制藥工藝用水培訓(xùn)課件第一章制藥用水的重要性與分類制藥用水是藥品生產(chǎn)過程中最基礎(chǔ)也最關(guān)鍵的要素之一。它不僅直接參與藥品的配方和生產(chǎn)，更在設(shè)備清洗、環(huán)境控制等方面發(fā)揮著不可替代的作用。水質(zhì)的優(yōu)劣直接影響藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性，因此制藥企業(yè)必須建立完善的用水系統(tǒng)，確保水質(zhì)始終符合法規(guī)要求。制藥用水的核心地位生產(chǎn)原料制藥用水是藥品生產(chǎn)中使用量最大的原料之一，廣泛應(yīng)用于:口服制劑的溶劑和稀釋劑注射劑的配方組成生物制品的培養(yǎng)基配制中藥提取與精制過程清洗介質(zhì)在GMP要求下，制藥用水是設(shè)備和系統(tǒng)清洗的關(guān)鍵:生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證管道系統(tǒng)的沖洗與消毒容器與工器具的清洗潔凈區(qū)環(huán)境的濕法清潔制藥用水的主要分類純化水PurifiedWater電導(dǎo)率≤2.1μS/cm(25℃)口服制劑生產(chǎn)設(shè)備清洗原料溶解注射用水WaterforInjection電導(dǎo)率≤1.3μS/cm(25℃)注射劑生產(chǎn)無菌制劑配制關(guān)鍵設(shè)備清洗特殊用水SpecialPurposeWater根據(jù)工藝需求定制超純水(電導(dǎo)率<0.1μS/cm)滅菌注射用水純蒸汽冷凝水不同等級的制藥用水適用于不同的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，企業(yè)需根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝要求和法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的用水等級，并建立相應(yīng)的制備、儲存和分配系統(tǒng)。純化水與注射用水的生產(chǎn)流程純化水制備流程原水→預(yù)處理→反滲透→儲存→循環(huán)分配多介質(zhì)過濾去除懸浮物活性炭吸附去除余氯和有機物反滲透系統(tǒng)脫鹽可選EDI或混床進一步提純注射用水制備流程純化水→多效蒸餾/超濾→儲存→熱循環(huán)分配采用多效蒸餾器或純蒸汽發(fā)生器超濾膜過濾去除熱原80℃以上熱水循環(huán)保存嚴(yán)格控制微生物和內(nèi)毒素第二章制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)要求制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品質(zhì)量的重要基礎(chǔ)。世界各國藥典都對制藥用水制定了詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。了解并嚴(yán)格執(zhí)行這些標(biāo)準(zhǔn)，是制藥企業(yè)合規(guī)生產(chǎn)的基本要求。本章將詳細(xì)介紹國內(nèi)外主要藥典對制藥用水的規(guī)定，以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制要求。國內(nèi)外藥典對制藥用水的規(guī)定中國藥典ChP2020版《中國藥典》四部對純化水和注射用水制定了詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等項目。2020版進一步強化了對總有機碳、電導(dǎo)率和微生物的控制要求。明確規(guī)定制備方法和工藝要求細(xì)化微生物限度標(biāo)準(zhǔn)增加在線監(jiān)測要求歐洲藥典Ph.Eur.10.0版歐洲藥典對制藥用水的分類更為細(xì)致，除純化水和注射用水外，還包括散裝純化水、散裝注射用水等。強調(diào)制備方法的驗證和持續(xù)監(jiān)控。采用電導(dǎo)率分級控制TOC限度≤0.5mg/L詳細(xì)的取樣和檢測指南美國藥典USP43-NF38美國藥典對制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)被廣泛認(rèn)可，其對電導(dǎo)率、TOC、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的要求與歐洲藥典基本一致。