主講人：龐杰2016.07.06隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，骨質(zhì)疏松也越來(lái)越受到大家的重視，因?yàn)殡S著社會(huì)的老齡化骨質(zhì)疏松的患者越來(lái)越多，而且越來(lái)越多的骨質(zhì)疏松患者，必將會(huì)給社會(huì)和家庭帶來(lái)更多的負(fù)擔(dān)。因?yàn)楣琴|(zhì)疏松患最大的并發(fā)癥是骨折，所以如何預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松是醫(yī)生必須要注意的問(wèn)題。2001年NIH定義骨質(zhì)疏松是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高的一種骨骼疾病，骨強(qiáng)度主要是由骨密度和骨質(zhì)量來(lái)體現(xiàn)。骨強(qiáng)度由兩個(gè)部分組成，一是骨密度，第二個(gè)是骨的質(zhì)量?，F(xiàn)在有很多的研究都以骨密度作為基準(zhǔn)，是因?yàn)槟壳肮琴|(zhì)量沒(méi)有儀器來(lái)測(cè)量，而我們臨床中經(jīng)常使用的抗骨質(zhì)疏松的藥物也是通過(guò)是否提高骨密度，這一角度來(lái)觀察療效。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物有很多種，主要分為兩大類：一個(gè)是基礎(chǔ)用藥；第二個(gè)是藥物的治療。所謂的基本治療，除了生活方式的改變，主要就是鈣劑和維生素D的補(bǔ)充。而藥物的治療包括以下的三大類藥物：1.抑制骨吸收藥物：雙磷酸鹽、降鈣素、雌激素及SERM；2.促進(jìn)骨形成藥物:氟化物，PTH；3.雙重作用：雷尼酸鍶。一、抗骨質(zhì)疏松藥物的合理選擇（一）基礎(chǔ)藥物1.鈣劑有不同的劑型和不同的種類。鈣劑的劑型可以分為片劑、膠囊、沖劑、粉劑、溶液、針劑等劑型。這么多的劑型如何在臨床中合理的運(yùn)用，使患者能夠達(dá)到理想的療效？如果患者只有骨質(zhì)疏松而沒(méi)有其他的問(wèn)題，這些劑型對(duì)都是適用的，可以根據(jù)患者的喜好而選擇不同的劑型。但對(duì)于某些既有骨質(zhì)疏松癥又合并有其他系統(tǒng)疾病的患者，如有消化道疾病，如吞咽功能比較差，不能很好的吞咽片劑，膠囊等這些有形的物質(zhì)，可以選擇沖劑、粉劑、溶液這些容易吞咽的劑型，而對(duì)于有些病人不能吞咽是由于禁食，我們可以選擇針劑，像葡萄糖酸鈣就可以通過(guò)靜脈給藥。鈣劑的種類也有很多不同的分類方法，如有機(jī)鈣和無(wú)機(jī)鈣，有機(jī)鈣和無(wú)機(jī)鈣的區(qū)別在于有機(jī)鈣胃腸的吸收比較好，所以不容易引起消化道的反應(yīng)，對(duì)于胃腸條件差的患者可以選擇有機(jī)鈣。但是無(wú)機(jī)鈣的優(yōu)點(diǎn)是含鈣量比較高，所以它可以達(dá)到較好的補(bǔ)充鈣劑的效果，但是問(wèn)題是比較容易出現(xiàn)胃腸道的反應(yīng)，如患者容易出現(xiàn)腹脹，便秘等問(wèn)題。所以對(duì)于老年人如果原來(lái)就有便秘，補(bǔ)充了鈣劑以后便秘更加明顯了，像這種患者可以選擇有機(jī)鈣。2.維生素D普通的患者如果沒(méi)有其他疾患，兩次羥化的能力足夠，所以這種患者給予普通維生素D就可以。在體內(nèi)普通維生素D可以通過(guò)機(jī)體自身的羥化的過(guò)程達(dá)到被機(jī)體合理運(yùn)用的活性維生素D的狀態(tài)，但是，老年人本身的維生素D的水平就比較低下，戶外活動(dòng)的少，而且經(jīng)常合并其他的發(fā)病。如影響羥化的腎臟的疾病，還有有些病人可能會(huì)有使用激素的一些原發(fā)病，所以對(duì)于這類患者可以根據(jù)情況選擇單羥或者雙羥的維生素D，這種維生素D在體內(nèi)能夠更好的利用。而對(duì)于某些肝腎功能異常的患者，體內(nèi)的二次羥化都會(huì)受到損害的患者，如果又合并有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，最好選用雙羥維生素D，也就是鈣三醇。維生素D同樣有不同的劑型，普通的維生素D經(jīng)過(guò)一次羥化的單羥維生素D和已經(jīng)通過(guò)二次羥化的雙羥維生素D，這三類維生素D在骨質(zhì)疏松的治療中廣泛利用。但是，如何給患者選擇合適的維生素D也是治療骨質(zhì)疏松患者中需要密切注意的問(wèn)題。3.鈣劑和維生素D（復(fù)合劑型）鈣劑和維生素D還有一些復(fù)合劑型，這種藥物的特點(diǎn)是比較方便利用，所以患者比較容易接受，也能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期利用，對(duì)于普通的成年人在預(yù)防骨質(zhì)疏松或者只有輕度的骨質(zhì)疏松而沒(méi)有合并其他疾患的情況下，建議醫(yī)生可以選用這種復(fù)合劑型，就是鈣加維生素D。(

