目錄密固達作用機制分子結構—決定獨特的效果體外研究—最強的抗骨吸收作用藥理結構特點—強大吸附力與抗骨吸收作用密固達與Paget骨病密固達與絕經后骨質疏松

1密固達簡介通用名稱：唑來膦酸注射液商品名稱：密固達（Aclasta）規(guī)格:100ml：5mg（以唑來膦酸無水物計）性狀:本品為無色的澄明液體2NPOOPOHOHOHOHOHC雙膦酸藥物—不同的R2

側鏈結構利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑來膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿倫膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC3唑來膦酸是作用最強的雙膦酸鹽GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內相對抑制強度體外相對抑制強度，骨培養(yǎng)100101102103104105106100101102103唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R=0.97動物研究證實：唑來膦酸的骨吸收抑制強度是帕米膦酸鹽的100-850倍4高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通過循環(huán)強大的再吸附作用BP低脫離BP迅速吸收GRussell2005注射后幾個月內組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物唑來膦酸與骨礦鹽的強大結合力:HONNOO==PPOHOHOHOH唑來膦酸具有更長的作用周期唑來膦酸在骨組織循環(huán)的可能機制5ShamOVXalendronate

200μg/kgZOL0.8μg/kgZOL4.0μg/kg

近端脛骨干骺端pQCTGasserJA,GreenJ.Bone.2002;30(3):41S.松質骨BMD(%)周–60–40–200048121620242832OVX+1xZOLIVZOL20μg/kg成人唑來膦酸5mg的等效劑量ZOL100μg/kgZOL500μg/kg唑來膦酸單次靜脈給藥

對于去卵巢大鼠的長期抗骨吸收作用6

去卵巢大鼠治療32周后近端脛骨干骺端Micro-CT圖像

GasserJA,GreenJR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑來膦酸5mg的等效劑量OVX

4μg/kg

20

μg/kg100μg/kgSHAM單次靜脈注射人類的等效劑量

對于骨組織微結構具有保護作用7唑來膦酸防止去卵巢大鼠

骨組織結構惡化以及生物力學的降低防止去卵巢導致的以下參數(shù)降低:

骨體積分數(shù)1骨小梁厚度1

骨小梁數(shù)量1

連接的密度1承受最大應力(椎體)1

承受最大壓力(股骨:3點彎曲試驗)2能量吸收2防止去卵巢導致的以下參數(shù)增加:

骨小梁間隙1

結構模型參數(shù)11.GlattM,etal.OsteoporosInt.2004;15:707-715.2.HornbySB,etal.CalcifTissueInt.2003;72:519-527.81.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.體外顱骨測量：抑制重吸收vs礦化作用治療比抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來膦酸0.4氯屈膦酸

50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑來膦酸抑制骨吸收與礦化作用

具有更高的治療比9唑來膦酸在Paget’s骨病的應用

*HORIZON(HealthOutcomesandReducedIncidencewithZoledronicAcidOnceYearly).ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.HORIZON*t’s骨病臨床研究:

療效終點患者總數(shù):N=357主要終點:治療反應

過高的SAP水平降低≥75%或治療6個月SAP水平達到正常的百分比

次要終點：治療28天SAP水平達到正常的百分比產生治療反應的時間骨吸收指標的變化血漿CTX尿CTX11…2個月1ZoledronicAcid

(n=176)%產生治療反應的患者百分比*…6個月290639689%,P<.001%,P<.001反應患者堿性磷酸酶正常患者%產生治療反應的患者百分比*

*產生治療反應:過高的SAP水平降低

75%.Dosage:RIS:60days:1x30mg/day;ZoledronicAcid:singleinfusionof5mg.1.LylesK,etal.PosterpresentedatECCEO5;March16-19,2005;Rome,Italy.2.ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.治療2個月和6個月時

唑來膦酸具有比利塞膦酸更好的臨床療效Risedronate

(n=171)47267458ZoledronicAcid

(n=176)Risedronate

(n=171)12天數(shù)010203040506070809010010286391182*7%

堿性磷酸酶水平正?；颊甙俜直?%) *P<.001.唑來膦酸與利塞膦酸治療：

堿性磷酸酶正?；熜П容^ZoledronicAcid(n=176)Risedronate

(n=171)

ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%13* P<.001 010286391182天數(shù)0100200300400500全血堿性磷酸酶水平(U/L)*****隨訪時平均血漿堿性磷酸酶水平(SE)唑來膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范圍 ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.* P<.001 * P<.001 * P<.001 * P<.001 唑來膦酸使平均血漿堿性磷酸酶水平恢復正常14HORIZON-PFT

(PivotalFractureTrial

關鍵部位骨折試驗)

2301研究核心內容密固達與絕經后骨質疏松

全面降低各部位骨折風險,提高骨密度HealthOutcomesandReducedIncidenceWithZoledronicAcidOnceYearlyPivotalFractureTrialTheNEWENGLAND

JOURNALof

MEDICINE

ESTABLISHED1812 MAY3,2007 VOL.356NO.18Once-YearlyZoledronicAcidforTreatmentofPostmenopausalOsteoporosisDennisM.Black,Ph.D.,PierreD.Delmas,M.D.,Ph.D.,RichardEastell,M.D.,IanR.Reid,M.D.,