特別強調(diào)系統(tǒng)驗證和日常監(jiān)控的重要性。分階段電導(dǎo)率限度要求內(nèi)毒素限度≤0.25EU/mL強調(diào)風(fēng)險管理方法PIC/SGMP指南要求制藥用水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C，并建立完善的監(jiān)控和維護程序，確保持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)制藥用水的質(zhì)量控制圍繞四個關(guān)鍵質(zhì)量屬性展開，這些指標(biāo)直接反映水質(zhì)的純凈程度和生物安全性。企業(yè)必須建立完善的檢測體系，確保這些指標(biāo)持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。電導(dǎo)率反映水中離子濃度，是最常用的水質(zhì)純度指標(biāo)。純化水≤2.1μS/cm(25℃)，注射用水≤1.3μS/cm(25℃)。需在線連續(xù)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)水質(zhì)異常?？傆袡C碳(TOC)代表水中有機污染物的總量，限度≤0.5mg/L。TOC檢測可快速評估水質(zhì)，替代部分傳統(tǒng)的易氧化物檢查。采用在線TOC分析儀實現(xiàn)實時監(jiān)控。微生物限度純化水微生物限度≤100CFU/mL，注射用水≤10CFU/100mL。需定期取樣檢測，建立警戒限和糾偏限，及時采取糾正措施防止微生物污染。細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水的關(guān)鍵指標(biāo)，限度≤0.25EU/mL。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，熱穩(wěn)定不易去除。采用LAL法或重組C因子法定期檢測。電導(dǎo)率的意義與測定電導(dǎo)率測定的重要性電導(dǎo)率是制藥用水最重要的在線監(jiān)測指標(biāo)，它能夠?qū)崟r反映水中電解質(zhì)的含量變化。通過連續(xù)監(jiān)測電導(dǎo)率，可以及時發(fā)現(xiàn)制水系統(tǒng)的異常情況，如反滲透膜破損、離子交換樹脂失效等問題。測定方法與儀器要求在線電導(dǎo)率儀:安裝在關(guān)鍵控制點，實現(xiàn)24小時連續(xù)監(jiān)測便攜式電導(dǎo)率儀:用于現(xiàn)場快速檢測和儀器比對校準(zhǔn)要求:使用標(biāo)準(zhǔn)電導(dǎo)液定期校準(zhǔn)，確保測量準(zhǔn)確性維護保養(yǎng):定期清潔電極，檢查電極常數(shù)溫度補償技術(shù)電導(dǎo)率受溫度影響顯著，溫度每升高1℃，電導(dǎo)率約增加2%。現(xiàn)代電導(dǎo)率儀均配備自動溫度補償功能，將測量值換算為25℃時的標(biāo)準(zhǔn)值，確保數(shù)據(jù)可比性。電導(dǎo)率限度要求純化水:≤2.1μS/cm(25℃)≤2.6μS/cm(20℃)注射用水:≤1.3μS/cm(25℃)≤1.5μS/cm(20℃)分階段測定要求:第一階段:樣品電導(dǎo)率第二階段:加熱并冷卻后測定第三階段:加入氯化鈉和氨水后測定電導(dǎo)率在線監(jiān)測系統(tǒng)系統(tǒng)組成電導(dǎo)率傳感器溫度補償探頭變送器和顯示儀表數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)報警裝置安裝位置RO產(chǎn)水出口儲罐出水口循環(huán)回路關(guān)鍵點各用水點取水處數(shù)據(jù)管理實時數(shù)據(jù)記錄趨勢分析與報表超限自動報警與DCS系統(tǒng)集成第三章制藥用水的制備工藝制藥用水的制備是一個復(fù)雜的多級處理過程，需要綜合運用物理、化學(xué)和生物技術(shù)手段，去除原水中的各類雜質(zhì)。從普通水源到符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水，每個工藝環(huán)節(jié)都至關(guān)重要。