免疫聯(lián)合治療的真實世界研究演講人01免疫聯(lián)合治療的真實世界研究02免疫聯(lián)合治療：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與真實世界研究的必要性03免疫聯(lián)合治療真實世界研究的方法學(xué)設(shè)計與質(zhì)量控制04免疫聯(lián)合治療真實世界研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)與臨床啟示05真實世界研究對免疫聯(lián)合治療臨床實踐的影響06免疫聯(lián)合治療真實世界研究的挑戰(zhàn)與未來方向07總結(jié)與展望目錄01免疫聯(lián)合治療的真實世界研究免疫聯(lián)合治療的真實世界研究作為腫瘤領(lǐng)域深耕十余年的臨床研究者，我親歷了免疫治療從“星星之火”到“燎原之勢”的變革歷程。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫單藥治療雖為部分患者帶來長期生存希望，但響應(yīng)率有限、耐藥性問題始終制約著其臨床獲益。在此背景下，免疫聯(lián)合治療——即通過免疫檢查點抑制劑與化療、靶向治療、抗血管生成治療、甚至其他免疫調(diào)節(jié)劑的協(xié)同作用，打破腫瘤免疫微環(huán)境的“免疫抑制狀態(tài)”——成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的前沿方向。然而，傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗（RCT）在嚴(yán)格篩選標(biāo)準(zhǔn)、固定治療方案、短期終點指標(biāo)等方面的局限性，難以完全反映真實世界中免疫聯(lián)合治療的復(fù)雜性與多樣性。真實世界研究（Real-WorldStudy,RWS）通過收集真實醫(yī)療環(huán)境下的患者數(shù)據(jù)，為我們提供了更貼近臨床實際的療效、安全性與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，成為連接臨床試驗與臨床實踐的“橋梁”。本文將從免疫聯(lián)合治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)闡述RWS的方法學(xué)設(shè)計、關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)化價值，并探討未來發(fā)展方向，以期為行業(yè)同仁提供參考與啟示。02免疫聯(lián)合治療：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與真實世界研究的必要性1免疫聯(lián)合治療的核心策略與理論基礎(chǔ)免疫聯(lián)合治療的策略設(shè)計基于對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深度解析。目前主流聯(lián)合方案可歸納為以下幾類：-免疫聯(lián)合化療：化療通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞、釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境（如減少髓源性抑制細(xì)胞MDSCs），增強(qiáng)抗原提呈功能，從而協(xié)同PD-1/PD-L1抑制劑的作用。例如，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療中的KEYNOTE-189研究，顯著延長了患者總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。-免疫聯(lián)合靶向治療：針對特定驅(qū)動基因（如EGFR、ALK）的靶向藥物可快速降低腫瘤負(fù)荷，而免疫治療則通過激活T細(xì)胞記憶功能實現(xiàn)長期控制。但需注意“靶向治療可能抑制腫瘤抗原釋放”的理論爭議，需通過RWS驗證不同癌種中的聯(lián)合價值。1免疫聯(lián)合治療的核心策略與理論基礎(chǔ)-免疫聯(lián)合抗血管生成治療：抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、安羅替尼）可改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)“免疫抑制性微環(huán)境”。