1T/CBPIA0018—2026多肽藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制策略本指南旨在指導(dǎo)和規(guī)范多肽藥物共線生產(chǎn)管理，實(shí)現(xiàn)資源優(yōu)化配置，最大限度地降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，確保多肽藥物在共線生產(chǎn)過程中安全性和質(zhì)量可控性，并為多肽藥物制造行業(yè)及藥品監(jiān)管方評(píng)估多肽藥物共線生產(chǎn)、工藝設(shè)計(jì)、清潔驗(yàn)證及殘留檢測(cè)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供技術(shù)指導(dǎo)。1.2背景1.2.1技術(shù)背景多肽藥物在腫瘤、代謝、生殖、免疫治療等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，多肽藥物與其他類別藥品（如化藥、生物藥）共線生產(chǎn)在國(guó)內(nèi)外制藥行業(yè)切實(shí)存在。一方面，多肽藥物的生物活性普遍較高，導(dǎo)致清潔殘留限度要求嚴(yán)格，參照2023年版《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》，高活性藥物與其他藥品共線生產(chǎn)存在困難，可能需要新建車間且采用密閉生產(chǎn)線，對(duì)于多肽藥物的商業(yè)生產(chǎn)帶來極大的挑戰(zhàn)；另一方面，由于多肽類化合物具有易降解、穩(wěn)定性差等特性，清潔時(shí)在極端pH值和/或熱條件下容易降解和失活。同時(shí)，多肽和蛋白質(zhì)是人體正常的組織成分和生物活性分子，參與生命活動(dòng)的構(gòu)建與調(diào)節(jié)，故多肽在體內(nèi)正常水平下，無毒性或毒性較低。與小分子化藥相比，多肽分子具有半衰期短和生物利用度低的特征。體內(nèi)半衰期一般在分鐘級(jí)別，在體內(nèi)很快被降解，停藥后其副作用多具可逆性；一般情況下多肽分子的生物利用度遠(yuǎn)低于1%，在生產(chǎn)時(shí)通過表皮接觸（如皮膚、眼膜、肺表面、口腔粘膜及腸胃道等）而影響生產(chǎn)人員健康的風(fēng)險(xiǎn)較低，與小分子化合物粉塵暴露及揮發(fā)性有機(jī)溶劑暴露的后果嚴(yán)重性明顯不同。基于多肽分子的特征，本指南旨在指導(dǎo)和規(guī)范多肽藥物之間、以及多肽藥物與其他藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制策略。1.2.2法規(guī)背景2000年至今，國(guó)際官方機(jī)構(gòu)發(fā)布了多份關(guān)于藥品共線生產(chǎn)相關(guān)的法規(guī)指南，具體見本指南章節(jié)2（規(guī)范性引用文件）以及章節(jié)6（參考文獻(xiàn)）。該法規(guī)背景揭示了全球藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略的演進(jìn)核心：從早期的按適應(yīng)癥分類管理的簡(jiǎn)單規(guī)則（如抗癌藥物專用設(shè)施）轉(zhuǎn)向基于風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)科學(xué)管理。對(duì)于多肽藥物共線生產(chǎn)上述法規(guī)背景傳遞出以下關(guān)鍵觀點(diǎn)：T/CBPIA0018—20262（1）明確了HBEL普遍應(yīng)用的科學(xué)基石。以EMA和PIC/S指南為代表的國(guó)際共識(shí)是基于健康的暴露限度（HBEL），并將其作為評(píng)估共線生產(chǎn)交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)基石和通用工具。對(duì)于多肽藥物這意味著無論其活性高低，都應(yīng)通過計(jì)算PDE/ADE來量化其安全閾值，替代過去單一依賴“高活性”定性描述的做法。由于PDE的計(jì)算包括了所有已知的毒理數(shù)據(jù)，當(dāng)殘留低于PDE限度的要求時(shí)，共線生產(chǎn)中帶來的不良影響是可控的。（2）明確了風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、控制策略及其層級(jí)。像β-內(nèi)酰胺類藥物因其高致敏性，傳統(tǒng)上被要求使用專用設(shè)施設(shè)備乃至獨(dú)立廠房（最高層級(jí)的控制策略）。而對(duì)于大多數(shù)多肽藥物，雖然可能活性較高，但只要通過科學(xué)的清潔方法（基于HBEL）能將殘留風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受水平，并輔以階段性生產(chǎn)、密閉操作、粉塵控制等工程與管理控制，共線生產(chǎn)是可行的。這為多肽藥物共線生產(chǎn)提供了法規(guī)合理性與實(shí)踐路徑。（3）多肽藥物共線生產(chǎn)潛在風(fēng)險(xiǎn)屬性已形成共識(shí)。藥品監(jiān)管方與行業(yè)的共識(shí)是多肽藥物（易降解、通常非高致敏）與β-內(nèi)酰胺類和細(xì)胞毒類在風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)上存在根本不同。因此，不能將β-內(nèi)酰胺類的嚴(yán)格管控策略簡(jiǎn)單套用于所有多肽；其次，清潔驗(yàn)證的可靠性是關(guān)鍵。多肽藥物能否共線，核心在于能否建立并證明交叉污染控制策略的可靠性，其中清潔工藝的有效性和適當(dāng)?shù)臍埩舯O(jiān)測(cè)方法和控制尤為重要。這包括：●證明清潔工藝能使多肽充分降解為無活性的物質(zhì)，從而顯著降低其藥理/毒理風(fēng)險(xiǎn)?！耖_發(fā)靈敏、專屬的分析方法（如HPLC,LC-MS/MS）來檢測(cè)低水平的殘留。●需要提供比傳統(tǒng)藥物更充分的降解研究數(shù)據(jù)和清潔驗(yàn)證科學(xué)依據(jù)。（4）多肽藥物共線生產(chǎn)合規(guī)基本原則與生命周期管理。CFDI《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿藥品全生命周期。這要求多肽藥物共線生產(chǎn)企業(yè)從研發(fā)階段就應(yīng)開始收集毒理學(xué)數(shù)據(jù)并進(jìn)行清潔工藝開發(fā)，并在技術(shù)轉(zhuǎn)移及商業(yè)化生產(chǎn)階段持續(xù)驗(yàn)證和控制，形成完整的風(fēng)險(xiǎn)管理證據(jù)鏈。因此，當(dāng)前的國(guó)際國(guó)內(nèi)法規(guī)環(huán)境可支持多肽藥物采用基于HBEL的科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來替代“一刀切”的專用設(shè)施要求。其成功的關(guān)鍵在于：制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供系統(tǒng)、有效的科學(xué)證據(jù)，證明其清潔工藝能有效清除或降解產(chǎn)品殘留，并且具備可靠的殘留監(jiān)測(cè)能力，從而將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)控制在基于健康的暴露限度（HBEL）以下。1.3范圍此指南適用于多肽藥物（包括原料藥和制劑）共線生產(chǎn)的管理。包括多肽藥物與多肽藥物、多肽藥物與其他藥品共線生產(chǎn)時(shí)的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架與控制策略。特別需要指出的是，本指南所指共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制策略是一個(gè)總體性綱領(lǐng)和過程，T/CBPIA0018—20263它回答了“能否共線？”和“主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在哪里？”的問題；而交叉污染控制策略是其關(guān)鍵組成部分和具體輸出，解決“如何具體防止交叉污染？”的問題。2規(guī)范性引用文件下列所有文件對(duì)于本指南的應(yīng)用是必不可少的。這些文件都有可能更新，其最新版本適用于本指南各方。●NMPA《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》●CFDI《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》（2023年03月發(fā)布）●CFDI《清潔驗(yàn)證技術(shù)指南》（2025年01月發(fā)布）●ICHQ7A《原料藥優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范指南（GMP）》(GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients)●ICHQ3D《元素雜質(zhì)》●ICHM7《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》●EMA關(guān)于在共用設(shè)施中生產(chǎn)不同藥品時(shí)用于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的健康暴露限值設(shè)定指南（EMAGuidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities）●PIC/SPI052-1《HBEL評(píng)估備忘錄》(Aide-memoireonHBELassessment，2024年)●WHO技術(shù)報(bào)告系列1099《關(guān)于基于風(fēng)險(xiǎn)防止交叉污染實(shí)施的考量要點(diǎn)》（WHOTRS1099：Pointstoconsiderontheimplementationofrisk-basedpreventionofcross-contamination）3術(shù)語(yǔ)下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本指南。3.1多肽藥物（Peptidedrugs）由氨基酸通過肽鍵連接而成，具有一定氨基酸序列和特定生物學(xué)功能的生物活性物質(zhì)。3.2交叉污染（Crosscontamination）在生產(chǎn)過程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品與其它物質(zhì)（如其他產(chǎn)品、清潔劑、微生物等）發(fā)生的不期望的相互污染。3.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Riskassessment）在風(fēng)險(xiǎn)管理的全過程中，系統(tǒng)性地運(yùn)用信息來識(shí)別危害并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)化過程。包含風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。3.4控制策略（ControlStrategy）為降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平而制定的一系列有計(jì)劃的控制措施，可包括工藝參數(shù)、T/CBPIA0018—20264設(shè)備設(shè)計(jì)、操作規(guī)程、清潔驗(yàn)證、監(jiān)測(cè)和控制及人員培訓(xùn)等。3.5共線生產(chǎn)(Multi-productproduction)在藥品生命周期中，多種藥品（包括工藝中間體）使用同一生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的模式。3.6階段性生產(chǎn)（CampaignProduction）在規(guī)定的時(shí)段內(nèi)，嚴(yán)格按照既定且經(jīng)驗(yàn)證的控制措施連續(xù)生產(chǎn)同一產(chǎn)品數(shù)批次后，再切換至另一產(chǎn)品的生產(chǎn)組織方式。3.7清潔驗(yàn)證（Cleaningvalidation）有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能持續(xù)有效地使設(shè)備符合預(yù)定清潔標(biāo)準(zhǔn)，防止交叉污染。3.8共用設(shè)備(Sharedequipment)在共線生產(chǎn)過程中，用于生產(chǎn)不同產(chǎn)品的同一套或多套設(shè)備、容器、管道及部件。3.9基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimits,HBEL）基于毒理學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)估得出的，代表任何給藥途徑下終生每日暴露于某種物質(zhì)而不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量。HBEL是一個(gè)總括性術(shù)語(yǔ)，其數(shù)值通常以每日允許暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE）表示。