本章將詳細(xì)介紹原水預(yù)處理、純化水和注射用水的主要制備技術(shù)及其工藝特點。原水預(yù)處理原水預(yù)處理是制藥用水制備的第一道關(guān)口，其目的是去除原水中的懸浮物、膠體、有機物、余氯等雜質(zhì)，保護后續(xù)精制設(shè)備，延長其使用壽命。預(yù)處理效果直接影響整個制水系統(tǒng)的穩(wěn)定性和經(jīng)濟性。軟化處理采用離子交換樹脂去除鈣鎂離子，降低水的硬度，防止后續(xù)設(shè)備結(jié)垢。軟化器需定期再生，恢復(fù)交換能力。多介質(zhì)過濾使用石英砂、無煙煤等濾料，去除水中的懸浮物、泥沙、膠體等雜質(zhì)。過濾精度可達10-20μm，需定期反沖洗。活性炭吸附利用活性炭的巨大比表面積和吸附能力，去除余氯、有機物、異味和色度。保護反滲透膜不被氧化損壞。預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)充分考慮原水水質(zhì)的季節(jié)性變化，留有足夠的處理裕量。設(shè)備材質(zhì)應(yīng)符合GMP要求，易于清潔和維護。純化水制備技術(shù)反滲透(RO)工作原理:在高于滲透壓的壓力下，水分子通過半透膜，而鹽類、有機物等被截留技術(shù)特點:脫鹽率可達95-99%能耗低，運行成本經(jīng)濟可去除大部分有機物和微生物膜需定期化學(xué)清洗應(yīng)用:純化水制備的核心工藝，可單獨使用或與其他技術(shù)組合離子交換工作原理:利用離子交換樹脂的交換性能，去除水中的陰陽離子技術(shù)特點:可獲得高純度的去離子水對進水水質(zhì)要求較高樹脂需定期再生再生廢液需妥善處理應(yīng)用:常與RO聯(lián)用，作為深度脫鹽工藝;或采用EDI連續(xù)電去離子技術(shù)蒸餾工作原理:加熱水使其汽化,然后冷凝收集蒸汽,雜質(zhì)被留在原液中技術(shù)特點:可同時去除離子和有機物能有效去除熱原能耗高,設(shè)備投資大需防止冷凝水二次污染應(yīng)用:傳統(tǒng)純化水制備方法,目前多用于注射用水制備超濾工作原理:利用超濾膜的篩分作用,截留大分子物質(zhì)和微生物技術(shù)特點:可有效去除細(xì)菌、病毒、熱原對溶解性鹽類無去除作用常溫操作,能耗低膜通量衰減需定期清洗應(yīng)用:常作為終端除菌、除熱原工藝,或與RO聯(lián)用制備注射用水注射用水制備技術(shù)多級蒸餾技術(shù)多級蒸餾是傳統(tǒng)的注射用水制備方法,被全球藥典廣泛認(rèn)可。系統(tǒng)通常采用3-6效蒸餾器串聯(lián),利用前一效的二次蒸汽作為后一效的熱源,實現(xiàn)能量的梯級利用。技術(shù)優(yōu)勢:可靠性高,水質(zhì)穩(wěn)定能有效去除熱原(內(nèi)毒素)符合所有主流藥典要求多級利用降低能耗關(guān)鍵控制點:蒸餾器材質(zhì)為316L不銹鋼蒸餾溫度控制在80℃以上防止冷凝水回流污染定期清洗和鈍化處理超濾與滅菌組合技術(shù)超濾法制備注射用水是近年來發(fā)展起來的新技術(shù),已被歐洲藥典和美國藥典認(rèn)可。采用截留分子量5000-10000道爾頓的超濾膜,可有效截留細(xì)菌、病毒和熱原。技術(shù)優(yōu)勢:常溫操作,能耗低系統(tǒng)緊湊,占地面積小易于自動化控制減少水質(zhì)波動關(guān)鍵控制點:超濾膜的選擇與驗證膜完整性測試系統(tǒng)定期消毒熱水或化學(xué)消毒程序無論采用哪種技術(shù)路線,注射用水系統(tǒng)都必須經(jīng)過嚴(yán)格的驗證,證明其能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射用水。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身規(guī)模、產(chǎn)品特點和經(jīng)濟條件選擇合適的制備技術(shù)。純蒸汽發(fā)生器的性能特點純蒸汽發(fā)生器是制藥企業(yè)重要的公用工程設(shè)備,用于產(chǎn)生符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)的純蒸汽,主要應(yīng)用于滅菌器、發(fā)酵罐等設(shè)備的蒸汽滅菌。純蒸汽不含不揮發(fā)性雜質(zhì),冷凝后可作為注射用水使用?？