例如，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期肝癌中的研究顯示出顯著療效。-“免疫+免疫”雙重阻斷：如CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）聯(lián)合PD-1抑制劑（納武利尤單抗），通過激活T細(xì)胞活化的不同階段，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，在黑色素瘤、腎癌中已獲批適應(yīng)癥。2臨床實踐中的未滿足需求盡管RCT數(shù)據(jù)為免疫聯(lián)合治療提供了高級別證據(jù)，但真實世界中患者的異質(zhì)性使得臨床決策面臨諸多挑戰(zhàn)：-人群差異：RCT常排除老年患者、合并自身免疫病者、器官功能不全者等特殊人群，而這部分人群在真實世界中占比超過30%。例如，一項針對老年晚期NSCLC的RWS顯示，≥75歲患者接受免疫聯(lián)合化療的客觀緩解率（ORR）雖略低于RCT數(shù)據(jù)（45%vs55%），但3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率僅12%，顯著低于預(yù)期，提示老年患者可能從聯(lián)合治療中獲益且可管理。-治療線數(shù)與方案調(diào)整：RCT通常固定治療線數(shù)（如一線、二線），但真實世界中醫(yī)生常根據(jù)患者病情進(jìn)展、耐受性動態(tài)調(diào)整方案（如換用不同免疫聯(lián)合策略或減量）。例如，對于一線免疫聯(lián)合化療后進(jìn)展的患者，真實世界數(shù)據(jù)顯示，換用免疫聯(lián)合抗血管生成治療的ORR可達(dá)25%，而RCT中該場景下的數(shù)據(jù)有限。2臨床實踐中的未滿足需求-生物標(biāo)志物的缺乏與異質(zhì)性：PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等傳統(tǒng)生物標(biāo)志物對免疫聯(lián)合治療的預(yù)測價值有限。例如，PD-L1陰性患者接受免疫聯(lián)合化療的ORR仍可達(dá)30%-40%，提示存在其他未知機(jī)制影響療效。RWS通過收集多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因測序、腸道菌群、免疫微環(huán)境表型），有助于發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測標(biāo)志物。3真實世界研究：彌補(bǔ)RCT局限的關(guān)鍵路徑RWS以“真實世界數(shù)據(jù)”（RWD）為基礎(chǔ)，通過觀察性研究方法，在真實醫(yī)療環(huán)境中評估干預(yù)措施的實際效果。其核心優(yōu)勢在于：-外部效度高：納入廣泛人群，反映臨床實踐的復(fù)雜性；-長期隨訪：可觀察免疫治療的“長尾效應(yīng)”（如遠(yuǎn)期生存獲益）；-多維度結(jié)局：除傳統(tǒng)療效、安全性指標(biāo)外，還可評估患者報告結(jié)局（PRO）、醫(yī)療資源消耗等。例如，CheckMate816研究（RCT）顯示，納武利尤單抗聯(lián)合新輔助化療可切除NSCLC患者的病理完全緩解（pCR）率達(dá)24%，但真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，pCR患者術(shù)后3年無病生存（DFS）率達(dá)85%，且未接受輔助治療的患者仍保持良好預(yù)后，為“新輔助免疫聯(lián)合治療后是否需輔助治療”提供了重要依據(jù)。03免疫聯(lián)合治療真實世界研究的方法學(xué)設(shè)計與質(zhì)量控制1研究設(shè)計類型的選擇免疫聯(lián)合治療的RWS可根據(jù)研究目的選擇不同設(shè)計，常見類型包括：-回顧性隊列研究：最常用類型，通過電子病歷（EMR）、醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集歷史數(shù)據(jù)，評估特定聯(lián)合方案的療效與安全性。例如，回顧性分析某中心2018-2022年收治的200例晚期肝癌患者，比較卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼與索拉非尼的OS，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位OS達(dá)14.2個月vs索拉非尼的10.1個月（HR=0.62,P=0.008）。