3.10每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）基于健康的暴露限度（HBEL）的一種具體表達(dá)形式。指通過任何暴露途徑，在終生接觸條件下都不可能造成不利影響的日暴露劑量。通常主要依據(jù)非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)推導(dǎo)得出。3.11每日可接受暴露量（AcceptableDailyExposure,ADE）基于健康的暴露限度（HBEL）的一種具體表達(dá)形式，與PDE在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中?？苫Q使用。指在對(duì)健康不產(chǎn)生副作用的前提下，個(gè)體在終生時(shí)長(zhǎng)內(nèi)每天可以暴露于該物質(zhì)的劑量。其推導(dǎo)可能更多考慮臨床數(shù)據(jù)。3.12最大允許遺留量(MaximumAllowableCarryover,MACO)在清潔驗(yàn)證中，經(jīng)計(jì)算得出的允許由前一產(chǎn)品攜帶至后續(xù)產(chǎn)品中的特定物質(zhì)（如活性成分）的最大量，該限度需基于健康暴露限度（HBEL）等科學(xué)依據(jù)設(shè)定。3.13最差條件(Worst-case)在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)，涵蓋工藝參數(shù)的上限和下限，且與常規(guī)工藝條件相比，可能導(dǎo)致工藝失敗或產(chǎn)品交叉污染風(fēng)險(xiǎn)最高的條件或條件組合。3.14清潔確認(rèn)(Cleaningverification)T/CBPIA0018—20265在常規(guī)生產(chǎn)中，對(duì)設(shè)備清潔效果進(jìn)行的即時(shí)性或定期檢查與評(píng)估，通常通過取樣和檢驗(yàn)來完成，以確認(rèn)清潔規(guī)程在具體批次生產(chǎn)后的執(zhí)行效果。3.15待清潔保留時(shí)間(DirtyHoldTime,DHT)生產(chǎn)結(jié)束至清潔程序開始前，設(shè)備所允許存放的最長(zhǎng)時(shí)間。此時(shí)間段需經(jīng)過驗(yàn)證，以證明在此期間內(nèi)殘留物不會(huì)干涸或變得難以清潔。3.16已清潔設(shè)備保留時(shí)間(CleanHoldTime,CHT)設(shè)備清潔完成至下次使用前，所允許存放的最長(zhǎng)時(shí)間。此時(shí)間段需經(jīng)過驗(yàn)證，以證明設(shè)備在此期內(nèi)能維持清潔狀態(tài)，不受微生物或環(huán)境污染。3.17毒理學(xué)關(guān)注閾值(ThresholdofToxicologicalConcern,TTC)對(duì)于缺乏充分毒理學(xué)數(shù)據(jù)的化學(xué)物質(zhì)，設(shè)定的一個(gè)人類終生暴露水平閾值，低于該閾值時(shí)，產(chǎn)生顯著致癌或其他毒性效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。4多肽藥物分類體系及特點(diǎn)僅從產(chǎn)品的固有屬性進(jìn)行分類，涉及生產(chǎn)工藝及藥理活性導(dǎo)致的治療領(lǐng)域差異，但為了解決生產(chǎn)中面臨的實(shí)際問題，該分類亦將產(chǎn)品的科學(xué)屬性置于生產(chǎn)的具體場(chǎng)景中，所以在基于共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的多肽藥物分類中也包含了產(chǎn)品屬性的因素。4.1基于生產(chǎn)工藝多肽藥物分類多肽是由多個(gè)氨基酸通過肽鍵相連形成的化合物，可通過基因重組表達(dá)、生物提取、化學(xué)合成等方法制備。4.1.1基因重組是指利用DNA技術(shù)將編碼多肽產(chǎn)物的基因片段導(dǎo)入異源宿主（細(xì)菌、酵母、動(dòng)物細(xì)胞或植物細(xì)胞）體內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，通過宿主的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)產(chǎn)生目標(biāo)多肽。通常根據(jù)宿主細(xì)胞的不同將多肽藥物重組技術(shù)分為兩類1）多肽藥物的真核表達(dá)2）多肽藥物的原核表達(dá)。或基因重組是通過將多肽的基因序列構(gòu)建到載體上，形成重組DNA表達(dá)載體，并在原核或真核細(xì)胞中進(jìn)行多肽分子表達(dá)、提取、純化。4.1.2生物提取是指采用化學(xué)水解法、酶水解法及物理法等技術(shù)從動(dòng)植物中制備多肽的方法。4.1.3化學(xué)合成是指按照設(shè)計(jì)的氨基酸順序，通過定向形成酰胺鍵方法得到目標(biāo)多肽的方法，包括固相合成法和液相合成法?；瘜W(xué)合成法成為多肽藥物規(guī)?；a(chǎn)的主要途徑。4.2基于治療領(lǐng)域的多肽藥物分類多肽藥物按照治療領(lǐng)域主要分為內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)用多肽、抗感染多肽（包括抗菌多肽和抗病毒多肽）、抗腫瘤多肽、免疫調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)系統(tǒng)用多肽、生殖系統(tǒng)用多肽及性激素、T/CBPIA0018—20266心血管系統(tǒng)用多肽、血液系統(tǒng)用多肽、呼吸系統(tǒng)用多肽、肌肉和骨骼系統(tǒng)用多肽等。或多肽藥物按照治療領(lǐng)域主要分為腫瘤類、過敏、感染及免疫類、骨和結(jié)締組織類、心血管類、代謝類、生育能力缺陷類、胃腸道類、血液類、婦科或產(chǎn)科類、泌尿系統(tǒng)類、疼痛類、內(nèi)分泌類、中樞神經(jīng)系統(tǒng)類、眼科類。多肽藥物在如抗腫瘤、代謝、抗感染、生殖泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病治療領(lǐng)域中占有較重要的地位。4.3基于共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的多肽藥物分類共線生產(chǎn)的核心是風(fēng)險(xiǎn)控制?；谒幬锏亩拘浴⒒钚约袄砘匦?，建立以下風(fēng)險(xiǎn)分類，作為共線生產(chǎn)可行性初步判斷的框架。4.3.1多肽藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分類與控制要點(diǎn)（示例）共線生產(chǎn)可行性及核心風(fēng)險(xiǎn)類別核心特征與判定標(biāo)準(zhǔn)代表性藥物舉例控制策略A類：低風(fēng)險(xiǎn)?無細(xì)胞毒性、無遺傳毒性、無高致敏性且?PDE≥10μg/天?或PDE<10μg/天，但能提供充分科學(xué)證據(jù)（如降解研究通?？晒簿€。?胰島素核心策略：常規(guī)清潔驗(yàn)與毒理報(bào)告）證明其在標(biāo)準(zhǔn)清潔條件下可被完全降解為無?胸腺法新?鮭魚降鈣素證、階段性生產(chǎn)、標(biāo)準(zhǔn)目視檢查與化學(xué)殘留活性片段，并提供包括降解動(dòng)力學(xué)研究和降解產(chǎn)物安全性評(píng)估在內(nèi)的完整科學(xué)證據(jù)包，證明交叉污染風(fēng)險(xiǎn)可被持續(xù)控制在可接受水平。檢測(cè)。?具有潛在致敏性或高藥理活性（如激素、細(xì)胞因子但無細(xì)胞毒/遺傳毒。且?重點(diǎn)關(guān)注GnRH類激素類似物：例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林限制性共線。核心策略：必須采取增強(qiáng)型控制措施，如專用設(shè)備或關(guān)鍵部件（如軟7風(fēng)險(xiǎn)類別核心特征與判定標(biāo)準(zhǔn)代表性藥物舉例共線生產(chǎn)可行性及核心控制策略證明降解產(chǎn)物安全性?；?生產(chǎn)工藝復(fù)雜，易形成難以清潔的殘留。?具有明確的細(xì)胞毒性，如核素-多肽偶聯(lián)物RPC，多肽-藥物偶聯(lián)物PDC，且?具有遺傳毒性。或?法規(guī)明確要求專用設(shè)施的?以下高活性多肽的管控級(jí)別應(yīng)區(qū)別于GnRH類：例如利拉魯肽、司美格魯肽、特立帕肽、艾塞那肽、利西拉肽等PDC?某些實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞毒性肽管、濾器）、強(qiáng)化清潔驗(yàn)證（最差條件）、產(chǎn)塵工序密閉操作、階段性生產(chǎn)后清潔確認(rèn)、嚴(yán)格的環(huán)境監(jiān)測(cè)。禁止與非細(xì)胞毒性藥物共線。核心策略：必須使用專用設(shè)施、獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)和全密閉生產(chǎn)線。同類毒性藥物共線需進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估使用說明：1.此分類為初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。最終決策應(yīng)基于完整的、產(chǎn)品特定的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告。2.與PDE值的關(guān)聯(lián)：并非所有PDE<10μg/天的多肽都自動(dòng)歸為B類。若滿足以下條件，經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可能適用較低級(jí)別的控制策略：a)檢測(cè)能力保障：專屬殘留檢測(cè)方法的定量限（LOQ）持續(xù)低于計(jì)算殘留限度的50%。b)工藝穩(wěn)健性保障：清潔驗(yàn)證或持續(xù)的清潔確認(rèn)數(shù)據(jù)表明，實(shí)際殘留水平持續(xù)低于計(jì)算限度的30%，且無明顯波動(dòng)趨勢(shì)。c)無其他高風(fēng)險(xiǎn)屬性：如明確的致敏性、細(xì)胞毒性等。3.多肽藥物風(fēng)險(xiǎn)分類應(yīng)是多因素綜合判斷的結(jié)果，PDE是關(guān)鍵但非唯一指標(biāo)。例如：臨床使用過程中藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。運(yùn)用真實(shí)世界藥物使用數(shù)據(jù)，更具有相關(guān)性。4.嚴(yán)格的環(huán)境監(jiān)測(cè)本指南系指必須實(shí)施強(qiáng)化且有針對(duì)性的環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，該程序應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估動(dòng)態(tài)調(diào)整，對(duì)于無菌無菌制劑至少包括：（1）常規(guī)監(jiān)測(cè)的升級(jí)：在共用區(qū)域（如走廊、更衣室）的監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上，必須在產(chǎn)品暴露的關(guān)鍵操作點(diǎn)（如敞口容器附近、灌裝頭下方）增設(shè)沉降菌、懸浮粒子及表面微生物的監(jiān)T/CBPIA0018—20268測(cè)點(diǎn)位，監(jiān)測(cè)頻率不低于每生產(chǎn)班次。（2）產(chǎn)品切換期的專項(xiàng)監(jiān)測(cè)：對(duì)于非無菌藥品，在產(chǎn)品更換后的前3個(gè)批次生產(chǎn)期間，應(yīng)對(duì)設(shè)備外表面、與產(chǎn)品非直接接觸的輔助表面（如設(shè)備外殼、工具手柄）進(jìn)行非活性殘留（如TOC）或特定微生物的擦拭取樣監(jiān)測(cè)，以評(píng)估清潔與清場(chǎng)程序?qū)Ψ乐箼C(jī)械轉(zhuǎn)移污染的有效性。無菌制劑基于污染控制策略進(jìn)行產(chǎn)品切換專項(xiàng)監(jiān)測(cè)。值得注意的是：在同一品種的階段性生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清潔確認(rèn)是恰當(dāng)?shù)?，特別是在B類風(fēng)險(xiǎn)控制策略中，清潔確認(rèn)的頻率可以根據(jù)生產(chǎn)批次安排靈活設(shè)置。（3）空氣傳播風(fēng)險(xiǎn)的特定監(jiān)測(cè)：對(duì)于產(chǎn)塵或可能產(chǎn)生氣溶膠的工序（如粉體分裝、高速混合應(yīng)在操作期間使用便攜式粒子計(jì)數(shù)器監(jiān)測(cè)氣溶膠的動(dòng)態(tài)擴(kuò)散情況，并據(jù)此評(píng)估和調(diào)整局部防護(hù)措施的有效性。4.3.2多肽原料藥生產(chǎn)工藝及其共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)考量多肽原料藥的生產(chǎn)工藝決定了殘留物的性質(zhì)和清潔難度，是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)。以下列表系多肽原料藥生產(chǎn)工藝與共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)考量示例：生產(chǎn)工藝技術(shù)特點(diǎn)與趨勢(shì)共線生產(chǎn)主要風(fēng)險(xiǎn)與與科學(xué)控制策略化學(xué)合成法（主導(dǎo)地位）?