XXXVPM2.5及其對呼吸系統(tǒng)疾病和免疫失衡的影響研究文獻(xiàn)綜述1.1PM2.5的定義、組成及來源細(xì)顆粒物（Particulatematter，PM2.5）是指空氣動力學(xué)直徑小于2.5um、懸浮在空氣中的固體顆粒或液滴[69]。大氣PM2.5因其在當(dāng)前污染涉及范圍最廣、影響最大，使其成為研究的重點對象[70]。Donkelaar等[71]就衛(wèi)星搭載的中分辨率成像光譜儀和多角度成像光譜儀提供的氣溶膠光學(xué)厚度數(shù)據(jù)，我國的華北地區(qū)是全球大氣PM2.5濃度最高的地區(qū)之一。在中國季節(jié)性、地區(qū)性的大氣霧霾仍然頻發(fā)，不斷引起公眾和政府的關(guān)注[72]。大氣PM2.5所含化學(xué)組分因毒性機(jī)制不同，對人體組織器官可以造成不同程度的損傷，引起的健康效應(yīng)也存在巨大差距。Ku等[73]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在發(fā)育窗口期吸入PM2.5后，PM2.5組分中的Zn，Pb，Mn，As，Cu和Cd大部分集結(jié)在肺部，其次是肝臟、心臟和腦組織。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5中Pb，Mn，As，Cd的含量和小鼠心臟、腦組織、肝臟和肺部膽固醇水平的升高顯著相關(guān)。本項研究提示，PM2.5重金屬組分對小鼠存在系統(tǒng)性毒性。Zhang等[74]研究發(fā)現(xiàn)，不同季節(jié)PM2.5重金屬組分可通過活性氧（ROS）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)大鼠H9C2細(xì)胞凋亡。臺灣一項研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5多環(huán)芳烴（PAHs）組分含量在滯后1天、2天時和成人及兒童哮喘急診就診人次顯著相關(guān)[75]。美國的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，空氣中PM2.5每降低10ug/m3，人均壽命延長0.61±0.20歲[76]。近年來，關(guān)于PM2.5毒性組分及其健康效應(yīng)的研究取得長足進(jìn)展，但我國大氣PM2.5來源與成因的復(fù)雜性導(dǎo)致了其毒性組分和致毒機(jī)制的獨特與不確定性，不能照搬國外研究模式與成果解析我國PM2.5污染的健康危害。只有立足本國實際，不斷尋求理論和方法創(chuàng)新，才能在此基礎(chǔ)上獲得科學(xué)的數(shù)據(jù)和結(jié)論引導(dǎo)公眾并支撐國家決策。1.2PM2.5對呼吸系統(tǒng)疾病影響的流行病學(xué)研究大量研究表明，環(huán)境中PM2.5和呼吸系統(tǒng)感染、慢阻肺、哮喘急性發(fā)作等多種呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。Liang等[77]研究納入2013-2017年161613例慢阻肺急性加重住院患者，并采集北京市范圍內(nèi)35個監(jiān)測站同期日均PM2.5等污染物濃度，結(jié)果顯示，PM2.5在滯后0天時，對慢阻肺急性加重入院的相對危險度（RR）為1.028，95%CI（1.021-1.034）；PM2.5的此效應(yīng)在滯后0天處最高，并呈現(xiàn)出向滯后4天遞減的趨勢；PM2.5在滯后0-2天和滯后0-4天的移動平均值和滯后0天時相似；PM2.5和慢阻肺急性加重住院人數(shù)增加顯著相關(guān)。Qu等[78]研究納入石家莊市區(qū)2013-2016年9358例慢阻肺急性加重患者，并采集同期石家莊市區(qū)空氣污染和氣象因素的數(shù)據(jù)，采用Poisson廣義線性回歸模型聯(lián)合分布滯后非線性模型（DLNM）分析滯后0-7天相對累積危險，結(jié)果顯示，PM2.5和慢阻肺急性加重住院的7天累積相對危險度（RR）呈線性正相關(guān)關(guān)系；隨著PM2.5濃度的增加，累積RR逐漸增大；PM2.5濃度每增加10μg/m3·d，慢阻肺急性加重住院人數(shù)增加1.1%；并且這種相關(guān)性在女性和退休人群中更顯著。Pothirat等[79]研究納入清邁804例慢阻肺患者，并收集同期PM2.5等空氣污染物濃度，研究在不同滯后天數(shù)下，PM2.5和慢阻肺死亡的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在滯后6天和7天時，PM2.5和慢阻肺死亡呈正相關(guān)（Lag6，RR=1.089；Lag7，RR=1.072）。薈萃分析結(jié)果顯示：PM2.5每增加10μg/m3·d，慢阻肺死亡率增加2.5%（95%CI，1.5%-3.5%）[80]。Tian等[81]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5每增加10μg/m3，總就診人次增加0.67%，門、急診就診人次增加0.65%和0.49%。PM2.5濃度與因哮喘急性發(fā)作就診的人數(shù)幾乎呈線性關(guān)系。Voiriot等[82]研究發(fā)現(xiàn)，兒童在PM2.5濃度為11.9μg/m3的室內(nèi)環(huán)境中暴露16.3h/天，6天后檢測FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEF25-75均較第一天下降。以上大量研究提供了PM2.5暴露對呼吸系統(tǒng)疾病影響的統(tǒng)計相關(guān)證據(jù)，現(xiàn)有證據(jù)雖然支持大氣PM2.5和呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)，但相關(guān)并不等于因果，要想闡明大氣PM2.5和呼吸系統(tǒng)疾病的因果關(guān)系，必須開展深入的分子機(jī)制研究。1.3PM2.5對免疫失衡的影響研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫紊亂，造成呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的損害[83]。