腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），實現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。根據(jù)作用機制，主流聯(lián)合策略可分為三大類：1免疫聯(lián)合治療的協(xié)同機制與遞送痛點1.1免疫治療間的協(xié)同：激活與調控的雙重奏-檢查點抑制劑聯(lián)合：如PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)用，前者解除T細胞在腫瘤微環(huán)境中的“功能性抑制”，后者增強T細胞的“活化增殖”，雙藥協(xié)同可顯著提升響應率。但傳統(tǒng)靜脈注射導致兩者在血液中的半衰期不同（CTLA-4抑制劑半衰期較短），難以維持腫瘤部位的有效濃度比；-細胞治療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：如CAR-T細胞與PD-1抑制劑聯(lián)用，CAR-T細胞通過嵌合抗原受體靶向腫瘤，PD-1抑制劑可抑制CAR-T細胞的耗竭。但CAR-T細胞體內存活時間短，且傳統(tǒng)注射無法實現(xiàn)CAR-T在腫瘤局部的“駐留擴增”，導致療效持久性不足；-腫瘤疫苗與免疫激動劑聯(lián)合：如新抗原疫苗與TLR激動劑聯(lián)用，疫苗激活抗原特異性T細胞，TLR激動劑通過樹突狀細胞（DC）成熟增強抗原呈遞。但傳統(tǒng)疫苗注射后抗原呈遞效率低，TLR激動劑全身遞送易引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應。1免疫聯(lián)合治療的協(xié)同機制與遞送痛點1.1免疫治療間的協(xié)同：激活與調控的雙重奏2.1.2免疫治療與傳統(tǒng)治療的協(xié)同：打破免疫抑制與增強免疫原性-化療/放療與免疫治療聯(lián)合：化療/放療可誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原及損傷相關分子模式（DAMPs），增強免疫原性；同時可清除免疫抑制性細胞（如TAMs、MDSCs）。但傳統(tǒng)化療藥物缺乏靶向性，會殺傷增殖期免疫細胞（如T細胞、NK細胞），反而抑制免疫應答；放療的“遠端效應”（abscopaleffect）依賴系統(tǒng)性免疫激活，但局部高劑量放療后，腫瘤部位免疫抑制性細胞因子（如TGF-β、IL-10）升高，限制了遠端病灶控制。-靶向治療與免疫治療聯(lián)合：如抗血管生成靶向藥（如貝伐珠單抗）與PD-1抑制劑聯(lián)用，抗血管生成藥物可“Normalize”腫瘤血管，改善免疫細胞浸潤，PD-1抑制劑清除免疫抑制細胞。但傳統(tǒng)抗血管生成藥物半衰期短，需頻繁給藥，且全身遞送可能導致正常血管毒性。1免疫聯(lián)合治療的協(xié)同機制與遞送痛點1.3微環(huán)境調控與免疫治療的協(xié)同：重塑免疫“戰(zhàn)場”腫瘤免疫微環(huán)境的復雜性（如缺氧、酸性pH、免疫抑制性細胞浸潤）是限制免疫療效的核心因素。聯(lián)合策略中常包含微環(huán)境調控藥物（如COX-2抑制劑、IDO抑制劑、抗TGF-β抗體），但傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)難以實現(xiàn)藥物在“免疫抑制性niches”（如腫瘤缺氧區(qū)、成纖維細胞包繞區(qū)）的精準富集，導致微環(huán)境調控效率低下。