固相合成（主流）：自動(dòng)化程度高，適用于10-50氨Fmoc法因安全性高成為首選。?液相合成：多用于短肽(≤10氨基酸，如胸腺五肽）合成，但步驟繁瑣。?趨勢(shì)：向更長(zhǎng)、更復(fù)雜序列（如靶向GPCRs的多肽）發(fā)展。應(yīng)從傳統(tǒng)的“依賴未端檢測(cè)控制”轉(zhuǎn)向基于科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的“源頭設(shè)計(jì)預(yù)防控制”。具體通過以下三個(gè)遞進(jìn)層面實(shí)現(xiàn)：?風(fēng)險(xiǎn)前置，科學(xué)分級(jí)：在工藝設(shè)計(jì)階段，就根據(jù)物料的固有毒性和在后續(xù)純化步驟中的工藝清除能力，對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。對(duì)于能證明被工藝有效清除至安全水平的常規(guī)物料，可基于此論證其殘留風(fēng)險(xiǎn)已得到控制。?分級(jí)管控，精準(zhǔn)施策：A）高風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)（如遺傳毒性試劑）：必須進(jìn)行檢測(cè)或采用經(jīng)專用驗(yàn)證的強(qiáng)化清潔程序。B)中/低風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)（如多數(shù)常規(guī)溶劑）：其控制重點(diǎn)前移。通過優(yōu)化清潔工藝設(shè)計(jì)，并在驗(yàn)9生產(chǎn)工藝技術(shù)特點(diǎn)與趨勢(shì)共線生產(chǎn)主要風(fēng)險(xiǎn)與與科學(xué)控制策略生物合成法（長(zhǎng)肽優(yōu)勢(shì)）成結(jié)合法?DNA重組技術(shù)：利用微生物（如大腸桿菌）或細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)，適用于長(zhǎng)肽（>50氨基酸）及需翻譯后修飾的產(chǎn)品。?趨勢(shì)：在超長(zhǎng)肽和復(fù)雜蛋白模擬物領(lǐng)域應(yīng)用增多。使用生物合成法獲得多肽主鏈或片段多肽，再以化學(xué)方法對(duì)肽鏈加以拼接、加入非天然氨基酸或其它化學(xué)修飾，形成藥物分子。如司美格魯肽證中選取代表性指示物進(jìn)行挑戰(zhàn)。日常生產(chǎn)則通過監(jiān)控清潔過程的關(guān)鍵參數(shù)（即參數(shù)放行）來確保清潔有效性，從而免于對(duì)這些溶劑的批批檢測(cè)。?務(wù)實(shí)考量，平衡資源：檢測(cè)方法的選擇應(yīng)與殘留限度的嚴(yán)苛程度相匹配。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)極低且限度寬松的常規(guī)物質(zhì)，無需強(qiáng)制使用高靈敏度的昂貴儀器。通過初始的全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和科學(xué)的清潔工藝開發(fā)與驗(yàn)證，建立一套“以過程控制（參數(shù)放行）為主，以針對(duì)性檢測(cè)為輔”的管理策略。這樣既能有效控制交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，滿足法規(guī)要求，又能避免不必要的、繁瑣的批批檢測(cè)，提高生產(chǎn)效率。內(nèi)毒素、病毒是關(guān)鍵污染物，清潔工藝需確保其有效去除。?清潔劑有效性：需驗(yàn)證清潔劑對(duì)蛋白質(zhì)、多肽類殘留的降解和清除能力。?交叉污染特殊性：共用宿主細(xì)胞系的不同產(chǎn)品間，需評(píng)估宿主殘留的交叉影響。既要考慮生物法工藝和也要考慮化學(xué)法工藝的特點(diǎn)，基于上述共線生產(chǎn)主要風(fēng)險(xiǎn)與清潔考量，采取有效措施，防止由于共線生產(chǎn)而帶來的不同產(chǎn)品之間的交叉污染T/CBPIA0018—2026由于化學(xué)合成與生物合成原料藥的工藝路線、所用物料、殘留物性質(zhì)及清潔策略差異巨大，風(fēng)險(xiǎn)極高，難以評(píng)估和控制，應(yīng)當(dāng)避免化學(xué)合成與生物合成的原料藥共線生產(chǎn)。4.3.3多肽制劑生產(chǎn)工藝及其共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)考量由于多肽在腸胃道容易被降解，生物利用度低，多肽藥物大多為無菌注射劑，有注射液、凍干、及其它多種復(fù)雜劑型，通過靜脈、皮下、肌肉或特殊部位局部給藥。以下列表系多肽制劑生產(chǎn)工藝與共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)考量示例：劑型類別劑型與工藝特點(diǎn)共線生產(chǎn)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)特征主要控制策略與清潔驗(yàn)證考量傳統(tǒng)注射劑(注射液、凍干粉針)口服制劑(片劑、膠囊等)?主流劑型，工藝成?在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行稱量、配液、過濾、灌裝、凍干等操作。?非無菌制劑，如利那洛肽、司美格魯肽口服劑型。?工藝涉及大量粉體操作（混合、制粒、壓片），產(chǎn)塵大。1.微生物/內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)：核心為無菌保障。2.活性成分交叉污染：高活性多肽的殘留風(fēng)3.生物源性殘留風(fēng)險(xiǎn)：如使用生物合成原料藥，需關(guān)注宿主細(xì)胞蛋白/DNA、病毒等。1.粉塵交叉污染風(fēng)險(xiǎn)：為主要物理污染途徑。2.作用部位風(fēng)險(xiǎn)：部分藥物（如利那洛肽）僅作用于腸道局部，殘留可能直接引起副作用。?廠房與設(shè)備：核心區(qū)（如灌裝）采用單向流保護(hù)（A級(jí)）；產(chǎn)塵區(qū)（如稱量）保持負(fù)壓；優(yōu)先使用一次性系統(tǒng)或?qū)Ｓ貌考V芯、管路）。?清潔驗(yàn)證：基于完整分子PDE設(shè)定殘留限度；需特別驗(yàn)證清潔程序?qū)ι镌葱詺埩舻那宄Ч?工藝控制：液體投料；制定嚴(yán)格的破瓶處理規(guī)程；控制凍干過程中的粉末飄散。?核心原則：禁止與無菌注射劑在同一潔凈區(qū)內(nèi)共線生產(chǎn)。?粉塵控制：設(shè)備密閉、局部除塵；人員與物料流動(dòng)方向控制。3.微生物污染降級(jí)風(fēng)險(xiǎn)：若與注射劑共線，將嚴(yán)重污染潔凈區(qū)環(huán)境。?清潔驗(yàn)證：基于口服途徑PDE設(shè)定限度；重點(diǎn)關(guān)注低生物利用度藥物的局部作用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。復(fù)雜制劑(微球、脂質(zhì)體、植入劑等)?劑型特殊，工藝復(fù)?常使用有機(jī)溶劑、高分子材料，可能形成難以清潔的殘留。1.難清潔殘留風(fēng)險(xiǎn)：原料藥或輔料在設(shè)備表面吸附或形成薄膜。2.有機(jī)溶劑殘留風(fēng)險(xiǎn)：可能對(duì)后續(xù)產(chǎn)品穩(wěn)定性或安全性產(chǎn)生影響。3.工藝專屬性強(qiáng)：通常需要專用生產(chǎn)線。?共線可行性：通常不建議共線。若共線，需進(jìn)行極強(qiáng)的個(gè)案論證。?清潔工藝開發(fā)：針對(duì)難溶成分，開發(fā)專用的清潔劑和程序（如使用配方溶?驗(yàn)證考量：除活性成分外，需將關(guān)鍵輔料（如聚合物、脂質(zhì)）納入殘留限度計(jì)算與檢測(cè)范圍。4.3.4多肽藥物治療領(lǐng)域與共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)治療領(lǐng)域可間接反映藥物的藥理活性和潛在毒性，是共線生產(chǎn)時(shí)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)品種的重要線索。企業(yè)應(yīng)綜合考量生產(chǎn)工藝帶來的殘留特性差異，以及治療領(lǐng)域所反映的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從而制定出具有針對(duì)性的、分級(jí)的交叉污染控制策略。所有評(píng)估的最終結(jié)論，都應(yīng)當(dāng)通過符合法規(guī)要求的、基于HBEL的清潔驗(yàn)證來證實(shí)。以下列表系多肽藥物治療領(lǐng)域與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性分析示例，并突出與共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的關(guān)鍵藥理和風(fēng)險(xiǎn)特性，如高活性、窄治療窗、強(qiáng)力抑制等。治療領(lǐng)域代表藥物作用機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提示內(nèi)分泌與代謝疾病美格魯肽GLP-1受體激動(dòng)劑或激素替代療法，活性高，劑量低。通常為高活性（低PDE多數(shù)歸為B類。需嚴(yán)格計(jì)算HBEL。腫瘤治療舍瑞林GnRH類似物，通過強(qiáng)力抑制性激素軸起效，活性極高。需重點(diǎn)防止對(duì)非目標(biāo)人T/CBPIA0018—2026治療領(lǐng)域代表藥物作用機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提示腫瘤治療177Lu-DOTA核素-多肽-藥物偶聯(lián)物，具有放射性，通過靶向遞送放射性性核素殺傷腫瘤。群的交叉污染。禁止共線。免疫調(diào)節(jié)胸腺法新調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫反應(yīng)活性高，但毒性低，副作用輕，，列為A類?？共《靖腥径鞣蝽f肽阻斷艾滋病毒進(jìn)入免疫細(xì)胞，可能存在過敏反應(yīng)或需高劑量給藥需評(píng)估其潛在致敏性，即使PDE較高，若存在致敏性，也應(yīng)考慮納入B類管理。心血管/血液系統(tǒng)調(diào)節(jié)水鹽平衡或作為凝血抑制劑，治療窗相對(duì)較寬。多數(shù)可能歸為低風(fēng)險(xiǎn)（A類），但仍需通過毒理學(xué)評(píng)估和PDE計(jì)算確認(rèn)。肌肉骨骼系統(tǒng)魚降鈣素特立帕肽為成骨細(xì)胞激動(dòng)劑，促進(jìn)骨形成；鮭魚降鈣素抑制破骨細(xì)胞活性，降低血鈣。二者均對(duì)骨骼代謝有強(qiáng)效調(diào)節(jié)作用。需根據(jù)其活性與毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，可能從低風(fēng)險(xiǎn)到中風(fēng)險(xiǎn)（A類至B類）不等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他長(zhǎng)抑素齊考諾肽為N型鈣通道阻滯劑，用于頑固性疼痛，治療窗窄；生長(zhǎng)抑素廣泛抑制內(nèi)分泌激素，活性廣泛。需進(jìn)行個(gè)案評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注其獨(dú)特的藥理活性和毒理學(xué)特性。生殖系統(tǒng)及性激素曲普瑞林為GnRH類似物，強(qiáng)力藥理活性強(qiáng)，需特別注托西班抑制性腺軸；阿托西班為縮宮素受意防止對(duì)非目標(biāo)人群的治療領(lǐng)域代表藥物作用機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提示體拮抗劑，抑制子宮收縮。二者均具有顯著的生殖內(nèi)分泌調(diào)控活性。交叉污染，通常為中高風(fēng)險(xiǎn)（B類）。4.3.5多肽激素藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)決策專項(xiàng)1.與藥品GMP“激素類藥品”條款的銜接說明：本指南所指的激素類多肽，其化學(xué)本質(zhì)（肽類）、代謝途徑（易降解）及風(fēng)險(xiǎn)特征（無明確遺傳毒性），與藥品GMP中通常要求專用設(shè)施的固醇類激素（特別是性激素）有根本區(qū)別。因此，其共線生產(chǎn)的合規(guī)路徑是：（1）通過完整的、基于HBEL（PDE）的科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證，證明交叉污染風(fēng)險(xiǎn)被持續(xù)控制在可接受水平，而非強(qiáng)制要求專用設(shè)施。（2）對(duì)于肽類激素與固醇類激素的共線，因兩者在化學(xué)、清潔及藥理風(fēng)險(xiǎn)維度上差異巨大，原則上應(yīng)禁止。（3）任何例外性考慮均需進(jìn)行最高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)案論證，并提前與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。