-前瞻性隊列研究：前瞻性收集數(shù)據(jù)，減少回憶偏倚，更適合評估長期結(jié)局和PRO。例如，PROSPECT研究前瞻性納入120例接受免疫聯(lián)合治療的晚期NSCLC患者，每3個月評估PRO（如疲勞、疼痛、生活質(zhì)量），結(jié)果顯示治療6個月后，42%患者生活質(zhì)量評分較基線改善，且改善與PFS延長顯著相關(guān)（HR=0.71）。1研究設(shè)計類型的選擇-病例對照研究：適用于罕見結(jié)局或不良反應(yīng)的研究，如對比發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎（irAE）與未發(fā)生irAE患者的基線特征（如吸煙史、基礎(chǔ)肺?。l(fā)現(xiàn)吸煙史（OR=3.2）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）（OR=2.8）是獨(dú)立危險因素。-病例系列研究：針對特殊人群或罕見癌種，如報道10例合并HIV的晚期肺癌患者接受免疫聯(lián)合治療的療效，結(jié)果顯示ORR達(dá)30%，且未出現(xiàn)HIV病毒反彈，為特殊人群治療提供參考。2數(shù)據(jù)來源與標(biāo)準(zhǔn)化采集RWS的數(shù)據(jù)質(zhì)量直接決定結(jié)論可靠性，需整合多源數(shù)據(jù)并標(biāo)準(zhǔn)化采集：-電子病歷（EMR）與醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）：提取患者基線特征（年齡、性別、病理類型、分期）、治療方案（藥物劑量、周期、聯(lián)合策略）、療效評價（影像學(xué)結(jié)果、實驗室檢查）、安全性數(shù)據(jù)（不良事件分級、處理措施）等。需通過自然語言處理（NLP）技術(shù)將非結(jié)構(gòu)化文本數(shù)據(jù)（如病程記錄）轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，例如利用NLP模型提取irAE的分級、發(fā)生時間及處理措施，準(zhǔn)確率達(dá)90%以上。-醫(yī)保與數(shù)據(jù)庫：利用國家醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、區(qū)域醫(yī)療平臺等獲取大規(guī)模人群數(shù)據(jù)，分析藥物使用趨勢、醫(yī)療費(fèi)用、長期生存等。例如，通過中國醫(yī)療保險研究會數(shù)據(jù)庫分析2019-2023年免疫聯(lián)合治療的使用情況，發(fā)現(xiàn)NSCLC患者中免疫聯(lián)合化療的占比從35%升至58%，而年均醫(yī)療費(fèi)用從18.6萬元降至12.3萬元（原研藥集采后），提示可及性顯著提升。2數(shù)據(jù)來源與標(biāo)準(zhǔn)化采集-患者報告結(jié)局（PRO）與真實世界結(jié)局（RWO）：通過電子患者報告結(jié)局（ePRO）系統(tǒng)（如手機(jī)APP）收集患者主觀感受（如疲勞、食欲、情緒），結(jié)合RWO（如住院次數(shù)、急診就診率），全面評估治療對患者生活質(zhì)量的影響。3統(tǒng)計分析與偏倚控制RWS的觀察性設(shè)計易產(chǎn)生選擇偏倚、混雜偏倚，需通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計分析方法控制：-傾向性評分匹配（PSM）：對于回顧性研究，通過PSM平衡治療組與對照組的基線差異（如年齡、ECOG評分、轉(zhuǎn)移器官數(shù)）。例如，為評估免疫聯(lián)合治療在老年患者中的療效，將80例≥75歲患者與160例75歲以下患者匹配，結(jié)果顯示老年組OS與年輕組無顯著差異（HR=1.1,P=0.62），糾正了“老年患者不適合免疫治療”的選擇偏倚。-多變量Cox回歸與競爭風(fēng)險模型：采用Cox比例風(fēng)險模型分析影響PFS/OS的獨(dú)立因素（如PD-L1表達(dá)、肝轉(zhuǎn)移），對于“死亡”與“失訪”等競爭風(fēng)險事件，采用Fine-Gray模型校正。例如，分析肝癌患者接受免疫聯(lián)合治療時，基期白蛋白水平（HR=0.78,P=0.01）和門靜脈侵犯（HR=1.45,P=0.03）是獨(dú)立預(yù)后因素。