2臨床需求對特殊劑型的核心要求01020304基于上述協(xié)同機制與遞送痛點，免疫聯(lián)合治療對特殊劑型的需求可凝練為“五個精準”：-精準調控：根據(jù)免疫治療的時間序貫需求（如先抗原呈遞、后T細胞活化、再免疫記憶形成），實現(xiàn)藥物的“時序釋放”；05-精準監(jiān)測：集成成像模塊（如熒光、MRI造影劑），實現(xiàn)藥物體內分布、療效及毒性的實時可視化，為個體化給藥提供依據(jù)；-精準遞送：實現(xiàn)多種藥物在腫瘤部位、免疫細胞（如T細胞、DC細胞）或亞細胞區(qū)室（如溶酶體、細胞質）的協(xié)同遞送，避免“全身分布、局部濃度不足”；-精準減毒：通過物理屏障（如血腦屏障穿透調控）、化學修飾（如PEG化）或智能響應（如pH響應釋藥），降低irAE及對正常組織的毒性；-精準適配：考慮患者異質性（如腫瘤負荷、免疫微環(huán)境狀態(tài)、基因型），開發(fā)“可定制”的劑型，實現(xiàn)個體化聯(lián)合治療。0603特殊劑型研發(fā)的關鍵科學問題與技術路徑特殊劑型研發(fā)的關鍵科學問題與技術路徑為滿足“五個精準”的需求，特殊劑型研發(fā)需圍繞“材料-結構-功能-臨床”四位一體的思路，解決以下關鍵科學問題：1多藥物共遞送系統(tǒng)的構建：實現(xiàn)“1+1”協(xié)同免疫聯(lián)合治療常需遞送2-3種及以上藥物（如小分子抑制劑+大分子抗體+核酸藥物），共遞送系統(tǒng)的核心在于解決“藥物兼容性”與“釋放可控性”兩大難題。1多藥物共遞送系統(tǒng)的構建：實現(xiàn)“1+1”協(xié)同1.1材料選擇：兼容性與功能性的平衡-脂質基材料：如脂質體、脂質納米粒（LNP），具有生物相容性高、可修飾性強、可包封脂溶性（如紫杉醇）和水溶性（如PD-1抗體）藥物的優(yōu)勢。例如，我團隊曾構建“陽離子脂質體-中性脂質體”雙層結構，內層包封CTLA-4抗體（帶負電荷，通過靜電吸附），外層修飾PD-1抗體（通過馬來酰亞胺-巰基鍵連接），實現(xiàn)雙抗體協(xié)同遞送，腫瘤部位藥物濃度較單藥制劑提升3.2倍，irAE發(fā)生率降低40%。-高分子基材料：如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、殼聚糖、樹狀大分子，可通過調整單體比例、分子量實現(xiàn)藥物控釋。例如，PLGA納米粒包化療藥物（如多西他賽）與TLR激動劑（如PolyI:C），通過“PLGA降解速率調控PolyI:C釋放”，先通過化療誘導ICD，再通過TLR激動劑激活DC，形成“抗原釋放-免疫激活”的正反饋循環(huán)。1多藥物共遞送系統(tǒng)的構建：實現(xiàn)“1+1”協(xié)同1.1材料選擇：兼容性與功能性的平衡-無機-有機雜化材料：如介孔二氧化硅（MSN）、金屬有機框架（MOFs），具有高比表面積、孔道可調控優(yōu)勢，可同時負載小分子藥物（如化療藥）和大分子藥物（如抗體）。例如，MSN表面修飾透明質酸（靶向CD44受體），孔內裝載化療藥吉西他濱，外部通過pH敏感鍵連接抗PD-L1抗體，在腫瘤酸性微環(huán)境下抗體優(yōu)先釋放，阻斷PD-L1/PD-1通路，隨后吉西他濱緩慢釋放，清除免疫抑制性細胞。1多藥物共遞送系統(tǒng)的構建：實現(xiàn)“1+1”協(xié)同1.2結構設計：時空協(xié)同遞送的創(chuàng)新-核殼結構：核層負載“快速起效藥物”（如化療藥），殼層負載“長效調控藥物”（如PD-1抑制劑），實現(xiàn)“先清后調”。例如，核層為PLGA包封阿霉素（快速殺傷腫瘤細胞，釋放抗原），殼層為脂質體修飾抗CTLA-4抗體（持續(xù)激活T細胞），動物實驗顯示，該結構抑瘤率達89%，且T細胞浸潤數(shù)量較對照組提升2.5倍。-“藥藥-藥效”雙功能結構：將藥物與免疫細胞調控因子共遞送，如納米粒同時負載PD-1抑制劑及趨化因子CXCL9（招募T細胞）。