2.激素類多肽與非激素類多肽的特殊考量：激素類多肽化學(xué)特性（易降解）與風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)（強(qiáng)藥理活性但非遺傳毒使其共線管理不直接等同于GMP中對(duì)某些高風(fēng)險(xiǎn)固醇類激素（如性激素）的專用設(shè)施要求。特別需要指出的是，GnRH類似物因作用機(jī)制（強(qiáng)力抑制內(nèi)分泌軸）通常具有極低的PDE，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)需要格外關(guān)注，該類產(chǎn)品超越簡(jiǎn)單的“激素”或“高活性”標(biāo)簽，需要深入到藥理作用機(jī)制層面，按照ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的深度應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)”的原則進(jìn)行評(píng)估。GnRH類似物共線評(píng)估除遵循B類通用要求外，需額外關(guān)注：（1）同類共線：作用機(jī)制相近的激素（如不同GnRH類似物）可共線，但清潔驗(yàn)證限度須基于PDE最低的產(chǎn)品，并評(píng)估藥理效應(yīng)疊加風(fēng)險(xiǎn)。（2）異類共線：與GLP-1受體激動(dòng)劑多肽、細(xì)胞因子等高活性非激素產(chǎn)品共線，須在分別滿足HBEL基礎(chǔ)上，進(jìn)行跨類別的藥理學(xué)相互作用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。5多肽藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考量5.1基本要求5.1.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)基于多肽藥物特性、生產(chǎn)工藝及治療領(lǐng)域的綜合分類體系，并系統(tǒng)闡述其在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需考量的核心因素，為制定科學(xué)、高效的控制策略提供決策依據(jù)。T/CBPIA0018—20265.1.2多肽藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分考慮固有風(fēng)險(xiǎn)屬性、生產(chǎn)工藝本質(zhì)、治療領(lǐng)域特點(diǎn)及劑型復(fù)雜性，并據(jù)此進(jìn)行系統(tǒng)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。5.1.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估核心要求是通過基于HBEL的、嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證來最終證實(shí)與執(zhí)行，為實(shí)現(xiàn)多肽藥物安全、合規(guī)、高效的共線生產(chǎn)提供全面的科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐指南。5.2多肽藥物共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制策略概述成功的多肽藥物共線生產(chǎn)，依賴于下表所述六大策略的協(xié)同應(yīng)用。它以HBEL為核心，通過分類管理明確方向，通過工程和管理控制搭建基礎(chǔ)框架，制定合理有效的操作步驟，利用階段性生產(chǎn)優(yōu)化運(yùn)行邏輯，并依靠嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證提供關(guān)鍵科學(xué)證據(jù)。同時(shí)，引入針對(duì)多肽的降解研究和基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的持續(xù)監(jiān)控，共同構(gòu)成了一個(gè)既符合國(guó)際法規(guī)要求，又具備科學(xué)前瞻性的、穩(wěn)健的風(fēng)險(xiǎn)控制體系。以下列表系統(tǒng)性地總結(jié)了為確保多肽藥物共線生產(chǎn)安全所需采取的風(fēng)險(xiǎn)控制各項(xiàng)核心策略及其關(guān)鍵要點(diǎn)。策略類別核心目標(biāo)關(guān)鍵措施/組成部分國(guó)際法規(guī)/指南依據(jù)1.總體風(fēng)險(xiǎn)建立系統(tǒng)化的流程，基于健康的暴露限度（HBEL）應(yīng)用：使用PDE/ADE作為所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證的科學(xué)基石。-EMAHBEL指南識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)和2.產(chǎn)品分類：根據(jù)毒性（細(xì)胞毒、遺傳毒）、致敏性和PDE值，將多肽分為A-ICHQ9(QualityRisk管理策略控制共線生產(chǎn)中的（低風(fēng)險(xiǎn)）、B（中風(fēng)險(xiǎn)）、C（高風(fēng)險(xiǎn)）Management)交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，確保類，實(shí)施分級(jí)管理。-PIC/SPI052-1HBEL決策基于科學(xué)。3.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程：系統(tǒng)化地應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)和控制工具，并貫穿產(chǎn)品生命周期。備忘錄2.共線生產(chǎn)流程等多個(gè)維度，構(gòu)建一個(gè)全面、集成的廠房設(shè)施與設(shè)備設(shè)計(jì)：-合理布局與壓差控制，避免交叉污染。-設(shè)備易于清潔，無衛(wèi)生死角，優(yōu)先選擇-EUGMP第5章(生產(chǎn))-FDA《Non-Penicillin管理策略污染預(yù)防體系，而非自動(dòng)化和密閉系統(tǒng)。Beta-LactamDrugs》指依賴單一控制措施。-高活性區(qū)域考慮使用密閉設(shè)備，空氣直南（體現(xiàn)控制層級(jí)概T/CBPIA0018—2026策略類別核心目標(biāo)關(guān)鍵措施/組成部分國(guó)際法規(guī)/指南依據(jù)排風(fēng)。-稱量間使用負(fù)壓方式直排2.人員管理：-嚴(yán)格的更衣、衛(wèi)生和行為規(guī)范培訓(xùn)與考-限制不必要的人員跨區(qū)域流動(dòng)。3.物料與物流管理：-清晰的物料標(biāo)識(shí)與分區(qū)存放高活性物料。-物料外包裝清潔，轉(zhuǎn)移工具專用或清-配液過程中避免固體/粉末直接投料，盡可能采用液體投料。-高活物料盡量在稱量間完成稱量。-使用密閉容器轉(zhuǎn)移物料4.程序與文件：-詳細(xì)的清場(chǎng)操作規(guī)程（產(chǎn)前、產(chǎn)后）。-明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)（設(shè)備、區(qū)域、物料）。-第二人復(fù)核與在線監(jiān)測(cè)。念）-WHOTRS10993.階段性生產(chǎn)策略通過科學(xué)安排生產(chǎn)順序和集中生產(chǎn)，最大限度地降低產(chǎn)品切換帶來的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，并提高清潔驗(yàn)證的可靠性。1.生產(chǎn)排序：根據(jù)MACO合理安排品種間的排產(chǎn)順序，保證生產(chǎn)下一品種時(shí)其殘留不超過控制限度。2.產(chǎn)品分組：將清潔特性相似、結(jié)構(gòu)相近的產(chǎn)品安排在一起連續(xù)生產(chǎn)。3.生產(chǎn)周期管理：制定明確的生產(chǎn)周期表，并為徹底的清潔和維護(hù)預(yù)留時(shí)間窗口。-FDA&EMA共線生"CampaignProduction"的論述-PIC/S&WHO關(guān)于清潔驗(yàn)證的指南T/CBPIA0018—2026策略類別核心目標(biāo)關(guān)鍵措施/組成部分國(guó)際法規(guī)/指南依據(jù)4.清潔驗(yàn)證策略5.科學(xué)性與降解研究策略提供文件化證據(jù)，證明清潔工藝能持續(xù)、有效地將殘留物清除至基于毒理學(xué)的安全水平以下。針對(duì)多肽易降解的特性，提供超越傳統(tǒng)藥物的科學(xué)證據(jù)，以4.清潔與切換：-批次切換前進(jìn)行相容性評(píng)估和MACO計(jì)算。-生產(chǎn)后執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)證的清潔程序，并進(jìn)行清潔確認(rèn)。強(qiáng)檢驗(yàn)”1.生命周期方法：-階段1：清潔工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)（基于HBEL和降解研究）。使用合適的清潔劑和開發(fā)有效的清潔條件，盡可能地降解和去除所有活性物質(zhì)。定期回顧）。（PDE/ADE）計(jì)算MACO。3.分析方法：開發(fā)靈敏、專屬的方法（HPLC或LC-MS/MS并完成驗(yàn)證（重4.多肽特異性考量：進(jìn)行降解研究，若證明清潔后為安全片段，可基于降解產(chǎn)物設(shè)定限度；否則，必須使用完整分子的PDE。1.降解研究：證明原形藥已完全降解，并鑒定主要降解產(chǎn)物。2降解產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：論證降解產(chǎn)物為-FDA《CleaningValidationforNon-DedicatedEquipment》草案-PIC/S《清潔驗(yàn)證指-PDATR29,TR49-FDA《Non-PenicillinBeta-LactamDrugs》指南中關(guān)于科學(xué)證據(jù)的T/CBPIA0018—2026策略類別核心目標(biāo)關(guān)鍵措施/組成部分國(guó)際法規(guī)/指南依據(jù)6.持續(xù)監(jiān)控與生命周期策略支持更優(yōu)化的清潔限度或證明風(fēng)險(xiǎn)極低。通過收集和分析日常生產(chǎn)中的數(shù)據(jù)，為共線生產(chǎn)的持續(xù)可行性提供動(dòng)態(tài)的、真實(shí)的證據(jù)。天然氨基酸或無活性的安全片段，或通過QSAR/體外試驗(yàn)（如Ames）證明其無遺傳毒性。實(shí)際清潔條件要與降解研究發(fā)現(xiàn)的有效降解條件一致或更嚴(yán)。經(jīng)過清潔降解物可以被有效清除。增強(qiáng)型證據(jù)鏈：將降解研究數(shù)據(jù)、高靈敏度分析方法驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證結(jié)果關(guān)聯(lián)，形成完整的科學(xué)證據(jù)包。真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集：系統(tǒng)收集清潔確認(rèn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、設(shè)備清潔參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)等。2.數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析：使用統(tǒng)計(jì)工具分析數(shù)據(jù)，證明清潔工藝持續(xù)處于受控狀態(tài)，且無交叉污染跡象。3.定期回顧：定期撰寫共線生產(chǎn)持續(xù)驗(yàn)證報(bào)告，基于數(shù)據(jù)回顧和評(píng)估整個(gè)控制策略的有效性，并驅(qū)動(dòng)持續(xù)改進(jìn)。嚴(yán)格要求-EMAHBEL指南中關(guān)于多肽/生物制品降解的特別考量-FDA《工藝驗(yàn)證》指南（階段3：持續(xù)工藝確認(rèn)）-ICHQ10(PharmaceuticalQualitySystem)-ISO標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于持續(xù)改進(jìn)的概念注：原形藥/原型藥：本指南統(tǒng)一稱為原形藥，是指多肽藥物分子本身，具有完整、特定的氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)，是其發(fā)揮預(yù)期藥理活性的形式。對(duì)應(yīng)概念是降解產(chǎn)物。指在清潔、儲(chǔ)存或生產(chǎn)過程中，原形藥因受到pH、溫度、酶、清潔劑等因素影響而斷裂、修飾后形成的片段或衍生物。5.3基于多肽降解特性的清潔工藝科學(xué)考量5.3.1降解研究的定位：企業(yè)利用多肽藥物的易降解特性來支持共線生產(chǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)提供具體的科學(xué)和技術(shù)要求，并提供充分、可靠的證據(jù)鏈，證明其清潔工藝能使多肽藥物降解為無活性物質(zhì)，以降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)特別地指出，降解研究是支持性證據(jù)，而非替代基于完整分子PDE的清潔驗(yàn)證。