焖夙憫?yīng)產(chǎn)能需求采用板式或管殼式換熱器設(shè)計,熱交換效率高,可在5-10分鐘內(nèi)達到額定產(chǎn)能。模塊化設(shè)計允許根據(jù)用量變化自動調(diào)節(jié)運行臺數(shù),確保蒸汽質(zhì)量穩(wěn)定。配備PLC自動控制系統(tǒng),實現(xiàn)無人值守運行。精確控制壓力與溫度配備高精度壓力和溫度傳感器,實時監(jiān)測蒸汽參數(shù)。壓力控制精度可達±0.01MPa,溫度控制精度±1℃。自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)確保輸出蒸汽參數(shù)穩(wěn)定,滿足不同設(shè)備的工藝要求。設(shè)有多重安全保護裝置,防止超壓超溫。符合HTM2010(EN285)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備設(shè)計、制造和測試嚴(yán)格遵循HTM2010和EN285標(biāo)準(zhǔn)要求。采用316L不銹鋼材質(zhì),內(nèi)表面電解拋光,粗糙度Ra≤0.8μm。所有焊縫經(jīng)過X射線探傷,確保無泄漏。配備不凝性氣體排放裝置,保證蒸汽純度。定期進行冷凝水電導(dǎo)率和內(nèi)毒素檢測,確保符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)。核心制水設(shè)備現(xiàn)代制藥用水系統(tǒng)集成了多種先進的水處理技術(shù)和設(shè)備。反滲透系統(tǒng)提供高效的脫鹽處理,純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生符合標(biāo)準(zhǔn)的滅菌用蒸汽,多效蒸餾裝置制備高純度注射用水,超濾系統(tǒng)確保終端水質(zhì)的微生物安全。這些設(shè)備的合理配置和穩(wěn)定運行是保證制藥用水質(zhì)量的基礎(chǔ)。第四章制藥用水系統(tǒng)設(shè)計與安裝制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計與安裝是一項系統(tǒng)工程,需要綜合考慮工藝要求、GMP規(guī)范、運行維護便利性和經(jīng)濟性等多方面因素。優(yōu)秀的系統(tǒng)設(shè)計能夠確保水質(zhì)穩(wěn)定、運行可靠、易于驗證和維護。本章將詳細(xì)介紹系統(tǒng)設(shè)計的基本原則、關(guān)鍵設(shè)備選型以及自動化控制要求。系統(tǒng)設(shè)計原則01無死角設(shè)計原則管道系統(tǒng)應(yīng)避免死水區(qū)和盲端,所有管路應(yīng)采用直通式設(shè)計。支管與主管連接處采用45度斜三通,避免90度直角連接。最小流速應(yīng)≥1m/s,確保自清潔效果。閥門選用隔膜閥或球閥,避免使用截止閥。02適當(dāng)坡度設(shè)計所有管路應(yīng)有不小于0.5%的坡度,坡向最低點。在最低點設(shè)置排放閥,確保系統(tǒng)能夠完全排空。儲罐底部應(yīng)設(shè)計錐形底或碟形底,坡度不小于3度,便于完全排空和清潔。03材質(zhì)選擇要求純化水系統(tǒng)采用316L不銹鋼,注射用水系統(tǒng)內(nèi)表面需電解拋光,粗糙度Ra≤0.8μm。管道連接優(yōu)先采用自動軌道氬弧焊,確保焊縫光滑無缺陷。密封材料選用EPDM或硅膠,符合FDA和USPVI級標(biāo)準(zhǔn)。04易于清潔和維護系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)便于CIP(在線清洗)和SIP(在線滅菌)操作。關(guān)鍵設(shè)備和部件應(yīng)易于拆卸檢修。預(yù)留足夠的操作空間和檢修通道。所有儀表和控制元件應(yīng)便于日常巡檢和維護。系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)遵循"簡潔、可靠、易驗證"的原則,避免過度復(fù)雜化。設(shè)計文件應(yīng)詳細(xì)記錄設(shè)計依據(jù)、計算過程和關(guān)鍵參數(shù),為后續(xù)的驗證和運行維護提供支持。