3統(tǒng)計分析與偏倚控制-敏感性分析：通過改變排除標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)整模型變量等方法驗證結(jié)果的穩(wěn)健性。例如，在PSM后，進(jìn)一步排除治療周期＜2周期的患者，結(jié)果仍顯示聯(lián)合治療優(yōu)勢（HR=0.65,P=0.01），提示結(jié)論可靠。4質(zhì)量控制與倫理考量RWS的質(zhì)量控制需貫穿數(shù)據(jù)采集、分析、報告全流程：-數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)字典（如CDISC標(biāo)準(zhǔn)），確保不同中心數(shù)據(jù)的一致性；-中心監(jiān)查與第三方稽查：定期抽查10%-20%的病例，核實數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性（如病理報告、影像學(xué)評價）；-倫理審批與患者知情同意：回顧性研究可豁免知情同意，但需通過醫(yī)院倫理委員會審批；前瞻性研究需獲得患者書面知情同意，明確數(shù)據(jù)收集與使用目的。04免疫聯(lián)合治療真實世界研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)與臨床啟示1實體瘤中的療效與安全性驗證免疫聯(lián)合治療在多種實體瘤中的RWS數(shù)據(jù)，既驗證了RCT結(jié)論，也拓展了其應(yīng)用邊界：1實體瘤中的療效與安全性驗證1.1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）-一線治療：KEYNOTE-189研究（RCT）顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療vs化療的中位OS為22.0個月vs10.7個月。RWS（如美國Flatiron數(shù)據(jù)庫的1200例晚期非鱗NSCLC患者）進(jìn)一步證實，真實世界中聯(lián)合治療的OS達(dá)19.3個月，且PD-L1表達(dá)1-49%患者獲益更顯著（HR=0.68），提示免疫聯(lián)合化療應(yīng)覆蓋PD-L1低表達(dá)人群。-老年與合并癥患者：中國多中心RWS（n=450）顯示，≥75歲患者接受信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類的ORR為46.2%，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%，顯著低于化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（23.5%），為老年患者提供了更安全的選擇。1實體瘤中的療效與安全性驗證1.1非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）-irAE管理：RWS發(fā)現(xiàn)，irAE發(fā)生率為35%-45%，其中最常見的為甲狀腺功能減退（18%）、肺炎（8%）和肝炎（5%）。通過建立“多學(xué)科會診（MDT）+激素治療+劑量調(diào)整”的管理策略，95%的irAE可得到控制，且治療中斷率＜10%。1實體瘤中的療效與安全性驗證1.2肝細(xì)胞癌（HCC）-一線治療：IMbrave150研究（RCT）顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗vs索拉非尼的中位OS為19.2個月vs13.4個月。中國RWS（n=800）顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在HBV相關(guān)肝癌中的OS達(dá)16.8個月，且Child-PughB級患者（占比20%）的OS達(dá)12.3個月，突破了傳統(tǒng)“Child-PughA級”的治療限制。-轉(zhuǎn)化治療：對于不可切除HCC，RWS顯示新免疫聯(lián)合治療（如信迪利單抗+侖伐替尼）的客觀緩解率（ORR）達(dá)42%，其中32%患者獲得降期后手術(shù)切除，1年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率達(dá)78%，為“轉(zhuǎn)化治療”提供了新策略。