抗生素分類專題知識(shí)講座第1頁(yè)內(nèi)容提要一、抗生素概念二、抗生素歷史三、抗生素作用機(jī)制四、抗生素分類五、抗生素抗菌機(jī)制及耐藥機(jī)制第2頁(yè)一、抗生素概念抗生素：（antibiotics）是由微生物（包含細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生含有抗病原體或其它活性一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其它生活細(xì)胞發(fā)育功效化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)臨床常見(jiàn)抗生素有微生物培養(yǎng)液液中提取物以及用化學(xué)方法合成或半合成化合物。

（顧名思義：由活生命體產(chǎn)生，能夠抵抗或殺滅活性細(xì)胞化學(xué)物質(zhì)）第3頁(yè)二、抗生素歷史1877年，Pasteur和Joubert觀察，即普通微生物能抑制尿中炭疽桿菌生長(zhǎng)。1928年，弗萊明爵士發(fā)覺(jué)了能殺死致命細(xì)菌青霉菌1936年，磺胺臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了當(dāng)代抗微生物化療新紀(jì)元。1944年，在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了結(jié)核。1947年，出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。1948年，四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早廣譜抗生素。1956年，禮來(lái)企業(yè)創(chuàng)造了萬(wàn)古霉素被稱為抗生素最終武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。1980年，喹諾酮類藥品出現(xiàn)。和其它抗菌藥不一樣，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性影響。第4頁(yè)三、抗生素作用機(jī)制

1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成3.抑制細(xì)菌核酸合成4.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功效抑菌殺菌第5頁(yè)細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗生素作用示意圖第6頁(yè)1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁含有維持細(xì)菌正常外形功效，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細(xì)胞壁主要結(jié)組成份為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和與五肽相連N-乙酰胞壁酸（NAM）重復(fù)交連而成，其生物合成份為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段。磷霉素、環(huán)絲氨酸可妨礙胞漿內(nèi)粘肽前體N-乙酰胞壁酸形成；萬(wàn)古霉素和短桿霉素可抑制胞漿膜階段粘肽合成；青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對(duì)胞漿膜外粘肽交聯(lián)過(guò)程含有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽作用；

結(jié)核分支桿菌細(xì)胞壁含結(jié)核環(huán)脂酸，異煙肼和乙硫異煙胺能抑制結(jié)核環(huán)酸合成酶，是細(xì)胞壁結(jié)核環(huán)脂酸降低，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損。第7頁(yè)2.抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成細(xì)菌核蛋白體為70s，有30s和50s亞基組成，不一樣于真菌核細(xì)胞核蛋白體。后者為80s，有40s和60s亞基組成。一些抗生素對(duì)細(xì)菌核蛋白體含有高度選擇性。氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與50s亞基結(jié)合；氨基糖苷類抗生素及四環(huán)素類抗生素均能與30s亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，影響或中止細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。（S為沉降系數(shù)，即顆粒在單位離心力場(chǎng)中粒子移動(dòng)速度。

）第8頁(yè)3.抑制細(xì)菌核酸合成利福平能抑制DNA依賴RNA聚合酶，影響mRNA轉(zhuǎn)錄?；尹S酶素化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于鳥(niǎo)嘌呤，能進(jìn)入DNA分子干擾

DNA合成。

第9頁(yè)4.損傷細(xì)菌細(xì)胞膜

細(xì)菌細(xì)胞膜主要有類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分組成，含有半透膜性質(zhì)，起著滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)作用。多粘菌素B能與細(xì)胞膜上磷脂結(jié)合。制霉菌素和兩性霉素B可與真菌細(xì)胞膜上類醇類結(jié)合，使細(xì)胞膜完整性受損，通透性增加，造成菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸等主要物質(zhì)外漏，從而使細(xì)菌死亡。

第10頁(yè)5.增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功效頭孢地嗪、亞胺培南能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化，吞噬和殺菌能力。第11頁(yè)四、抗生素分類：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分1、β-內(nèi)酰胺類；2、四環(huán)類；3、氨基糖苷類；4、大環(huán)內(nèi)酯類；5、其它類

第12頁(yè)β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-LactamAntibiotics)第13頁(yè)（一）β-內(nèi)酰胺類抗生素分類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類頭霉素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類第14頁(yè)（二）

β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)理構(gòu)象相同，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷交聯(lián)合成進(jìn)而妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成，造成細(xì)菌在低滲透壓環(huán)境下膨脹破裂死亡。第15頁(yè)細(xì)胞壁生物合成示意圖第16頁(yè)阻斷第17頁(yè)（三）

β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥性及耐藥機(jī)制第18頁(yè)1、青霉素類(Penocillins)

青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F雙氫青霉素F第19頁(yè)青霉素N青霉素K第20頁(yè)2、半合成青霉素青霉素缺點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄及過(guò)敏反應(yīng)半合成青霉素類分類：耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物。第21頁(yè)2-1.耐酸青霉素

阿度西林非奈西林丙匹西林第22頁(yè)2-2、耐酶青霉素

甲氧西林萘夫西林第23頁(yè)2-3、苯唑西林系列第24頁(yè)美西林

匹美西林

第25頁(yè)2-3、廣譜青霉素

青霉素N氨芐西林阿莫西林羧芐西林磺芐西林第26頁(yè)