T/CBPIA0018—2026只有當(dāng)降解研究能充分證明在標(biāo)準(zhǔn)清潔條件下，原形多肽已完全降解（如>99%）為已知安全（如通過QSAR或Ames試驗(yàn)證明無警示結(jié)構(gòu)或無致突變性）的分子時(shí)，方可考慮基于降解產(chǎn)物的HBEL來設(shè)定更寬松的限度。5.3.2通過多肽藥物降解策略來支持共線生產(chǎn)，是一項(xiàng)基于堅(jiān)實(shí)科學(xué)數(shù)據(jù)的更高要求。企業(yè)應(yīng)當(dāng)投入相應(yīng)的資源，完成從降解研究到高靈敏度分析方法開發(fā)，再到增強(qiáng)型清潔驗(yàn)證的完整證據(jù)鏈構(gòu)建，從而向監(jiān)管機(jī)構(gòu)證明，其清潔工藝能夠持續(xù)、有效地將交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制在科學(xué)合理的可接受水平之下。5.3.3多肽藥物降解的科學(xué)研究與證據(jù)。僅聲稱多肽藥物“易降解”不足以支持風(fēng)險(xiǎn)決策，必須通過系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究提供科學(xué)證據(jù)。5.3.3.1降解研究方案設(shè)計(jì)●模擬清潔條件：實(shí)驗(yàn)必須精確模擬實(shí)際清潔工藝的關(guān)鍵參數(shù)，包括清潔劑的類型與濃度（如0.5-1MNaOH）、溫度（如25℃至60℃)、作用時(shí)間/清洗次數(shù)及pH值?！袂鍧崉┻x擇的科學(xué)性：清潔劑選擇應(yīng)基于其對(duì)目標(biāo)多肽殘留的有效性驗(yàn)證?！翊硇詷悠罚簯?yīng)使用代表性多肽原料藥或高濃度產(chǎn)品溶液進(jìn)行研究?！裨O(shè)定時(shí)間點(diǎn)：在清潔周期內(nèi)設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,1,5,15,30分鐘）取樣分析，以繪制降解動(dòng)力學(xué)曲線，并確定完全降解的條件。5.3.3.2降解程度與產(chǎn)物分析●證明充分降解：必須使用專屬性分析方法（如HPLC、LC-MS/MS）證明，在清潔程序結(jié)束時(shí)，原形多肽的殘留水平低于其分析方法的定量限（LOQ且降解率通常應(yīng)不低于99%（即殘留量低于1%）?！耔b定降解產(chǎn)物：應(yīng)使用LC-MS/MS等技術(shù)手段，盡可能鑒定主要的降解產(chǎn)物，如氨基酸、短肽。●分析方法選擇策略分析方法的選擇應(yīng)基于目標(biāo)殘留限度、方法靈敏度、專屬性及技術(shù)可達(dá)性進(jìn)行科學(xué)論證，遵循“夠用、可靠、高效”的原則，避免技術(shù)濫用。建議采用以下決策邏輯：--初步評(píng)估：首先根據(jù)多肽藥物的PDE值計(jì)算出具體的殘留限度（如μg/100cm2或μg/mL）。--決策路徑：a)當(dāng)殘留限度>1.0μg/mL（或相當(dāng)量）：首選經(jīng)過驗(yàn)證的高效液相色譜法（HPLC-UV/DAD）。在此水平下，HPLC通常能提供良好的靈敏度、專屬性和精密度，且方法開發(fā)簡(jiǎn)便、運(yùn)行成本低、技術(shù)普及度高。b)當(dāng)殘留限度在0.1–1.0μg/mL之間：需進(jìn)T/CBPIA0018—2026行具體分析。如果HPLC方法經(jīng)過優(yōu)化（如使用高靈敏度檢測(cè)器、衍生化或小微粒色譜柱）能夠穩(wěn)定達(dá)到定量限（LOQ）≤限度值的50%，則仍可選用HPLC。否則，應(yīng)選擇靈敏度更高的技術(shù)，如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）。c)當(dāng)殘留限度<0.1μg/mL（或?qū)τ赑DE極低的藥物應(yīng)首選液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）。因其具有極高的靈敏度（常可達(dá)pg/mL級(jí)）和卓越的專屬性，能在此嚴(yán)苛限度下提供可靠的數(shù)據(jù)。--通用考量：a)總有機(jī)碳（TOC）分析：僅可作為清潔工藝開發(fā)初期的快速篩查工具，或在清潔驗(yàn)證中作為非特異性總殘留的輔助監(jiān)控手段。不能作為多肽專屬殘留定量的決定性方法。b）方法驗(yàn)證：無論選擇何種方法，都必須完成完整的驗(yàn)證，關(guān)鍵指標(biāo)（靈敏度、專屬性、準(zhǔn)確性、精密度）必須滿足殘留檢測(cè)的要求。5.3.3.3評(píng)估降解產(chǎn)物安全性●優(yōu)先路徑：提供數(shù)據(jù)證明降解產(chǎn)物為天然氨基酸或已知無毒、無藥理活性的短肽，清潔過程已將降解物清洗干凈，降低至PDE限度的要求，即可共線生產(chǎn)（法規(guī)明確規(guī)定不允許的品種除外），這是因?yàn)橥蒲軵DE值已考慮到多種風(fēng)險(xiǎn)因子，如毒性、免疫原性和致敏性等?！裉娲窂剑喝艚到猱a(chǎn)物未知或結(jié)構(gòu)復(fù)雜，必須進(jìn)行降解產(chǎn)物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這包括但不限于通過計(jì)算機(jī)毒理學(xué)（如QSAR）預(yù)測(cè)其遺傳毒性和其他毒性，或在必要時(shí)進(jìn)行體外毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)（如Ames試驗(yàn)）以證明其無遺傳毒性。5.3.3.4證據(jù)的適用性與局限性●降解研究證據(jù)僅適用于所驗(yàn)證的特定清潔工藝條件。任何關(guān)鍵工藝參數(shù)（如清潔劑、溫度）的變更，均需重新評(píng)估。●此策略不適用于本身具有遺傳毒性或細(xì)胞毒性的多肽藥物（C類）。5.3.4殘留檢測(cè)分析方法的開發(fā)與驗(yàn)證鑒于多肽藥物活性高、殘留限度要求嚴(yán)苛，對(duì)分析方法的靈敏度和專屬性提出了極高要5.3.4.1方法選擇策略●首選方法：液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）因其極高的靈敏度與專屬性，是檢測(cè)極低水平多肽殘留的首選技術(shù)，尤其適用于PDE值極低（如<10μg/天）的產(chǎn)品?！癯Ｓ梅椒ǎ焊咝б合嗌V法（HPLC-UV/DAD）可用于PDE值較高或降解研究中的含量測(cè)定，但需確保其靈敏度能滿足限度要求。●輔助方法：總有機(jī)碳（TOC）分析僅可作總有機(jī)碳（TOC）分析僅可作為清潔工藝T/CBPIA0018—2026開發(fā)初期的快速篩查工具和清潔驗(yàn)證階段的輔助工具，不能作為多肽殘留定量的決定性方法，除非能明確證明其專屬性。5.3.4.2檢測(cè)方法驗(yàn)證關(guān)鍵指標(biāo)針對(duì)多肽殘留檢測(cè)的方法必須完成完整的驗(yàn)證，并特別關(guān)注：●靈敏度：方法的檢測(cè)限（LOD）和定量限（LOQ）必須顯著低于基于HBEL計(jì)算得到的殘留限度，通常要求LOQ≤50%的可接受限度。●專屬性：必須證明方法能夠?qū)⒛繕?biāo)多肽與其可能的降解產(chǎn)物、清潔劑以及后續(xù)產(chǎn)品基質(zhì)分離開，無干擾。●準(zhǔn)確度/回收率：通過加標(biāo)法證明檢測(cè)方法能夠準(zhǔn)確的檢測(cè)到活性物質(zhì)和降解產(chǎn)物的含量●取樣回收率：必須通過回收率試驗(yàn)證明取樣方法（擦拭法或淋洗法）的有效性。回收率試驗(yàn)應(yīng)模擬實(shí)際取樣條件（包括設(shè)備材質(zhì)、污染物、清潔劑、取樣溶劑和取樣力度）。對(duì)于擦拭法其回收率必須通過回收率試驗(yàn)證明取樣方法的有效性，其可接受標(biāo)準(zhǔn)：（1）取樣回收率在70%或更高時(shí)，通?？刹恍枋褂萌踊厥章市拚龤埩粝薅然蚍治鼋Y(jié)果；當(dāng)取樣回收率在50%-70%時(shí)，則應(yīng)當(dāng)修正殘留物限度或分析結(jié)果；通常情況下，回收率低于50%不可接受。應(yīng)≤20%。5.3.5清潔驗(yàn)證的科學(xué)證據(jù)體系5.3.5.1采用降解策略的企業(yè)，其清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告需要構(gòu)建比傳統(tǒng)藥物更全面、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)體系。（1）增強(qiáng)型清潔驗(yàn)證方案。方案中除常規(guī)內(nèi)容外，必須包括：●詳細(xì)的降解研究數(shù)據(jù)總結(jié)及結(jié)論。●明確的聲明：清潔驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)是基于對(duì)降解產(chǎn)物安全性的評(píng)估。●針對(duì)降解產(chǎn)物（若已知且風(fēng)險(xiǎn)不可忽略）的特定檢測(cè)方法和接受標(biāo)準(zhǔn)。（2）證據(jù)鏈的完整性。整個(gè)清潔驗(yàn)證的證據(jù)鏈應(yīng)當(dāng)形成閉環(huán)，邏輯嚴(yán)密：●關(guān)聯(lián)性：清潔驗(yàn)證中執(zhí)行的清潔程序必須與降解研究所用的條件完全一致。日常執(zhí)行的清潔程序應(yīng)與清潔驗(yàn)證中執(zhí)行的清潔程序一致或更嚴(yán)格?！窕パa(bǔ)性：清潔驗(yàn)證的取樣和檢測(cè)結(jié)果（如TOC無異常升高、專屬性方法未檢出原形藥）應(yīng)與降解研究的結(jié)論相互印證。T/CBPIA0018—2026●保守性：若對(duì)降解產(chǎn)物的安全性存在任何不確定因素，則清潔驗(yàn)證的殘留限度必須基于完整原形多肽的HBEL（PDE/ADE）進(jìn)行設(shè)定，此為最保守且合規(guī)的底線。（3）生命周期管理?！裨诎l(fā)生可能影響清潔效果或降解行為的變更時(shí)（如產(chǎn)品處方、清潔工藝、設(shè)備材質(zhì)變更），必須重新評(píng)估甚至重新進(jìn)行降解研究和清潔驗(yàn)證?！癯掷m(xù)清潔確認(rèn)中的數(shù)據(jù)應(yīng)定期回顧，作為清潔工藝和降解行為持續(xù)穩(wěn)定的佐證。5.4利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)估與證實(shí)多肽藥物共線生產(chǎn)可行性的策略5.4.1基本要求5.4.1.1本策略旨在超越傳統(tǒng)的、基于有限批次驗(yàn)證的模式，通過在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期內(nèi)收集、分析與共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，構(gòu)建一個(gè)動(dòng)態(tài)、持續(xù)的證據(jù)體系，以證實(shí)控制策略的持續(xù)有效性。5.4.1.2對(duì)于多肽藥物共線生產(chǎn)，清潔驗(yàn)證是“資格認(rèn)證”，而持續(xù)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是“持續(xù)的工作證明”。一個(gè)成功的共線生產(chǎn)策略不僅依賴于初始驗(yàn)證，更依賴于在日常運(yùn)營(yíng)中生成的大量數(shù)據(jù)所證明的持續(xù)控制狀態(tài)。需要指出的是，清潔工藝持續(xù)監(jiān)控是清潔驗(yàn)證生命周期的一部分，而非替代初始驗(yàn)證。5.4.1.3通過系統(tǒng)性地收集、分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)，企業(yè)可以將共線生產(chǎn)的可行性從理論上可行提升到數(shù)據(jù)上證實(shí)的最高置信水平。5.4.2真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源與類型真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）是指除多肽藥物常規(guī)工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證批次之外，在日常生產(chǎn)與監(jiān)控中產(chǎn)生的與質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)類別具體數(shù)據(jù)來源在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的用途生產(chǎn)操作數(shù)據(jù)清潔過程數(shù)據(jù)-歷年生產(chǎn)排產(chǎn)表與產(chǎn)品切換頻率記錄-所有批次的設(shè)備使用日志-清場(chǎng)操作記錄及符合性數(shù)據(jù)-每次清潔的關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（時(shí)間、溫度、濃度、pH、流速等）-分析實(shí)際生產(chǎn)順序是否與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一致。