1實體瘤中的療效與安全性驗證1.3黑色素瘤-輔助治療：CheckMate238研究（RCT）顯示，納武利尤單抗vs伊匹木單抗的3年無復(fù)發(fā)生存（RFS）率達(dá)58%vs45%。RWS（n=600）發(fā)現(xiàn)，接受輔助免疫治療的III期黑色素瘤患者，5年總生存（OS）率達(dá)82%，且BRAF突變患者（占比60%）與野生型患者的OS無顯著差異，提示輔助免疫治療可覆蓋不同分子亞型。2特殊人群的用藥經(jīng)驗真實世界研究為傳統(tǒng)RCT“excluded”人群提供了治療依據(jù)：-自身免疫?。ˋID）患者：回顧性研究顯示，合并穩(wěn)定型AID（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎）的NSCLC患者接受免疫聯(lián)合治療，ORR達(dá)38%，與無AID患者無顯著差異，但3級以上irAE發(fā)生率升高（22%vs12%），需密切監(jiān)測疾病活動度。-器官移植受者：腎移植后肺癌患者接受免疫聯(lián)合治療的案例顯示，盡管需調(diào)整免疫抑制劑（如將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑改為西羅莫司），但ORR仍達(dá)25%，1年OS率為60%，為“移植后腫瘤”這一治療難題提供了參考。-肝腎功能不全者：對于輕度腎功能不全（eGFR60-89ml/min）患者，RWS顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療無需調(diào)整劑量；中重度腎功能不全（eGFR＜60ml/min）患者需減量，但療效不受影響，為臨床用藥提供了劑量指導(dǎo)。3生物標(biāo)志物的探索與驗證RWS的大樣本數(shù)據(jù)為生物標(biāo)志物研究提供了“富礦”：-動態(tài)生物標(biāo)志物：RWS發(fā)現(xiàn)，治療期間外周血T細(xì)胞亞群變化（如CD8+T細(xì)胞比例升高、Treg細(xì)胞比例降低）與療效顯著相關(guān)，可預(yù)測PFS（AUC=0.78）。例如，接受免疫聯(lián)合治療的NSCLC患者，治療2周后CD8+/Treg比值＞2.0者，ORR達(dá)58%，vs比值＜2.0者的28%。-腸道菌群：多中心RWS（n=200）通過16SrRNA測序發(fā)現(xiàn)，腸道菌群多樣性高（如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌豐度高）的患者，接受免疫聯(lián)合治療的ORR達(dá)52%，vs多樣性低者的28%，提示“腸道菌群-免疫軸”可能成為療效預(yù)測的新靶點。-影像組學(xué)：RWS利用CT影像組學(xué)構(gòu)建預(yù)測模型，通過腫瘤紋理特征（如異質(zhì)性、邊緣不規(guī)則性）預(yù)測免疫聯(lián)合治療的療效，AUC達(dá)0.82，優(yōu)于傳統(tǒng)PD-L1檢測（AUC=0.65），為無創(chuàng)療效評估提供了新工具。05真實世界研究對免疫聯(lián)合治療臨床實踐的影響1優(yōu)化治療決策：從“一刀切”到“個體化”RWS通過揭示不同人群、不同場景下的療效與安全性差異，推動臨床決策向精細(xì)化發(fā)展：-人群分層：基于RWS，對于老年、合并癥多的患者，優(yōu)先選擇低毒性聯(lián)合方案（如免疫單藥或免疫聯(lián)合抗血管生成治療）；對于年輕、腫瘤負(fù)荷高的患者，可考慮“免疫+化療+靶向”的三聯(lián)方案，以最大化療效。-治療線數(shù)選擇：RWS顯示，一線免疫聯(lián)合治療失敗后，二線換用不同作用機(jī)制的免疫聯(lián)合方案（如化療換成抗血管生成治療），ORR達(dá)20%-30%，顯著高于單藥換藥（10%-15%），提示“序貫聯(lián)合”策略的價值。-療效動態(tài)監(jiān)測：通過RWS驗證的動態(tài)生物標(biāo)志物（如外周血T細(xì)胞、ctDNA），可在治療早期（2-4周）預(yù)測療效，對于無應(yīng)答患者及時調(diào)整方案，避免無效治療帶來的毒性累積與醫(yī)療資源浪費(fèi)。2改善毒性管理：構(gòu)建“全程化”監(jiān)測體系RWS對irAE的譜系、發(fā)生時間、危險因素的全面分析，為臨床毒性管理提供了“路線圖”：-irAE預(yù)警：RWS發(fā)現(xiàn)，吸煙史（HR=2.3）、基線肺功能減退（FEV1＜80%預(yù)測值，HR=1.8）是肺炎的危險因素；甲狀腺自身抗體陽性（HR=3.5）是甲狀腺功能減退的危險因素，可提前對高?