Ma等[84]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5以巨噬細(xì)胞依賴的方式促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞IFN-γ、IL-10、IL-17、IL-21、顆粒酶A和顆粒酶B的表達(dá)；PM2.5處理的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞對人支氣管上皮細(xì)胞具有毒性作用，且CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞協(xié)同毒性強(qiáng)于單獨作用時。付等[85]研究PM2.5對Th9細(xì)胞分化的影響，結(jié)果顯示，PM2.5能顯著上調(diào)塵螨誘導(dǎo)建立的哮喘小鼠模型肺組織IL-9的表達(dá)以及肺門淋巴結(jié)中Th9陽性細(xì)胞比例，PM2.5同時可上調(diào)Th9特異性轉(zhuǎn)錄因子PU.1、BATF的表達(dá)。因此PM2.5可能通過促進(jìn)Th9的分化加劇哮喘急性發(fā)作。Liu等[86]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可能通過胸腺基質(zhì)淋巴生成素加劇哮喘Th1/Th2免疫失衡。Lu等[87]研究表明，PM2.5暴露后，Th2細(xì)胞因子和2組先天淋巴細(xì)胞（ILC2s）轉(zhuǎn)錄因子均顯著升高，肺組織出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤。Zhao等[88]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可沉積在肺泡內(nèi)，進(jìn)入肺循環(huán)和體循環(huán)，增加Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4和IL-13的表達(dá)，同時也增加IgG、IgM、IgE的分泌。Li等[89]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5處理后哮喘小鼠的miR-224下調(diào)，TLR2/TLR4/MYD88上調(diào)，并伴有Treg/Th17免疫失衡。本團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可加劇健康小鼠和慢阻肺出現(xiàn)Thl/Th2、Thl7/Treg免疫失衡[90]。Zhang等[91]研究發(fā)現(xiàn)，親代小鼠PM2.5暴露嚴(yán)重影響子代小鼠空腹血糖、胰島素抵抗、血漿低密度脂蛋白及總膽固醇、脾臟Th17、Treg比例以及血漿IL-17A，IL-6和IL-10的含量，提示親代小鼠PM2.5的暴露可能通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境誘發(fā)子代小鼠代謝綜合征。Sun等[92]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5及其組分PAHs，苯并芘通過芳香烴受體（AhRs）上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α的表達(dá)和提高糖酵解水平，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化；研究還發(fā)現(xiàn)，PM2.5及其組分PAHs，苯并芘通過AhRs和R-2-羥戊二酸的積聚提高谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶的表達(dá)，從而抑制1011易位甲基胞嘧啶雙加氧酶活性，導(dǎo)致FOXP3超甲基化并且損害Treg細(xì)胞的分化。因此，PM2.5及其組分可通過AhRs-HIF-1α信號通路和AhRs-Got1信號通路影響哮喘小鼠Th17/Treg免疫失衡。Yan等[93]研究發(fā)現(xiàn)，早期暴露于PM2.5減少小鼠肺組織PD-L1的表達(dá)，干擾其免疫耐受的建立進(jìn)而導(dǎo)致過敏性氣道炎癥。Li等[94]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）信號通路，提高過脾臟CD4+T細(xì)胞IFN-γ基因啟動子DNA甲基化水平加劇敏性鼻炎小鼠急性發(fā)作。Cong等[95]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過促進(jìn)γδT/Th17細(xì)胞分泌IL-17A加劇小鼠肺組織炎癥；同時PM2.5可通過促進(jìn)γδT/Th17細(xì)胞分泌IL-17A激活TGF信號通路，誘導(dǎo)小鼠原代支氣管上皮細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進(jìn)肺組織纖維化；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過上調(diào)γδT/Th17細(xì)胞IL-17A的分泌，激活PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制小鼠原代支氣管上皮細(xì)胞自噬；研究還發(fā)現(xiàn)，PM2.5可促進(jìn)IL-17A的分泌，導(dǎo)致上皮細(xì)胞線粒體功能損傷。參考文獻(xiàn)GloalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention:update2020[EB/OL].[2020‐04‐13]./.AaronSD,BouletLP,ReddelHK,GershonAS.UnderdiagnosisandOverdiagnosisofAsthma[J].AmJRespirCritCareMed,2018,198(8):1012-1020.LoftusPA,WiseSK.Epidemiologyofasthma[J].CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg,2016,24(3):245-249.GBD2015ChronicRespiratoryDiseaseCollaborators.Global,regional,andnationaldeaths,prevalence,disability-adjustedlifeyears,andyearslivedwithdisabilityforchronicobstructivepulmonarydiseaseandasthma,1990-2015:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2015[J].LancetRe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