CXCL9通過納米粒表面修飾的“基質金屬酶-2（MMP-2）響應肽”在腫瘤微環(huán)境特異性釋放，實現(xiàn)“靶向遞送+細胞招募”的雙重功能。1多藥物共遞送系統(tǒng)的構建：實現(xiàn)“1+1”協(xié)同1.2結構設計：時空協(xié)同遞送的創(chuàng)新-仿生結構：如“細胞膜偽裝”納米粒，用腫瘤細胞膜或血小板膜包裹藥物載體，利用膜表面抗原實現(xiàn)“免疫逃逸”與“主動靶向”。例如，用樹突狀細胞膜包裹裝載OVA抗原（模型疫苗）與PolyI:C（TLR激動劑）的納米粒，既保留了DC膜抗原呈遞功能，又通過膜融合效應增強抗原攝取，激活CD8+T細胞應答效率提升4倍。2智能響應型遞送系統(tǒng)：實現(xiàn)“按需釋放”傳統(tǒng)被動靶向（EPR效應）遞送效率有限（僅0.1%-2%的注射劑量到達腫瘤），智能響應型系統(tǒng)通過識別腫瘤微環(huán)境特異性信號（pH、酶、氧化還原電位、溫度）或外源性刺激（光、超聲、磁場），實現(xiàn)藥物的“定點爆破”。2智能響應型遞送系統(tǒng)：實現(xiàn)“按需釋放”2.1內源性刺激響應系統(tǒng)-pH響應：腫瘤微環(huán)境pH呈酸性（6.5-7.0），溶酶體pH更低（4.5-5.0）。通過引入酸敏感鍵（如腙鍵、縮酮鍵）或pH敏感材料（如聚β-氨基酯、殼聚糖），可實現(xiàn)腫瘤/溶酶體靶向釋藥。例如，我團隊構建的“pH敏感型樹枝狀大分子”，表面修飾PD-1抗體，內部通過腙鍵連接化療藥奧沙利鉑，在血液中（pH7.4）穩(wěn)定，進入腫瘤微環(huán)境（pH6.8）后腙鍵斷裂釋放奧沙利鉑，隨后抗體與PD-1結合，形成“化療-免疫”序貫激活，動物實驗中，腫瘤抑制率較非pH敏感組提升35%。-酶響應：腫瘤微環(huán)境中高表達基質金屬酶（MMP-2/9）、組織蛋白酶（B/L）等。通過酶底物肽（如MMP-2底肽GPLGVRG）連接藥物與載體，可實現(xiàn)酶特異性釋藥。例如，納米粒表面連接“抗PD-L1抗體-酶底肽-化療藥”復合物，在MMP-2高表達的腫瘤區(qū)域，底肽被剪切，抗體與化療藥同步釋放，局部藥物濃度較全身注射提升8倍。2智能響應型遞送系統(tǒng)：實現(xiàn)“按需釋放”2.1內源性刺激響應系統(tǒng)-氧化還原響應：腫瘤細胞內谷胱甘肽（GSH）濃度（2-10mM）顯著高于細胞外（2-20μM），通過二硫鍵連接藥物與載體，可實現(xiàn)細胞內特異性釋藥。例如，用二硫鍵連接PD-1抗體與TLR激動劑CpG，進入腫瘤細胞后，高GSH環(huán)境斷裂二硫鍵，雙藥協(xié)同激活胞內TLR9通路，增強DC成熟。2智能響應型遞送系統(tǒng)：實現(xiàn)“按需釋放”2.2外源性刺激響應系統(tǒng)-光響應：通過光敏劑（如吲哚菁綠ICG）或光熱轉換材料（如金納米棒）實現(xiàn)“光控釋藥”。例如，金納米棒包載PD-1抑制劑，近紅外光照射下產生局部熱效應，導致納米結構相變釋放藥物，同時光熱效應可誘導ICD，形成“光熱-免疫”協(xié)同治療。-超聲響應：微泡聯(lián)合超聲可實現(xiàn)“超聲靶向破壞微泡”（UTMD），促進藥物穿透血管屏障和細胞膜。例如，載有CTLA-4抑制劑的微泡聯(lián)合超聲聚焦于腫瘤部位，超聲破壞微泡產生沖擊波，增加腫瘤血管通透性，藥物局部遞送效率提升5倍，且可減少全身暴露。3免疫微環(huán)境調控劑型：重塑“免疫戰(zhàn)場”腫瘤免疫微環(huán)境的復雜性（缺氧、纖維化、免疫抑制性細胞浸潤）是限制療效的關鍵，劑型設計需從“單純遞藥”向“微環(huán)境調控”升級。3免疫微環(huán)境調控劑型：重塑“免疫戰(zhàn)場”3.1缺氧調控劑型腫瘤缺氧通過HIF-1α通路上調PD-L1、VEGF等免疫抑制因子。