關(guān)鍵設(shè)備與配件衛(wèi)生級閥門隔膜閥:密封性好,無死角,適用于純化水和注射用水系統(tǒng)球閥:流阻小,適用于大流量場合止回閥:防止倒流,保護設(shè)備氣動或電動控制:實現(xiàn)遠(yuǎn)程自動控制在線監(jiān)測儀表電導(dǎo)率儀:連續(xù)監(jiān)測水質(zhì)純度TOC分析儀:檢測有機污染溫度傳感器:監(jiān)控水溫變化壓力變送器:監(jiān)測系統(tǒng)壓力流量計:計量用水量儲罐與循環(huán)泵儲罐:316L不銹鋼,帶呼吸器和液位計循環(huán)泵:衛(wèi)生級離心泵或磁力泵換熱器:保持水溫80℃以上(注射用水)紫外滅菌器:輔助微生物控制系統(tǒng)自動化與控制現(xiàn)代制藥用水系統(tǒng)高度自動化,通過PLC或DCS實現(xiàn)全過程自動控制和數(shù)據(jù)管理。自動化系統(tǒng)不僅提高運行效率,更重要的是確保操作的一致性和可追溯性,滿足GMP法規(guī)要求。多通道閥門設(shè)計采用多通閥組實現(xiàn)靈活的流程切換,避免交叉污染。通過PLC程序控制,可以自動完成制水、儲存、分配、清洗、消毒等不同工況的切換。閥門動作順序經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計,防止誤操作。系統(tǒng)具備互鎖保護功能,關(guān)鍵工藝參數(shù)不達標(biāo)時自動報警并停機。雙路供水設(shè)計關(guān)鍵用水點采用雙回路供水設(shè)計,配備自動切換裝置。正常情況下一路供水,一路備用。當(dāng)主供水路出現(xiàn)故障或水質(zhì)不合格時,系統(tǒng)自動切換到備用回路,確保生產(chǎn)連續(xù)性。切換過程快速平穩(wěn),對用水點無明顯影響。定期進行切換測試,確保備用系統(tǒng)隨時可用。在線監(jiān)測與報警系統(tǒng)配備完善的在線監(jiān)測和數(shù)據(jù)管理功能。關(guān)鍵工藝參數(shù)實時顯示在HMI界面上,操作人員可以遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)運行狀態(tài)。系統(tǒng)自動記錄所有監(jiān)測數(shù)據(jù),生成趨勢圖和統(tǒng)計報表。當(dāng)參數(shù)超出設(shè)定范圍時,系統(tǒng)立即聲光報警并發(fā)送短信通知相關(guān)人員。所有報警記錄永久保存,可隨時查詢追溯。系統(tǒng)管路與閥門布局上圖展示了典型的制藥用水系統(tǒng)管路布局。主管道采用循環(huán)回路設(shè)計,保持水流動態(tài)循環(huán),防止微生物滋生。支管與主管連接采用傾斜三通,用水點就近取水,支管長度盡可能短。關(guān)鍵控制點配備在線監(jiān)測儀表和自動閥門。系統(tǒng)設(shè)有獨立的CIP清洗回路和SIP蒸汽消毒接口。整個系統(tǒng)布局簡潔合理,便于操作維護。第五章制藥用水的儲存與分配制藥用水的儲存和分配是連接制備系統(tǒng)與用水點的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。儲存罐和分配管網(wǎng)的設(shè)計直接影響水質(zhì)的穩(wěn)定性和微生物控制效果。本章將詳細(xì)介紹儲存罐的設(shè)計要點、分配系統(tǒng)的基本原則以及防止水質(zhì)二次污染的技術(shù)措施。儲存罐設(shè)計要點材質(zhì)與表面處理儲罐材質(zhì)必須為316L不銹鋼,碳含量≤0.03%,確保耐腐蝕性能。內(nèi)表面采用電解拋光處理,粗糙度Ra≤0.5μm(注射用水)或Ra≤0.8μm(純化水),防止微生物附著。焊縫應(yīng)平整光滑,采用氬弧焊全熔透焊接,焊縫經(jīng)X射線或滲透探傷檢驗合格。溫度控制與循環(huán)注射用水儲罐需配備夾套或盤管加熱裝置,保持水溫在80℃以上,抑制微生物生長。純化水儲罐可采用常溫儲存或循環(huán)紫外消毒。儲罐應(yīng)設(shè)置進水口、出水口、溢流口、排污口和通氣口,確保水體充分循環(huán),避免死角。循環(huán)泵應(yīng)持續(xù)運行,保持流速≥1m/s。防止微生物滋生儲罐頂部安裝0.2μm疏水性呼吸過濾器,防止空氣中微生物進入。呼吸器應(yīng)定期更換和完整性測試。罐體應(yīng)避免死角和水平面,底部采用錐形或碟形設(shè)計,坡度≥3度,便于完全排空。定期進行CIP清洗和消毒,清洗后進行微生物檢測,確保清潔效果。