StevenBoonen,M.D.,Ph.D.,JaneA.Cauley,Dr.P.H.,FeliciaCosman,M.D.,PéterLakatos,M.D.,Ph.D.,

PingChungLeung,M.D.,ZulemaMan,M.D.,CarlosMautalen,M.D.,PeterMesenbrink,Ph.D.,HuilinHu,Ph.D.,

JohnCaminis,M.D.,KarenTong,B.S.,TheresaRosario-Jansen,Ph.D.,JoelKrasnow,M.D.,TrishaF.Hue,M.P.H.,

DeborahSellmeyer,M.D.,ErikFinkEriksen,M.D.,D.M.Sc.,andStevenR.Cummings,M.D.,

fortheHORIZONPivotalFractureTrialBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.16HORIZONPivotalFractureTrial

HORIZON關鍵骨折臨床研究(PFT)概述研究目的：觀察唑來膦酸5毫克治療降低絕經后骨質疏松患者骨折風險的療效為期3年，隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究27個國家，239各研究中心的7736名女性入組

治療方法：每年一次靜脈輸注唑來膦酸5毫克或安慰劑基礎補充鈣劑1000–1500mg/d;維生素D400–1200IU/d主要療效終點第I層面：降低3年椎體骨折風險第I和II層面：延長3年發(fā)生髖部骨折的時間ZOL=zoledronicacidBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.17新發(fā)椎體骨折發(fā)生率%60%*

(43%,72%)

71%*

(62%,78%)

0100–10–20–3年5151.5%

(42/2822)3.7%

(106/2853)2.2%

(63/2822)7.7%

(220/2853)3.3%

(92/2822)10.9%

(310/2853)70%*

(62%,76%)

*P<.0001,relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

唑來膦酸治療3年椎體形態(tài)骨折發(fā)生率降低達70%ZOL5mg安慰劑18唑來膦酸治療3年多發(fā)(≥2)椎體形態(tài)骨折

發(fā)生率降低達89%89%*

(77%,95%)3年多發(fā)(≥2)椎體骨折0.2%

(7/2822)2.3%

(66/2853)多發(fā)(≥2)椎體骨折發(fā)生率%0213ZOL5mg安慰劑*P=.0001,relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)DatafromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.19*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.P=.00241230Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)首次髖部骨折發(fā)生的時間(月)036912151821242730333641%*

(17%,58%)唑來膦酸治療3年髖部骨折累積危險性降低達41%累積危險性(%)20P<.0001累積危險性(%)發(fā)生第一次臨床椎體骨折的時間（月）036912151821242730333677%*

(63%,86%)Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)1230*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.唑來膦酸治療3年臨床椎體骨折

累積危險性降低達77%21P=.0002發(fā)生第一次非椎體骨折的時間（月）24681012036912151821242730333625%*

(13%,36%)Placebo(n=3861)

ZOL5mg(n=3875)0*Relativeriskreductionvsplacebo(95%confidenceinterval)AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.

唑來膦酸治療3年非椎體骨折

累積危險性降低達25%累積危險性(%)22Valuesabovebarsare3-yearcumulativeeventratesbasedonKaplan-Meierestimates.

*P=.0024;?P<.0001;?P=.0002;relativeriskreductionvsplacebo

§Hipfracturewasnotexcludedfromanalysisofnon-vertebralfracture.BlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.41%*

(17%,58%)77%?

(63%,86%)25%?

(13%,36%)臨床椎體骨折髖部骨折非椎體骨折§1.4%

(52/3875)0.5%

(19/3875)2.5%

(88/3861)2.6%

(84/3861)8.0%

(292/3875)10.7%

(388/3861)3年新發(fā)臨床骨折累積危險性（%）010515

唑來膦酸治療3年降低臨床骨折累積危險性

（髖部、椎體、非椎體）ZOL5mgPlacebo23061218243036月–2.00.02.04.06.08.0[5.90*][3.66*][2.39*]與基線比較變化率%ZOL5mgPlacebo268262236228265258226212ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandcenterasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.6.71%*與安慰劑比較

唑來膦酸治療3年顯著增加椎體BMD24與安慰劑比較

唑來膦酸治療3年顯著增加全髖BMD–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.035153516322830613543354232483077ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandregionasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.061218243036月[2.83*][1.93*][4.70*]ZOL5mgPlacebo6.02%*與基線比較變化率%25與安慰劑比較

唑來膦酸治療3年顯著增加股骨頸BMD061218243036月–2.0–1.00.01.02.03.04.0–3.05.0[2.17*][1.58*][3.89*]ZOL5mgPlacebo35223522323430673549354832543083ZOLn=PBOn=Bracketedvaluesareleastsquaremeandifference,ZOLvsplacebo

*P<.0001,P-valuecomputedfrom3-wayANOVAwithtreatment,stratumandregionasexplanatoryvariables.

AdaptedfromBlackDM,etal.NEnglJMed.2007;356:1809-1822.5.06%*與基線比較變化率%26Placebo

CT檢測骨結構結果顯示

唑來膦酸治療后骨小梁結構得到保留ReckerR,e