-評(píng)估階段性生產(chǎn)策略在實(shí)際執(zhí)行中的穩(wěn)定性和依從性。-通過趨勢(shì)分析，證明清潔工藝在日常操作中處于受控狀態(tài)，且始終在驗(yàn)證過的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。數(shù)據(jù)類別具體數(shù)據(jù)來源在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的用途-清潔劑的配制與使用記錄清潔驗(yàn)證后數(shù)據(jù)-清潔確認(rèn)的檢測(cè)結(jié)果（擦拭/淋洗樣品的活性殘留、TOC等）-清潔后設(shè)備的目視檢查記錄-這是最直接的真實(shí)世界證據(jù)。大量清潔確認(rèn)數(shù)據(jù)構(gòu)成的趨勢(shì)，可強(qiáng)有力地證明清潔工藝的持續(xù)有效性和穩(wěn)健性。-識(shí)別任何異常的早期信號(hào)。環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)-共用區(qū)域（特別是稱量間、灌裝線）的表面微生物和懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。-高效過濾器完整性測(cè)試及壓差監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。-證明廠房設(shè)施的整體控制水平能夠有效支持共線生產(chǎn)，未因多產(chǎn)品生產(chǎn)而導(dǎo)致環(huán)境質(zhì)量下降。-間接證明交叉污染控制措施（如壓差、氣流）的有效性。最終產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)-共線產(chǎn)品放行檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是有關(guān)純度、有關(guān)物質(zhì)和異常毒性的項(xiàng)目。-穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，關(guān)注降解產(chǎn)物的趨勢(shì)。-這是證明共線生產(chǎn)未對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的終極證據(jù)。若所有共線產(chǎn)品在生命周期內(nèi)質(zhì)量屬性均持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)，且無異常趨勢(shì)，則強(qiáng)有力地證明了共線生產(chǎn)的可行性。偏差與調(diào)查數(shù)據(jù)-所有與清潔失敗、設(shè)備故障、環(huán)境超標(biāo)等相關(guān)的偏差報(bào)告和根本原因調(diào)查報(bào)告。-分析偏差是否與共線生產(chǎn)相關(guān)。-證明質(zhì)量管理體系能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)、調(diào)查并糾正可能影響共線安全的事件，體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)控制系統(tǒng)的自我完善能力。注意：為了增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的完整性，需要對(duì)“從低活性到高活性”這一單向原則在實(shí)際生產(chǎn)循環(huán)進(jìn)行運(yùn)用。但實(shí)際情況并非如此，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估從靜態(tài)的“一次性排序”升級(jí)為覆蓋整個(gè)生產(chǎn)循環(huán)的動(dòng)態(tài)控制策略，并在技術(shù)驗(yàn)證中體現(xiàn)“最差條件”：生產(chǎn)循環(huán)的完整性考量：上述“從低活性/毒性到高活性/毒性”的生產(chǎn)排序原則是階段數(shù)據(jù)類別具體數(shù)據(jù)來源在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的用途性生產(chǎn)的理想基礎(chǔ)。然而，在實(shí)際排產(chǎn)中，可能不可避免地出現(xiàn)“低活性→高活性→低活性”的生產(chǎn)循環(huán)。在此情況下，僅評(píng)估從低到高的單次切換是不充分的。企業(yè)必須將整個(gè)循環(huán)視為一個(gè)完整的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估單元，并識(shí)別出循環(huán)中的最差清潔挑戰(zhàn)。通常，這發(fā)生在“高活性產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，切換至下一個(gè)低活性產(chǎn)品”的時(shí)刻。因?yàn)榇嗽O(shè)備可能經(jīng)歷了高活性產(chǎn)品的多次批量生產(chǎn)，殘留累積風(fēng)險(xiǎn)理論上最高。后續(xù)的低活性產(chǎn)品其允許的殘留限度（基于其自身的PDE）可能更寬松，但清潔驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)必須始終基于前序高活性產(chǎn)品的殘留限度，以確保絕對(duì)安全。因此，清潔驗(yàn)證的方案設(shè)計(jì)及清潔確認(rèn)的評(píng)估，必須基于此“最差條件切換場(chǎng)景”進(jìn)行。5.4.3數(shù)據(jù)分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法單純收集數(shù)據(jù)不足以形成證據(jù)，必須采用科學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)估，為維持、更新和提高控制策略提供依據(jù)。5.4.3.1統(tǒng)計(jì)過程控制與趨勢(shì)分析●對(duì)清潔確認(rèn)的殘留數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等應(yīng)用控制圖（如Xbar-R圖）?！衲康氖谴_認(rèn)過程穩(wěn)定，且所有數(shù)據(jù)點(diǎn)遠(yuǎn)低于基于HBEL設(shè)定的行動(dòng)限/警戒限。一個(gè)穩(wěn)定且低水平的數(shù)據(jù)趨勢(shì)是共線生產(chǎn)安全性的最強(qiáng)有力證明。5.4.3.2相關(guān)性分析●分析生產(chǎn)順序（如A產(chǎn)品后生產(chǎn)B產(chǎn)品）與后續(xù)產(chǎn)品清潔確認(rèn)結(jié)果或有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)之間是否存在任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性。●如果無論前序產(chǎn)品為何，后續(xù)產(chǎn)品的清潔確認(rèn)和質(zhì)量數(shù)據(jù)均無差異，則極大增強(qiáng)了共線生產(chǎn)的信心。5.4.3.3數(shù)據(jù)匯總與定期回顧●應(yīng)定期（如每年）撰寫《共線生產(chǎn)持續(xù)驗(yàn)證年度報(bào)告》，將所有上述RWD進(jìn)行匯總、分析，并得出共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制策略是否持續(xù)有效的結(jié)論?！翊藞?bào)告應(yīng)成為藥品上市許可持有人管理評(píng)審的輸入，用于決策是否需優(yōu)化控制策略。5.4.4在監(jiān)管溝通中的應(yīng)用●一套系統(tǒng)化、基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的證據(jù)體系，能夠極大地增強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通時(shí)的信心和說服力。T/CBPIA0018—2026●支持上市后變更：當(dāng)希望增加新的共線產(chǎn)品或優(yōu)化清潔工藝時(shí)，積累的RWD可以作為證明現(xiàn)有系統(tǒng)穩(wěn)健性的補(bǔ)充證據(jù)，支持變更的合理性。●回應(yīng)監(jiān)管問詢：在應(yīng)對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于共線生產(chǎn)的問詢或檢查時(shí)，可以提供長(zhǎng)期、穩(wěn)定的RWD趨勢(shì)圖，直觀地證明交叉污染風(fēng)險(xiǎn)在實(shí)際生產(chǎn)中得到了持續(xù)、有效的控制。●生命周期管理：向監(jiān)管機(jī)構(gòu)展示企業(yè)已建立了基于數(shù)據(jù)的、先進(jìn)的生命周期質(zhì)量管理模式，超越了清潔驗(yàn)證批次的靜態(tài)思維。6參考文獻(xiàn)[1]《T/ZJDAIR011-2024.團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)藥品每日允許暴露量評(píng)估方法》浙江省藥品監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究會(huì)[2]FDA《行業(yè)指南：非青霉素β-內(nèi)酰胺類藥物：防止交叉污染的CGMP框架》（USFoodandDrugAdministration,FDA)GuidanceforIndustry.Non-PenicillinBeta-LactamDrugs:ACGMPFrameworkforPreventing72Cross-Contamination[EB/OL].(2013-04-17)[2024-12-05]）[3]FDA指南草案：《非專用設(shè)備的清潔驗(yàn)證》（CleaningValidationforNon-DedicatedEquipment,2024年）[4]歐盟人用和獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南，第I部分，第3章，廠房與設(shè)備（EUGuidelineformanufacturingpracticeformedicinalproductforhumanandveterinaryuse,PartI,Chapter3,PremisesandEquipment）[5]EMA《基于風(fēng)險(xiǎn)防止生產(chǎn)交叉污染的實(shí)施及“設(shè)定基于健康的暴露限指南”的問與答》（Questionsandanswersonimplementationofrisk-basedpreventionofcross-contaminationinproductionand‘Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities’,2018.05.19）[6]ICH：GuidelineforResidualSolvents-Q3C(R9)[EB/OL].(2024-09-29)[2024-12-05][7]PIC/SPI046-1《清潔驗(yàn)證指南》（2022）[8]PDATR29《清潔驗(yàn)證考慮要點(diǎn)》（2012）PDATechnicalReportNo.29：Point-to-ConsiderforCleaningValidation.[9]ASTME3219-25StandardGuideforDerivationofHealth-BasedExposureLimits,HBEL2025.T/CBPIA0018—2026附錄A（資料性）多肽藥物生產(chǎn)廠房設(shè)施與設(shè)備的設(shè)計(jì)及交叉污染防控策略防止多肽藥物生產(chǎn)中的交叉污染是一個(gè)系統(tǒng)工程，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將IPSE倡導(dǎo)的良好工程實(shí)踐與基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的GMP管理深度融合，遵循廠房設(shè)施與設(shè)備的設(shè)計(jì)、功能劃分及控制措施必須基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，構(gòu)建從空間、人流、物流、氣流、操作及設(shè)備等多個(gè)維度防控交叉污染體系，確保多肽藥物的生產(chǎn)安全、質(zhì)量可靠并持續(xù)符合法規(guī)要求。A.1核心設(shè)計(jì)理念與原則A.1.1質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在廠房與設(shè)施的規(guī)劃設(shè)計(jì)階段，就充分識(shí)別多肽藥物（特別是C類高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品）的工藝特性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，并將控制措施內(nèi)建于設(shè)計(jì)中。A.1.2風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理根據(jù)多肽藥物的活性、毒性和致敏性進(jìn)行職業(yè)接觸等級(jí)或交叉污染風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，并據(jù)此確定相應(yīng)的隔離與控制級(jí)別。