儲罐容量設(shè)計儲罐容量應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模和用水需求確定,一般按2-4小時的最大用水量設(shè)計。容量過大會導(dǎo)致水體停留時間過長,增加微生物風(fēng)險;容量過小則系統(tǒng)頻繁啟停,影響穩(wěn)定性。液位監(jiān)測與控制儲罐應(yīng)配備高、中、低三個液位開關(guān),實現(xiàn)自動補水和溢流保護。采用衛(wèi)生型液位傳感器,避免與水體直接接觸。液位信號接入控制系統(tǒng),實現(xiàn)自動化管理。分配系統(tǒng)設(shè)計分配系統(tǒng)是將制備好的純化水或注射用水輸送到各個用水點的管網(wǎng)系統(tǒng)。優(yōu)秀的分配系統(tǒng)設(shè)計能夠確保每個用水點都能獲得穩(wěn)定、合格的水質(zhì),同時最大限度地降低微生物污染風(fēng)險。1循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計分配系統(tǒng)應(yīng)采用循環(huán)回路設(shè)計,水流持續(xù)循環(huán),防止水體停滯。主管道形成閉合環(huán)路,支管從主管引出后再回到主管,形成小循環(huán)。循環(huán)流速應(yīng)≥1m/s,注射用水系統(tǒng)保持80℃以上熱循環(huán)。循環(huán)泵需要冗余設(shè)計,一用一備,確保系統(tǒng)連續(xù)運行。2用水點布局用水點應(yīng)就近設(shè)置,支管長度盡可能短,一般不超過6倍管徑或1.5米。支管與主管連接采用45度斜三通,避免死角。用水點閥門選用隔膜閥,便于取樣和清潔。定期使用的用水點應(yīng)每天至少放水一次,不常用的用水點應(yīng)每周沖洗。3在線監(jiān)測布置在儲罐出口、循環(huán)回路回水端和關(guān)鍵用水點安裝在線監(jiān)測儀表。電導(dǎo)率和溫度應(yīng)連續(xù)監(jiān)測,TOC定期在線檢測。監(jiān)測數(shù)據(jù)實時傳輸?shù)娇刂葡到y(tǒng),超標(biāo)自動報警。建立數(shù)據(jù)趨勢分析,及早發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)異常征兆。4防交叉污染不同等級的用水系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置,嚴(yán)禁混用。純化水和注射用水分配系統(tǒng)應(yīng)有明顯標(biāo)識和顏色區(qū)分。用水點應(yīng)設(shè)置防虹吸裝置,防止污染物回流。系統(tǒng)應(yīng)定期進行完整性測試,確保無泄漏和交叉污染風(fēng)險。分配系統(tǒng)的管徑設(shè)計應(yīng)綜合考慮流量需求和流速要求。管徑過大會降低流速,管徑過小會增加壓降。一般主管流速控制在1.5-3m/s,支管流速≥1m/s。第六章制藥用水系統(tǒng)的驗證與監(jiān)控制藥用水系統(tǒng)的驗證是GMP法規(guī)的強制要求,是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水的過程。系統(tǒng)驗證不是一次性活動,而是貫穿系統(tǒng)全生命周期的持續(xù)過程。本章將詳細(xì)介紹系統(tǒng)驗證的流程、日常監(jiān)控的關(guān)鍵指標(biāo)以及風(fēng)險管理與持續(xù)改進的方法。系統(tǒng)驗證流程設(shè)計確認(rèn)(DQ)驗證系統(tǒng)設(shè)計是否符合用戶需求規(guī)范(URS)和GMP要求。審核設(shè)計圖紙、設(shè)備選型、材質(zhì)規(guī)格、工藝參數(shù)等。確認(rèn)系統(tǒng)設(shè)計能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水,并具備必要的監(jiān)控和報警功能。編制DQ報告,記錄審核結(jié)論。安裝確認(rèn)(IQ)驗證系統(tǒng)按照設(shè)計要求正確安裝。檢查設(shè)備型號、規(guī)格、數(shù)量、安裝位置、管道連接、儀表配置等。核對材質(zhì)證明、設(shè)備合格證、校準(zhǔn)證書等文件。檢查公用工程接口、電氣連接、自控系統(tǒng)等。拍照記錄關(guān)鍵部位,編制IQ報告。