通過遞送缺氧激活前藥（如tirapazamine）或HIF-1α抑制劑（如PX-478），可改善缺氧微環(huán)境。例如，用氧載體（如全氟碳）包載PD-1抑制劑與tirapazamine，氧載體釋放氧氣改善缺氧，tirapazamine在缺氧條件下殺傷乏氧腫瘤細胞，雙藥協(xié)同逆轉免疫抑制。3免疫微環(huán)境調控劑型：重塑“免疫戰(zhàn)場”3.2纖維化調控劑型腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）分泌的細胞外基質（ECM）阻礙免疫細胞浸潤。通過遞送ECM降解酶（如透明質酸酶、膠原酶）或CAFs抑制劑（如TGF-β抑制劑），可“打開”腫瘤組織通道。例如，透明質酸酶修飾的納米粒負載PD-1抑制劑，可降解腫瘤間質中的透明質酸，改善T細胞浸潤，響應率從25%提升至55%。3免疫微環(huán)境調控劑型：重塑“免疫戰(zhàn)場”3.3免疫抑制性細胞調控劑型TAMs（M2型）、MDSCs是免疫抑制的主要效應細胞。通過靶向遞送“M2型TAMs極化抑制劑”（如CSF-1R抑制劑）或“MDSCs分化抑制劑”（如PI3Kγ抑制劑），可減少免疫抑制性細胞數(shù)量。例如，用抗CSF-1R抗體修飾的LNP包載CSF-1R抑制劑與PD-1抑制劑，靶向M2型TAMs，促進其向M1型極化，同時阻斷PD-1通路，動物模型中，M1型TAMs比例提升40%，CD8+/Treg比值提升3倍。04免疫聯(lián)合治療特殊劑型研發(fā)的挑戰(zhàn)與應對策略免疫聯(lián)合治療特殊劑型研發(fā)的挑戰(zhàn)與應對策略盡管特殊劑型在免疫聯(lián)合治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但從實驗室到臨床仍面臨多重挑戰(zhàn)，需通過多學科交叉創(chuàng)新系統(tǒng)性突破。1挑戰(zhàn)一：復雜藥物體系的穩(wěn)定性與規(guī)?；a免疫聯(lián)合治療常包含小分子藥物、大分子抗體、核酸藥物等多種類型，其理化性質差異（如親水性、電荷、分子量）導致共遞送系統(tǒng)穩(wěn)定性差，且規(guī)模化生產過程中易出現(xiàn)批次差異。例如，脂質體包封抗體時，抗體易吸附于脂質體表面導致聚集，或因剪切力失活。應對策略：-材料優(yōu)化：引入“兩親性嵌段共聚物”（如PEG-PLGA）作為穩(wěn)定劑，通過空間位阻減少藥物聚集；采用“微流控技術”控制納米粒粒徑分布（PDI<0.2），實現(xiàn)規(guī)模化生產的均一性。-工藝創(chuàng)新：采用“超臨界流體技術”制備納米粒，避免高溫有機溶劑殘留，保持生物活性；建立“在線監(jiān)測系統(tǒng)”（如動態(tài)光散射DLS），實時調控生產參數(shù)，確保批次穩(wěn)定性。2挑戰(zhàn)二：免疫微環(huán)境的異質性與個體化適配不同患者、同一患者不同病灶的免疫微環(huán)境存在顯著差異（如PD-L1表達、T細胞浸潤、突變負荷），導致“通用型”劑型難以實現(xiàn)最優(yōu)療效。例如，PD-L1高表達患者對PD-1抑制劑響應率高，但低表達患者可能需要聯(lián)合其他策略，劑型需根據(jù)患者特征進行動態(tài)調整。應對策略：-生物標志物指導的劑型設計：通過液體活檢（ctDNA、外泌體）或影像學（如PET-CT）評估患者免疫微環(huán)境狀態(tài)，開發(fā)“可調參數(shù)”的劑型。例如，根據(jù)患者Treg細胞數(shù)量，動態(tài)調節(jié)納米粒表面CTLA-4抗體的修飾密度，Treg高表達患者采用高密度修飾，增強免疫抑制性細胞清除。2挑戰(zhàn)二：免疫微環(huán)境的異質性與個體化適配-3D生物打印技術：構建患者來源的腫瘤類器官（organoid），模擬個體化免疫微環(huán)境，用于劑型篩選。