A.1.3單向流與物理隔離通過明確的功能區(qū)劃分、物理屏障和單向的人員、物料、廢棄物流動(dòng)，最大限度地減少交叉點(diǎn)。A.1.4壓差梯度的精確控制建立并維持從潔凈區(qū)到非潔凈區(qū)、從高潔凈級(jí)別到低潔凈級(jí)別、從低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)到高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的穩(wěn)定壓差梯度，確保氣流方向可控。A.2廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)功能與控制措施A.2.1功能區(qū)域布局與隔離獨(dú)立的生產(chǎn)車間/套房A.2.1.1對(duì)于高活性或高致敏性的多肽原料藥（C類高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品），應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)完全獨(dú)立的、T/CBPIA0018—2026自成體系的生產(chǎn)車間、區(qū)域或密閉套房。該區(qū)域應(yīng)配備獨(dú)立的人員更衣、物料傳遞、設(shè)備清洗和廢棄物處理設(shè)施，實(shí)現(xiàn)物理上的完全隔離。A.2.1.2專用區(qū)域與階段性生產(chǎn)對(duì)于非高活性但仍有交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的多肽藥物（B類中風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品可設(shè)立專用生產(chǎn)區(qū)域。如需在同一區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同產(chǎn)品，必須執(zhí)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證并采用階段性生產(chǎn)方式，確保在時(shí)間上或物理上完全隔離。A.2.1.3明確的區(qū)域劃分對(duì)于較低風(fēng)險(xiǎn)多肽藥物（A類低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品）廠房?jī)?nèi)應(yīng)清晰劃分固-液分離區(qū)、粗品制備區(qū)、純化區(qū)、凍干區(qū)等關(guān)鍵工序區(qū)域。各區(qū)域之間通過氣鎖或傳遞窗連接，防止未經(jīng)處理的物料和產(chǎn)品直接暴露于其他區(qū)域的環(huán)境中。C或B類風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品同樣應(yīng)當(dāng)滿足上述要求。A.2.2暖通空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)A.2.2.1具有明確的細(xì)胞毒性、遺傳毒性或高致敏性的多肽藥物生產(chǎn)區(qū)域必須配備完全獨(dú)立的HVAC系統(tǒng)，其回風(fēng)不得與其他區(qū)域混合，應(yīng)采用全新風(fēng)或配有高效過濾器的自循環(huán)系A(chǔ).2.2.2壓差控制與監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)壓差梯度的設(shè)計(jì)應(yīng)基于明確的保護(hù)目的，遵循以下分級(jí)邏輯：（1）防止外部污染進(jìn)入（正壓保護(hù)為保護(hù)產(chǎn)品免受低級(jí)別區(qū)域或外部環(huán)境的污染，無菌操作的核心區(qū)、產(chǎn)品直接暴露且不產(chǎn)塵的區(qū)域（如無菌灌裝間、凍干機(jī)腔體內(nèi)部、已密封產(chǎn)品的凍干間），應(yīng)相對(duì)于相鄰走廊或低級(jí)別區(qū)域保持正壓（例如，壓差≥+10Pa）。（2）防止內(nèi)部污染擴(kuò)散（負(fù)壓/相對(duì)負(fù)壓保護(hù)）：為保護(hù)生產(chǎn)環(huán)境和人員健康，防止高活性、高致敏性或粉塵類物質(zhì)從操作區(qū)域向外擴(kuò)散，所有可能產(chǎn)生粉塵、氣溶膠或有害物質(zhì)的區(qū)域（如稱量間、粉碎間、混合間、API分裝間、取樣間），必須相對(duì)于相鄰潔凈走廊或T/CBPIA0018—2026公共區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。此要求對(duì)于多肽原料藥的生產(chǎn)尤為關(guān)鍵。（3）壓差梯度與氣流流向：整個(gè)廠房應(yīng)建立從潔凈度最高/風(fēng)險(xiǎn)最低的區(qū)域，向潔凈度較低/風(fēng)險(xiǎn)較高的區(qū)域定向、有序的氣流。例如，典型的壓差序列應(yīng)為：無菌核心正壓區(qū)（+）>潔凈走廊（0）>產(chǎn)塵負(fù)壓區(qū)（-）。安裝在線壓差監(jiān)測(cè)和報(bào)警系統(tǒng)，確保壓差梯度持續(xù)穩(wěn)定在設(shè)定范圍。非無菌原料藥廠房如未安裝在線壓差檢測(cè)系統(tǒng)，應(yīng)每天或每班手工記錄潔凈區(qū)壓差，確保壓差梯度符合預(yù)定的控制標(biāo)準(zhǔn)。A.2.2.3定向氣流通過合理的送風(fēng)口和排風(fēng)口位置設(shè)計(jì)，確保氣流從潔凈度高的區(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域，有效帶走和稀釋可能產(chǎn)生的污染物。A.2.3人員與物料凈化流程A.2.3.1人員凈化程序設(shè)計(jì)合理的人流通道，嚴(yán)格執(zhí)行更衣程序。不同潔凈級(jí)別區(qū)域應(yīng)有獨(dú)立的更衣間。高活性區(qū)域退出時(shí)建議執(zhí)行淋浴程序，或通過嚴(yán)格更衣程序防止污染物帶出。A.2.3.2物料傳遞控制所有物料均需通過帶有聯(lián)鎖裝置的氣鎖或傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)。外包裝必須在低級(jí)別區(qū)域拆除并經(jīng)過清潔/消毒。對(duì)于高活性物料，應(yīng)采用雙層包裝，并在指定隔離器或負(fù)壓稱量罩內(nèi)進(jìn)行開啟和稱量操作。A.3生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)功能與控制措施A.3.1設(shè)備選型與設(shè)計(jì)密閉化與功能集成A.3.1.1優(yōu)先選擇采用一次性技術(shù)的系統(tǒng)，如一次性生物反應(yīng)器、一次性配液袋、一次性管路系統(tǒng)，從根本上消除設(shè)備內(nèi)部的清潔和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。T/CBPIA0018—2026A.3.1.2固定設(shè)備的設(shè)計(jì)對(duì)于不銹鋼等固定設(shè)備，其設(shè)計(jì)應(yīng)遵循清潔設(shè)計(jì)原則：無死角、采用衛(wèi)生級(jí)連接、表面光潔度達(dá)標(biāo)、可實(shí)現(xiàn)在線清洗和在線滅菌。A.3.1.3專用設(shè)備對(duì)于難以清潔或清潔驗(yàn)證挑戰(zhàn)極大的設(shè)備（如用于某些純化步驟的色譜柱應(yīng)盡可能專用。A.3.2設(shè)備清潔與驗(yàn)證A.3.2.1制定科學(xué)的清潔規(guī)程基于產(chǎn)品的溶解性、活性、毒性等特性，開發(fā)并驗(yàn)證有效的清潔方法。對(duì)于多肽殘留，需考慮與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面的吸附特性。A.3.2.2執(zhí)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證通過驗(yàn)證證明清潔方法能持續(xù)有效地將產(chǎn)品殘留、清潔劑殘留和微生物污染物降至預(yù)先設(shè)定的、科學(xué)合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)以下。A.3.2.3清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)與保護(hù)清潔后的設(shè)備應(yīng)有明確的“已清潔”狀態(tài)標(biāo)識(shí)，并采取適當(dāng)措施（如包扎、存放在潔凈區(qū)）防止再次污染。A.3.3局部防護(hù)設(shè)備A.3.3.1層流裝置的應(yīng)用在產(chǎn)品直接暴露的關(guān)鍵操作點(diǎn)，如灌裝、無菌物料（如膠塞）轉(zhuǎn)移、樣品取樣等處，使用A級(jí)層流罩或隔離器，提供單向流無菌保護(hù)。A.3.3.2隔離技術(shù)對(duì)于高活性多肽的稱量、分裝等操作，應(yīng)使用手套箱式隔離器或生物安全柜等局部防護(hù)T/CBPIA0018—2026設(shè)備，實(shí)現(xiàn)人員與物料的物理隔離，并對(duì)環(huán)境非直接接觸區(qū)域進(jìn)行殘留監(jiān)測(cè)。A.3.4管理體系與控制程序A.3.4.1變更控制任何對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝和清潔方法的變更都必須經(jīng)過正式的評(píng)估、批準(zhǔn)，并評(píng)估其對(duì)交叉污染的潛在影響。A.3.4.2培訓(xùn)與行為規(guī)范所有操作人員必須接受充分的培訓(xùn)，理解交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)格遵守既定的SOP，規(guī)范自身在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的行為。A.3.4.3清潔與清場(chǎng)管理生產(chǎn)結(jié)束后必須執(zhí)行徹底的清場(chǎng)操作，并記錄在案，確保下一批次生產(chǎn)開始時(shí)，工作區(qū)域和設(shè)備處于規(guī)定的清潔和待用狀態(tài)。A.4多肽藥物在生產(chǎn)過程中可能存在導(dǎo)致的交叉污染的途徑序號(hào)主要途徑說明指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)內(nèi)表面產(chǎn)品A的清潔未達(dá)到要求的清潔限度，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B使用該混合機(jī)時(shí)導(dǎo)致混合機(jī)內(nèi)表面殘留的產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染。2機(jī)械轉(zhuǎn)移指更換產(chǎn)品時(shí)非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)施、設(shè)備外表面未能清潔至目視合格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用某混合機(jī)，T/CBPIA0018—2026序號(hào)主要途徑說明3空氣傳播4混淆產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)外表面產(chǎn)品A的清潔不完全，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B時(shí)操作人員手套接觸殘留在混合機(jī)外表面的產(chǎn)品A，導(dǎo)致產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染。指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中。（空氣傳播量極少，直接影響產(chǎn)品PDE水平的嚴(yán)重交叉污染的可能性較小。但其在空氣中形成氣溶膠轉(zhuǎn)移到其他區(qū)域沉積，從而增加機(jī)械轉(zhuǎn)移污染的風(fēng)險(xiǎn)增高。）指生產(chǎn)過程中因物料、產(chǎn)品等的混淆（多為系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺陷和人為失誤或標(biāo)簽錯(cuò)誤導(dǎo)致物料或產(chǎn)品的混淆，而導(dǎo)致污染和交叉污染。A.5多肽藥物在生產(chǎn)過程中防止交叉污染控制措施A.5.1通用交叉污染防控措施示例影響因素控制措施-使用的設(shè)備應(yīng)便于清潔和清潔確認(rèn)；-對(duì)于開放式或敞口操作設(shè)備，應(yīng)安裝捕塵裝置或采取適合的防護(hù)措施，防止設(shè)備粉塵擴(kuò)散；-制定合理的產(chǎn)品殘留接受標(biāo)準(zhǔn)。機(jī)械轉(zhuǎn)移-人員進(jìn)入和離開生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更過程和潔凈服等應(yīng)建立防止交叉污染的管理措施；-物料、設(shè)備等的轉(zhuǎn)移應(yīng)盡可能分品種、分時(shí)段進(jìn)行。