運行確認(rèn)(OQ)驗證系統(tǒng)各項功能和參數(shù)符合設(shè)計要求。測試設(shè)備運行性能、控制功能、報警功能、聯(lián)鎖保護等。驗證CIP清洗和SIP消毒程序的有效性。檢測產(chǎn)水電導(dǎo)率、TOC、微生物等指標(biāo),證明系統(tǒng)能夠生產(chǎn)出合格的制藥用水。進行最差條件測試,編制OQ報告。性能確認(rèn)(PQ)驗證系統(tǒng)在正常運行條件下能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。連續(xù)監(jiān)測30天,每天取樣檢測關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計算均值、標(biāo)準(zhǔn)差、趨勢等。評估系統(tǒng)性能的穩(wěn)定性和可靠性。模擬正常生產(chǎn)用水情況,驗證分配系統(tǒng)各用水點水質(zhì)。編制PQ報告,系統(tǒng)通過驗證正式投入使用。驗證完成后,系統(tǒng)進入正常運行和監(jiān)控階段。但驗證不是終點,當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生重大變更時,需要進行再驗證。每年應(yīng)進行系統(tǒng)性能回顧,評估系統(tǒng)運行狀態(tài),必要時進行部分再驗證。監(jiān)控指標(biāo)與頻率日常監(jiān)控是確保系統(tǒng)持續(xù)合規(guī)的重要手段。通過對關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的定期檢測和趨勢分析,可以及早發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)異常,采取糾正措施,防止不合格水用于生產(chǎn)。電導(dǎo)率監(jiān)控監(jiān)測方式:在線連續(xù)監(jiān)測監(jiān)測位置:RO產(chǎn)水出口儲罐出口循環(huán)回水點關(guān)鍵用水點警戒限:藥典標(biāo)準(zhǔn)的80%糾偏限:藥典標(biāo)準(zhǔn)TOC監(jiān)控監(jiān)測頻率:每天或連續(xù)在線標(biāo)準(zhǔn)限度:≤0.5mg/L警戒限:0.4mg/L微生物監(jiān)控純化水:微生物限度≤100CFU/mL每周檢測2-3次取樣點包括儲罐和各用水點注射用水:微生物限度≤10CFU/100mL每周檢測2-3次取樣量≥100mL細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)控適用范圍:僅注射用水限度要求:≤0.25EU/mL檢測頻率:每周1-2次檢測方法:LAL法或重組C因子法所有監(jiān)測數(shù)據(jù)應(yīng)及時記錄并進行趨勢分析。當(dāng)數(shù)據(jù)接近警戒限時,應(yīng)增加監(jiān)測頻率,調(diào)查原因。當(dāng)數(shù)據(jù)超過糾偏限時,應(yīng)立即停止使用該系統(tǒng)或用水點,進行全面調(diào)查和糾正,重新驗證合格后方可使用。風(fēng)險評估與持續(xù)改進識別關(guān)鍵控制點通過FMEA(失效模式與影響分析)或HACCP原理,識別可能影響水質(zhì)的關(guān)鍵控制點。評估每個環(huán)節(jié)的風(fēng)險等級,確定重點監(jiān)控對象。關(guān)鍵控制點包括RO膜性能、儲罐清潔度、分配系統(tǒng)死角、用水點微生物等。預(yù)防微生物污染建立系統(tǒng)消毒程序,定期進行熱水消毒或化學(xué)消毒。注射用水系統(tǒng)保持80℃以上熱循環(huán),純化水系統(tǒng)采用臭氧、紫外或巴氏消毒。清潔驗證后進行微生物檢測,確保消毒效果。培訓(xùn)操作人員正確的取樣和操作方法,避免人為污染。數(shù)據(jù)驅(qū)動的維護建立完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng),記錄所有運行和監(jiān)測數(shù)據(jù)。定期進行數(shù)據(jù)趨勢分析,識別潛在問題。根據(jù)設(shè)備運行狀態(tài)和維護記錄,制定預(yù)防性維護計劃。關(guān)鍵部件如膜組件、樹脂、過濾器等應(yīng)在