二)抗骨質(zhì)疏松的藥物治療主要包括抑制骨吸收的藥物和促進(jìn)骨形成的藥物。臨床上，每一個(gè)病人都有他的特點(diǎn)，每一個(gè)病人的表現(xiàn)都不一樣，所以藥物的選擇要采取個(gè)體化的原則?？偨Y(jié)起來(lái)選擇骨質(zhì)疏松的藥物治療可以從以下的兩方面去考慮。首先，從藥物這方面要考慮這個(gè)藥物是否適合所要治療的患者，要從藥物的適應(yīng)證、藥物的副作用、以及禁忌證多方面的去考慮。第二，要從患者的角度來(lái)考慮，也就根據(jù)患者的具體情況選擇適合他的藥物。像患者的年齡、絕經(jīng)的年限、骨質(zhì)疏松的程度以及合并有原發(fā)病或者有沒(méi)有一些并發(fā)癥。我們已知道無(wú)論治療任何疾病，都有一定的規(guī)則可以遵循，對(duì)于抗骨質(zhì)疏松的藥物治療也有臨床診療指南，我們可以根據(jù)這個(gè)指南去初步選擇治療藥物。抑制骨吸收的藥物主要有以下的四種：雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、以及雌激素。這四種藥物在臨床中都是經(jīng)常運(yùn)用的。那么我們?nèi)绾胃鶕?jù)藥物的特點(diǎn)來(lái)選擇藥物呢？絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥為例，患者從絕經(jīng)開(kāi)始就出現(xiàn)骨量的下降一直到高齡，而在不同的時(shí)期可以選擇不同的藥物，如激素替代應(yīng)該在絕經(jīng)的早期開(kāi)始利用，這時(shí)刺激素的受體都是功效比較好，所以激素替代療法效果會(huì)更好。而對(duì)于像PTH就是甲狀旁腺素推薦用于年紀(jì)比較高，特別是骨質(zhì)疏松比較嚴(yán)重而對(duì)其他的藥物療效比較不好或者有禁忌證的情況下，所以治療骨質(zhì)疏松可以根據(jù)不同的情況選擇不同的藥物，見(jiàn)下圖。要根據(jù)具體的情況具體分析，根據(jù)每一個(gè)病人的特點(diǎn)來(lái)選擇最合適的藥物。如女性患者，

67歲，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，無(wú)其他疾患，消化功能良好?？梢愿鶕?jù)情況給碳酸鈣，因?yàn)樘妓徕}是最好的補(bǔ)充鈣劑，既然這個(gè)患者沒(méi)有消化道的問(wèn)題，可以首選碳酸鈣。另外，患者高齡，考慮體內(nèi)自己的維生素D的羥化功能不好，維生素D方面可以選擇阿法骨化醇。而這位患者是原發(fā)性的骨質(zhì)疏松，又沒(méi)有消化道的問(wèn)題，所以可以選擇目前應(yīng)用的最廣的，療效也比較確切的阿侖膦酸鈉。所以，對(duì)于這位患者可以用碳酸鈣+阿法骨化醇+阿侖膦酸鈉。在治療當(dāng)中藥物是否能夠發(fā)揮很好的療效，每一個(gè)藥物是否都是像我們所預(yù)測(cè)的那樣很好的起效果呢？臨床中，合理選擇藥要根據(jù)以下三個(gè)程序，首先我們要進(jìn)行初次選擇，如上面的例子，讓患者使用這些藥物一段時(shí)間，然后再去監(jiān)測(cè)療效和副作用，及時(shí)得到患者對(duì)這些藥物的反饋，也就是患者對(duì)這些藥物有沒(méi)有不良的反應(yīng)，然后根據(jù)所得到的信息，從新進(jìn)行選擇，和進(jìn)行有效地搭配，這樣在不斷的調(diào)整中給患者選擇最理想的治療方案，而最終的目的就是達(dá)到最佳的療效和最小的副作用。（二）抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于同一類藥物，有時(shí)候可以通過(guò)聯(lián)合一種以上的藥物而達(dá)到更好的抗骨質(zhì)疏松的療效。如抑制骨吸收的藥物就有常用的二磷酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和降鈣素，這四種藥物都是常用的，還有促進(jìn)骨形成的甲狀旁腺素。這些藥物能否同時(shí)用在一個(gè)患者身上，是臨床中所要考慮的。研究發(fā)現(xiàn)，上圖用黑線相連的這些藥物在臨床中都可以聯(lián)合應(yīng)用。如二磷酸鹽可以和SERMs，就是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑合用。