；颊呒訌?qiáng)監(jiān)測。-分級處理策略：基于RWS，建立“1級irAE：對癥處理；2級：暫停免疫治療+激素；3級：永久停用免疫治療+大劑量激素沖擊+丙種球蛋白”的標(biāo)準(zhǔn)流程，使irAE相關(guān)死亡率從8%降至2%以下。-患者教育：通過RWS開發(fā)的PRO工具，幫助患者自我識別irAE癥狀（如咳嗽、皮疹、腹瀉），提高早期就診率，例如使用ePRO系統(tǒng)的患者，irAE從發(fā)生到干預(yù)的時間從5.2天縮短至2.8天。3提升醫(yī)療價值：平衡療效、安全性與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)RWS不僅關(guān)注臨床結(jié)局，還評估醫(yī)療資源消耗與費(fèi)用效益，推動治療方案的“價值醫(yī)療”轉(zhuǎn)型：-藥物可及性：中國RWS數(shù)據(jù)顯示，免疫聯(lián)合治療藥物通過國家醫(yī)保談判后，患者自付費(fèi)用降低60%-70，治療依從性從72%升至89%，使得更多患者能夠完成足周期治療（≥4周期），從而提高療效（ORR從38%升至47%）。-費(fèi)用效益分析：基于RWS的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型顯示，對于晚期NSCLC，免疫聯(lián)合化療vs化療的增量成本效果比（ICER）為12.3萬元/QALY，低于中國3倍人均GDP的支付閾值（約21萬元/QALY），具有經(jīng)濟(jì)學(xué)合理性。-治療模式創(chuàng)新：RWS發(fā)現(xiàn)，對于病情穩(wěn)定的患者，采用“免疫治療+定期隨訪”的主動監(jiān)測模式，可減少不必要的影像學(xué)檢查與化療，降低醫(yī)療費(fèi)用（年均節(jié)省4.2萬元/人），且不影響PFS（HR=1.05,P=0.65）。06免疫聯(lián)合治療真實世界研究的挑戰(zhàn)與未來方向1現(xiàn)存挑戰(zhàn)盡管RWS在免疫聯(lián)合治療中展現(xiàn)出重要價值，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-數(shù)據(jù)質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)化不足：不同醫(yī)院EMR系統(tǒng)差異大，數(shù)據(jù)字段不統(tǒng)一（如irAE分級標(biāo)準(zhǔn)不一），導(dǎo)致數(shù)據(jù)整合困難；部分回顧性研究數(shù)據(jù)缺失率高（如實驗室檢查數(shù)據(jù)缺失率達(dá)20%），影響分析準(zhǔn)確性。-因果推斷的局限性：RWS為觀察性研究，難以完全排除混雜偏倚（如“健康使用者偏倚”——選擇身體狀況更好的患者接受聯(lián)合治療），需借助工具變量法、傾向性評分加權(quán)等方法增強(qiáng)因果推斷，但方法學(xué)復(fù)雜且結(jié)果穩(wěn)定性不足。-長期隨訪的難度：免疫治療的遠(yuǎn)期生存獲益（如5年OS）需長期隨訪，但真實世界中患者失訪率高（達(dá)30%-40%），且跨中心隨訪協(xié)調(diào)困難，導(dǎo)致長期數(shù)據(jù)不完整。1現(xiàn)存挑戰(zhàn)-regulatory認(rèn)可度待提升：雖然FDA、NMPA已接受RWS作為藥物審批的補(bǔ)充證據(jù)，但多數(shù)RWS因設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)性不足，難以成為關(guān)鍵注冊試驗的替代，需建立RWS的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（如ROBINS-I工具）。2未來發(fā)展方向為充分發(fā)揮RWS在免疫聯(lián)合治療中的價值，需從以下方向突破：-方法學(xué)創(chuàng)新：開展“前瞻性-回顧性”混合研究（Prospective-RetrospectiveCohortDesign），利用前瞻性研究設(shè)計減少偏倚，同時借助歷史數(shù)據(jù)擴(kuò)大樣本量；開發(fā)基于人工智能的數(shù)據(jù)清洗與偏倚校正工具，提高數(shù)據(jù)處理效率與準(zhǔn)確性。-數(shù)據(jù)共享與平臺建設(shè)：推動建立國家級