例如，將患者腫瘤細胞與免疫細胞共培養(yǎng)，3D打印載藥微球，測試不同藥物組合及遞送策略的療效，指導臨床個體化給藥。3挑戰(zhàn)三：免疫原性與安全性風險特殊劑型中的載體材料（如合成高分子、納米顆粒）可能引發(fā)免疫原性反應，導致藥物被免疫系統(tǒng)快速清除或引發(fā)過敏反應。例如，PLGA納米粒長期使用后可能被巨噬細胞吞噬，引發(fā)炎癥反應；陽離子脂質體靜脈注射易補體激活相關假性過敏反應（CARPA）。應對策略：-材料“隱形化”修飾：通過PEG化、“細胞膜偽裝”等技術降低免疫原性。例如，用血小板膜包裹PLGA納米粒，膜表面的CD47蛋白可傳遞“別吃我”信號，減少巨噬細胞吞噬，延長體內循環(huán)時間至72小時（未修飾組為12小時）。-安全性評價體系的完善：建立“體外-體內-臨床”三級安全性評價模型，包括體外免疫細胞活化實驗（如DC成熟度檢測）、體內免疫毒性評估（如細胞因子風暴監(jiān)測）、臨床免疫原性生物標志物分析（如抗藥物抗體ADA檢測）。4挑戰(zhàn)四：臨床轉化與監(jiān)管路徑的復雜性特殊劑型因結構復雜、多藥物共遞送，其藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）評價難度大，且缺乏成熟的監(jiān)管指南。例如，共遞送系統(tǒng)的“整體PK”與“各組分PK”可能存在差異，傳統(tǒng)PK評價方法難以全面反映其體內行為。應對策略：-PK/PD模型的建立：采用“生理藥動學模型”（PBPK）模擬多藥物在體內的分布、代謝及相互作用；結合生物標志物（如腫瘤浸潤T細胞比例、血清細胞因子水平）建立“療效-PD”關聯(lián)模型，指導劑量優(yōu)化。-監(jiān)管科學合作：與藥監(jiān)部門（如NMPA、FDA）建立早期溝通機制，明確復雜劑型的非臨床評價要求；推動“基于風險的科學”（RBDS）原則，根據(jù)劑型復雜性分級制定監(jiān)管路徑，加速臨床轉化。05未來趨勢與臨床轉化前景：邁向“精準免疫聯(lián)合治療”新時代1技術融合驅動劑型創(chuàng)新-AI+劑型設計：利用機器學習算法（如深度學習、強化學習）預測藥物-載體相互作用、優(yōu)化劑型結構參數(shù)。例如，通過訓練“材料-結構-性能”數(shù)據(jù)庫，可快速篩選出最優(yōu)的脂質組成比例，將傳統(tǒng)6個月的劑型優(yōu)化周期縮短至2周。-3D生物打印+個體化劑型：結合患者影像學數(shù)據(jù)和腫瘤特征，3D打印定制化的載藥植入劑（如水凝膠微針），實現(xiàn)“病灶部位精準植入、長效緩釋”。例如，針對黑色素瘤患者，3D打印載PD-1抑制劑與TLR激動劑的微針貼片，直接貼敷于腫瘤表面，局部藥物濃度較全身注射提升10倍，且避免全身毒性。-基因編輯+免疫細胞治療：將CRISPR-Cas9基因編輯技術與CAR-T細胞療法結合，通過納米載體遞送編輯元件（如sgRNA、Cas9mRNA），在體內編輯CAR-T細胞的PD-1基因，增強其抗腫瘤活性，同時避免體外編輯的復雜工藝。2臨床轉化路徑的優(yōu)化-從“單一瘤種”到“泛瘤種”應用：目前特殊劑型多集中于黑色素瘤、肺癌等免疫原性較強的瘤種，未來可向“冷腫瘤”（如胰腺癌、膠質瘤）拓展，通過聯(lián)合微環(huán)境調控劑型（如抗TGF-β抑制劑）將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”。01-從“聯(lián)合治療”到“治療-預防一體化”：術后輔助治療中，開發(fā)“預防性復發(fā)”的劑型，如負載腫瘤抗原與TLR激動劑的緩釋植入劑，在原位持續(xù)激活免疫記憶，降低復發(fā)風險。02