而降鈣素可以和雌激素合用，降鈣素也可以和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，還有PTH和降鈣素也可以合用。但是，二磷酸鹽是否能和降鈣素合用，在這方面查了很多的文獻(xiàn)，并沒(méi)有明確的規(guī)定。而在臨床中有一些專家根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)可以短期合用這兩種藥物，能達(dá)到一個(gè)快速的增加骨密度的效果，但是并不主張長(zhǎng)期的合用，因?yàn)殚L(zhǎng)期的合用可能導(dǎo)致骨吸收過(guò)分的抑制。還有，要注意甲狀旁腺素和二磷酸鹽從理論上能夠達(dá)到聯(lián)合的效果，因?yàn)橐粋€(gè)抑制骨吸收，一個(gè)是促進(jìn)骨吸收，但是有研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)藥合用的時(shí)候是會(huì)互相削弱功效。所以在臨床上，也不強(qiáng)調(diào)這兩個(gè)藥聯(lián)合使用。三、長(zhǎng)期用藥和停藥的時(shí)機(jī)骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)慢性病，跟糖尿病高血壓一樣，需要長(zhǎng)期用藥，但是到底用多長(zhǎng)時(shí)間什么時(shí)候可以停藥，這是每一個(gè)患者都非常關(guān)心的一個(gè)問(wèn)題。在臨床中也經(jīng)常會(huì)碰到病人問(wèn)，我應(yīng)該用多長(zhǎng)時(shí)間或者我現(xiàn)在骨密度很好，我能夠停藥了嗎之類。目前沒(méi)有詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)提示抗骨質(zhì)疏松要用多長(zhǎng)時(shí)間或者什么時(shí)機(jī)可以停藥，但是剛才從骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)來(lái)說(shuō)它是一個(gè)慢性的進(jìn)行性發(fā)展的疾病，所以主張長(zhǎng)期持續(xù)的用藥。很多骨質(zhì)疏松的藥物都有長(zhǎng)期用藥的經(jīng)驗(yàn)或者一些證據(jù)支持長(zhǎng)期用藥的療效，如用的最多的福善美，就是阿倫磷酸鈉的代表藥，它的藥物研究的觀察有十年的歷史，在這十年中可以看到每一年它的骨密度都略有升高，所以可以推測(cè)每一年對(duì)患者都有療效的，見(jiàn)下圖。雷諾昔芬（易維特）的超過(guò)8年臨床研究保證了易維特使用的安全性，超過(guò)37000位患者參與到臨床研究中，自1997年FDA批準(zhǔn)以來(lái)，全球超過(guò)56，000，000張?zhí)幏?。同安慰劑比較，不增加子宮癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)。所以有很多證據(jù)支持可以長(zhǎng)期用藥。專家的建議是骨質(zhì)疏松的藥物治療不能少于三年。對(duì)于骨質(zhì)疏松治療我們認(rèn)為無(wú)效的病人怎么辦呢？它是不是真正的無(wú)效呢？如何來(lái)判斷其療效？（一）療效判斷要從以下的幾方面去判斷其療效：1.患者是否很好的運(yùn)用處方藥物，如是否根據(jù)處方堅(jiān)持服藥。2.確實(shí)服藥了，但是是否正確的服藥，如阿倫磷酸鈉，要求空腹服藥，而有些患者因?yàn)閾?dān)心空腹服藥會(huì)有胃腸道刺激，擅自的和其他的食物一起服藥，這種情況下，阿倫磷酸鈉的療效降低。3.是否這些藥在體內(nèi)被很好的利用，可以通過(guò)檢測(cè)一些骨代謝的指標(biāo)來(lái)了解。4.要檢查一下這些認(rèn)為無(wú)效的患者是否有一些其他的疾病或者是一些異常的情況影響藥物的代謝和藥物的療效。以阿倫磷酸鈉為例，如果患者對(duì)阿倫磷酸鈉無(wú)效，我們可以從以下兩個(gè)方面來(lái)考慮：1.首先可以考慮在相同藥的基礎(chǔ)上給予不同的劑型，如改變給藥的方式，將每周的給藥改為每日給藥，或者將口服的劑型改為靜脈給藥，這樣也許能夠提高患者利用藥物的程度。2.如果這位患者骨吸收指標(biāo)正常，也許不太適合用阿倫磷酸鈉，可以嘗試著改用其他的藥物，如試用促進(jìn)骨形成的藥物。（二）長(zhǎng)期用藥與停藥時(shí)機(jī)如果患者療效已經(jīng)很好，是否可以停藥，仍然以阿倫磷酸鈉為例，從兩個(gè)方面來(lái)考慮：1.低風(fēng)險(xiǎn)患者：3-5年治療后，可考慮暫時(shí)停藥1-2年。2.高風(fēng)險(xiǎn)患者：應(yīng)持續(xù)用藥約10年可考慮暫時(shí)停藥1-2年對(duì)于上面的兩種情況的患者