-使用合理設(shè)置正負(fù)壓緩沖間/氣鎖間減少粉塵在不同功能間之間的轉(zhuǎn)移；空氣傳播-合理設(shè)計(jì)潔凈區(qū)分級(jí)及對(duì)應(yīng)的空調(diào)系統(tǒng)、壓差梯度和氣流；影響因素控制措施混淆-對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的回風(fēng)和排風(fēng)管路進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，選擇合適規(guī)格的過濾器以確保去除空氣中的污染物。-生產(chǎn)前確認(rèn)生產(chǎn)所需的物料、設(shè)備、器具、文件等滿足該階段性排產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，生產(chǎn)期間只會(huì)存在一種產(chǎn)品相關(guān)物料、產(chǎn)品、設(shè)備、器具、文件等。A.5.2基于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)防控措施示例分類關(guān)鍵控制措施常規(guī)持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）+階段性生產(chǎn)+目視檢查+殘留檢測(cè)；如需可采用局部A類排風(fēng)或?qū)Ｓ貌考?。專用部?設(shè)備+強(qiáng)化CPV（最差工藝、最苛刻條件）+密閉操作+環(huán)境監(jiān)測(cè)（表B類面、空氣）。C類專用設(shè)施設(shè)備+獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)+全密閉生產(chǎn)線；禁止共線。T/CBPIA0018—2026附錄B（資料性）多肽藥物在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別建立健康的暴露限度本附錄旨在為多肽藥物在共用設(shè)施中生產(chǎn)時(shí)，如何通過基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimit,HBEL）進(jìn)行交叉污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供指導(dǎo)。HBEL的建立是實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）的核心工具，其可接受標(biāo)準(zhǔn)通常為每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）。通過科學(xué)推導(dǎo)PDE，可為清潔驗(yàn)證、工程控制措施的有效性確認(rèn)以及廠房設(shè)施設(shè)計(jì)提供關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。B.2本附錄涉及的術(shù)語(yǔ)定義B.2.1基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimit,HBEL）一個(gè)由藥物活性成分（API）的毒理學(xué)和藥理學(xué)數(shù)據(jù)推導(dǎo)得出的劑量水平，在此水平下，患者終身每日通過任何途徑（如口服、注射）意外暴露于該物質(zhì)，預(yù)計(jì)不會(huì)產(chǎn)生有害健康效應(yīng)。每日允許暴露量（PDE）是其最常用的定量表達(dá)形式。B.2.2每日允許暴露量（PermittedDailyExposure,PDE）指藥物活性成分（API）被允許每日攝入而不引起不良反應(yīng)的最大劑量。該數(shù)值是通過對(duì)最相關(guān)動(dòng)物或人體研究的起始點(diǎn)（PoD）應(yīng)用一系列校正因子計(jì)算得出，單位為微克/天(μg/day）或毫克/天（mg/day）或mg/m2/天（mg/m2/day）。B.2.3起始點(diǎn)（PointofDeparture,PoD）在劑量-反應(yīng)關(guān)系中選定的，用于推導(dǎo)PDE的特定數(shù)據(jù)點(diǎn)。它是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的外推起點(diǎn)，通常來源于毒理學(xué)或藥理學(xué)研究，例如未見反應(yīng)劑量（NOEL）、基準(zhǔn)劑量下限（BMDL）、未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）、最低可見不良反應(yīng)劑量（LOAEL）或人體最低治療劑量。B.2.4關(guān)鍵效應(yīng)（CriticalEffect）T/CBPIA0018—2026在進(jìn)行種間差異和種內(nèi)可變性的適當(dāng)調(diào)整后，被確定為用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最敏感adverseeffect（不良反應(yīng)）。對(duì)于多肽藥物，其強(qiáng)效的藥理活性（如顯著的激素調(diào)節(jié)或免疫抑制）通常被視為關(guān)鍵效應(yīng)。B.2.5校正因子（AdjustmentFactor,AF）在定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)用的一系列數(shù)值因子，用于處理從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到人體目標(biāo)人群過程中的不確定性和可變性。這些因子涵蓋了種屬差異（F1）、個(gè)體間差異（F2）、暴露周期（F3）、毒性嚴(yán)重性（F4）和數(shù)據(jù)完整性（F5）等因素。B.2.6基準(zhǔn)劑量下限（BenchmarkDoseLowerConfidenceLimit，BMDL）基準(zhǔn)劑量（BenchmarkDose，BMD）是基于動(dòng)物試驗(yàn)建立的劑量-反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，通過數(shù)學(xué)模型擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，與背景反應(yīng)相比產(chǎn)生一個(gè)特定增量效應(yīng)（通常為10%）的劑量值。基準(zhǔn)劑量下限（BMDL）指的是BMD的單側(cè)95%置信區(qū)間下限。B.2.7最低可見不良反應(yīng)劑量（Lowest-ObservedAdverseEffectLevel,LOAEL）在特定實(shí)驗(yàn)條件下，與對(duì)照組相比，在受試生物體中觀察到有害的形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命變化的最低測(cè)試劑量或濃度。B.2.8最低可見反應(yīng)劑量（Lowest-ObservedEffectLevel,LOEL）在特定實(shí)驗(yàn)條件下，與對(duì)照組相比，在受試生物體中觀察到任何生物學(xué)效應(yīng)（包括可能不視為直接有害的藥理作用放大效應(yīng)）的頻率或嚴(yán)重程度顯著增加的最低測(cè)試劑量或濃度。B.2.9未見不良反應(yīng)劑量（No-ObservedAdverseEffectLevel,NOAEL）在特定實(shí)驗(yàn)條件下，通過實(shí)驗(yàn)或觀察發(fā)現(xiàn)的，未導(dǎo)致受試生物體出現(xiàn)任何有害的形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命變化的最高測(cè)試劑量或濃度。B.2.10未見反應(yīng)劑量（No-ObservedEffectLevel,NOEL）在特定實(shí)驗(yàn)條件下，通過實(shí)驗(yàn)或觀察發(fā)現(xiàn)的，未導(dǎo)致受試生物體出現(xiàn)任何生物學(xué)效應(yīng)（包括藥理作用的放大效應(yīng)）的頻率或嚴(yán)重程度顯著增加的最高測(cè)試劑量或濃度。T/CBPIA0018—2026B.2.11生物利用度（Bioavailability,BA）指藥物活性成分被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。對(duì)于PDE計(jì)算，當(dāng)污染途徑（如經(jīng)設(shè)備表面殘留后口服攝入）與PoD來源途徑（如注射）不同時(shí)，必須考慮生物利用度的差異并進(jìn)行校正。B.3評(píng)估原則B.3.1評(píng)估人員資質(zhì)要求每日允許暴露量（PDE）評(píng)估人員應(yīng)當(dāng)在毒理學(xué)/藥理學(xué)方面具有足夠?qū)I(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)、熟悉藥物特性、并且在每日允許暴露量（PDE）評(píng)估方面具有實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。通常，對(duì)于評(píng)估人員資質(zhì)一般包括以下要求，或同時(shí)滿足以下條件中的兩項(xiàng)?！窨商峁┳C明其教育背景的履歷（例如，毒理學(xué)、藥理學(xué)、醫(yī)學(xué)或其他與健康相關(guān)的學(xué)科）●擁有多年相關(guān)毒理學(xué)工作經(jīng)驗(yàn)●擁有多年每日允許暴露量（PDE）評(píng)估經(jīng)驗(yàn)企業(yè)可以聘用外部毒理學(xué)顧問或從合格第三方獲得。聘用顧問的姓名、地址、資質(zhì)和提供的服務(wù)類型都應(yīng)當(dāng)記錄，并建立顧問檔案。僅購(gòu)買每日允許暴露量（PDE）評(píng)估報(bào)告而不對(duì)提供方進(jìn)行管控，是不可以接受的。B.3.2完整性原則藥品每日允許暴露量（PDE）評(píng)估時(shí)需基于合理的檢索策略，進(jìn)行非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的完整檢索，基于所檢索到的所有可靠數(shù)據(jù)進(jìn)行完整的評(píng)估。B.3.3人體相關(guān)性原則在基于試驗(yàn)動(dòng)物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品PDE評(píng)估時(shí)，需要考慮人體的相關(guān)性，比如由于試驗(yàn)動(dòng)物和人體的代謝差異，試驗(yàn)動(dòng)物觀察到的某些毒性效應(yīng)可能具有種屬特異性。當(dāng)現(xiàn)T/CBPIA0018—2026有科學(xué)證據(jù)不足以充分論證毒性作用與人體無關(guān)時(shí)，應(yīng)將相關(guān)毒性效應(yīng)納入藥品PDE評(píng)估的考量范疇。B.3.4保守性原則藥品PDE評(píng)估是基于當(dāng)前數(shù)據(jù)的保守性評(píng)估，在完整數(shù)據(jù)檢索的前提下，在不能排除人體相關(guān)性的情況下，如果目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行了多個(gè)途徑的PDE計(jì)算，在計(jì)算PDE時(shí)，應(yīng)綜合考慮非預(yù)期暴露途徑的特征。若可行，優(yōu)先采用與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所設(shè)暴露途徑最相關(guān)的毒理學(xué)/藥理學(xué)數(shù)據(jù)作為PoD，并進(jìn)行科學(xué)的調(diào)整（如生物利用度）；當(dāng)數(shù)據(jù)缺乏時(shí)，則選擇所有可用數(shù)據(jù)推導(dǎo)出的PDE值中最低者，以確保保守性。B.3.5周期性原則藥品PDE評(píng)估是階段性評(píng)估，是基于當(dāng)前數(shù)據(jù)進(jìn)行的評(píng)估，不同情況下會(huì)有新的基于動(dòng)物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)和/或基于人體的藥理學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)生，因此需要進(jìn)行周期性的再評(píng)估。建議一般的再評(píng)估周期為3年。部分藥品可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)再評(píng)估周期至5年，如上市多年具有廣泛使用經(jīng)驗(yàn)的藥品。部分藥品可適當(dāng)縮短再評(píng)估周期，如研究開發(fā)中的藥品和新上市的藥品。藥品PDE評(píng)估應(yīng)保持動(dòng)態(tài)關(guān)注，如果某一藥品基于嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生藥物警戒或撤市等事件，也需要及時(shí)地進(jìn)行再評(píng)估。B.4多肽藥物的特殊考量在應(yīng)用本附錄所述方法時(shí)，需特別考慮多肽藥物的以下特性：B.4.1藥理活性強(qiáng)多肽通常具有高效力，其產(chǎn)生藥理活性的劑量可能遠(yuǎn)低于產(chǎn)生傳統(tǒng)毒性的劑量。因此，藥理效應(yīng)必須被視為關(guān)鍵效應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估。B.4.2代謝與降解多肽易被蛋白水解酶降解，在胃腸道中生物利用度低。但在非腸道給藥途徑（如注射）T/CBPIA0018—2026下，其全身暴