哌拉西林阿帕西林美洛西林第27頁(yè)替莫西林福米西林匹氨西林第28頁(yè)2-4、頭孢菌素類(一)、天然頭孢菌素頭孢菌素是從青霉菌近源頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有

-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)抗生素，天然頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。頭孢菌素N抗菌活性較低，而頭孢菌素C抗菌譜廣、毒性較小。但因?yàn)榭咕钚耘c其半合成頭孢菌素活性無(wú)法比擬，所以在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用。第29頁(yè)第一代頭孢菌素：頭孢唑林(Cefazolin)頭孢噻啶(Cefaloridine)頭孢匹林(Cephapirin)頭孢噻吩(Cefalothin)頭孢乙腈(Cefacetrile)(二)、半合成頭孢菌素類第30頁(yè)第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐?-內(nèi)酰胺酶，主要因?yàn)槟颓嗝顾孛附瘘S色葡萄球菌等敏感革蘭陽(yáng)性球菌和一些革蘭陰性球菌感染。

頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢羥氨芐(Cefadroxil)頭孢拉定(Cefradinel)第31頁(yè)第二代頭孢菌素頭孢尼西(Cefonicid)頭孢呋辛(Cefuroxime)頭孢丙烯(Cefprozil)

頭孢雷特(Ceforanide)頭孢替坦(Cefotatan)氯碳頭孢(Loracarbef)第32頁(yè)第二代頭孢菌素特點(diǎn)第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒(méi)有顯著區(qū)分，但對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭氏陰性菌作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽(yáng)性則較第一代低。第33頁(yè)第三代頭孢菌素頭孢噻肟(Cefotaxime)頭孢唑肟(Ceftizoxime)頭孢曲松(Ceftriaxone)頭孢他啶(Ceftazidime)第34頁(yè)頭孢哌酮(Cefoperazone)頭孢克肟(Cefixime)頭孢噻騰(Ceftibuten)頭孢地尼(Cefdinir)第35頁(yè)頭孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)第36頁(yè)第三代頭孢菌素特點(diǎn)第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，對(duì)革蘭氏陰性菌作用活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌活性比第一代差，個(gè)別藥品抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng)。第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)上含有顯著特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣啵?yàn)閬啺坊p鍵引入，使其含有順?lè)串悩?gòu)，順式體側(cè)鏈個(gè)別與?-內(nèi)酰胺環(huán)靠近，所以含有對(duì)多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體側(cè)鏈個(gè)別與?-內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對(duì)?-內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。第37頁(yè)第四代頭孢菌素頭孢匹羅(Cefpirom)頭孢吡肟(Cefepime)頭孢唑蘭(Cefozopran)頭孢瑟利(Cefoselis)第38頁(yè)第四代頭孢菌素特點(diǎn)第四代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上特征為在7位連有優(yōu)異第三代頭孢菌素共有2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈和3位存在季胺基團(tuán)。其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。含有較低?-內(nèi)酰胺酶親和性與誘導(dǎo)性，可經(jīng)過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道快速擴(kuò)散到細(xì)菌周質(zhì)并維持高濃度，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親協(xié)力強(qiáng)。所以其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，而且對(duì)?-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。第39頁(yè)2-5、氧青霉素類抗生素克拉維酸ClavulanicAcid第40頁(yè)2-6、青霉烷砜類舒巴坦Sulbactam第41頁(yè)2-7、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南替吉莫南卡蘆莫南

第42頁(yè)四環(huán)素類抗生素

（TetracyclineAntibiotics）第43頁(yè)四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。第44頁(yè)1.四環(huán)素類抗生素作用機(jī)制和耐藥機(jī)制四環(huán)素類主要經(jīng)過(guò)抑制核糖體蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。四環(huán)素類與30S細(xì)菌核糖體亞單位結(jié)合，破壞tRNA和RNA之間密碼子-反密碼子反應(yīng)，因而阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點(diǎn)結(jié)合，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，所以是廣譜抗生素。因?yàn)樗沫h(huán)素長(zhǎng)久使用，已發(fā)覺(jué)了耐四環(huán)素細(xì)菌。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥性主要是因?yàn)榭剐栽斐?。原敏感均取得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)?；蛞孜蛔又?。第45頁(yè)氨基糖苷類抗生素

(AminoglycosideAntibiotics)第46頁(yè)氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生含有氨基糖苷結(jié)構(gòu)抗生素。分類：鏈霉素(AminoglycosideAntibiotics)

卡那霉素及其衍生物(KanamycinanditsDerivatives)

慶大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)

第47頁(yè)氨基糖苷類抗菌機(jī)制及耐藥機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成而展現(xiàn)殺菌作用。主要包含五個(gè)方面：

1.與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，使其不能形成30S始動(dòng)復(fù)合物；

2.引發(fā)識(shí)別三聯(lián)密碼錯(cuò)誤：

3.抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成始動(dòng)；

4.抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸次序排錯(cuò)，造成錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成；

5.抑制70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。經(jīng)過(guò)產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或經(jīng)過(guò)改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。

第48頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)第49頁(yè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生一類弱堿性抗生素。分類：紅霉素及其衍生物(ErythromycinanditsDerivatives)

羅紅霉素Roxithromycin

克拉霉素（Clarithromycin）氟紅霉素(Flurithromycin)

阿齊霉素Azithromycin

麥迪霉素