兒童閉塞性細支氣管炎診療指南(2025年版)兒童閉塞性細支氣管炎（BronchiolitisObliterans,BO）是一種以細支氣管腔內(nèi)炎癥、纖維化及管腔閉塞為特征的慢性進行性氣道疾病，好發(fā)于嬰幼兒及學(xué)齡前兒童，常因感染、吸入損傷或免疫異常等因素誘發(fā)。由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與哮喘、支氣管擴張等疾病混淆，早期識別與規(guī)范治療對改善預(yù)后至關(guān)重要。以下從病因機制、臨床表現(xiàn)、診斷評估及干預(yù)策略等方面系統(tǒng)闡述診療要點。一、病因與發(fā)病機制兒童BO的病因復(fù)雜，多為多因素共同作用結(jié)果，主要可分為以下幾類：1.感染相關(guān)：是兒童BO最常見誘因，占60%-70%。腺病毒（尤其是3、7型）感染后BO發(fā)生率最高（約5%-10%），其次為流感病毒（甲型H1N1、H3N2）、呼吸道合胞病毒（RSV）、肺炎支原體及結(jié)核分枝桿菌等。重癥肺炎（如持續(xù)高熱＞7天、肺部實變面積＞50%）或反復(fù)下呼吸道感染易導(dǎo)致細支氣管上皮廣泛損傷，修復(fù)過程中異常成纖維細胞增殖，最終形成管腔閉塞。2.移植相關(guān)：造血干細胞移植（HSCT）或肺移植術(shù)后BO發(fā)生率約10%-30%，與移植物抗宿主病（GVHD）介導(dǎo)的免疫損傷相關(guān)。T淋巴細胞（尤其是CD8+T細胞）浸潤細支氣管黏膜，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等促纖維化因子，破壞基底膜并誘導(dǎo)平滑肌增生。3.吸入損傷：包括有毒氣體（如氯氣、氨氣）、胃食管反流（GERD）誤吸及長期高濃度吸氧（＞60%氧濃度＞48小時）。胃酸及胃蛋白酶直接損傷細支氣管上皮，激活中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，破壞氣道結(jié)構(gòu)；有毒氣體則通過氧化應(yīng)激反應(yīng)引發(fā)急性炎癥級聯(lián)反應(yīng)。4.其他因素：自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）、藥物（如博來霉素、甲氨蝶呤）及先天性纖毛運動障礙等亦可導(dǎo)致BO，但臨床占比較低（＜10%）。發(fā)病機制核心為“損傷-修復(fù)失衡”：初始損傷（感染、毒素等）導(dǎo)致細支氣管上皮細胞（包括克拉拉細胞、纖毛細胞）壞死脫落，基底膜暴露；隨后中性粒細胞、巨噬細胞浸潤，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、白細胞介素-8（IL-8）等加劇組織破壞；修復(fù)階段成纖維細胞異常增殖，分泌Ⅰ型膠原及纖維連接蛋白，最終形成不可逆的纖維化狹窄或閉塞。二、臨床表現(xiàn)BO起病隱匿，多有明確前驅(qū)事件（如重癥肺炎后4-8周），臨床表現(xiàn)與病情嚴重程度相關(guān)，可分為三期：-急性期（1-3個月）：以持續(xù)性咳嗽、喘息為主，常伴活動后氣促，部分患兒出現(xiàn)發(fā)熱（多為低熱），肺部可聞及呼氣相哮鳴音或細濕啰音。-進展期（3-12個月）：咳嗽頻率增加（夜間及晨起明顯），氣促加重（爬樓梯或跑跳后需休息），出現(xiàn)“矛盾呼吸”（吸氣時胸骨上窩、肋間隙凹陷），部分患兒因缺氧出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩（體重低于同年齡第3百分位）。-穩(wěn)定期（＞12個月）：癥狀相對固定，但肺功能呈進行性下降，活動耐力顯著降低，易反復(fù)發(fā)生呼吸道感染（每年＞4次），嚴重者出現(xiàn)呼吸衰竭（動脈血氧分壓＜60mmHg）。典型體征包括：呼吸頻率增快（嬰幼兒＞40次/分，學(xué)齡前兒童＞30次/分），呼氣相延長，雙肺可聞及廣泛哮鳴音或細濕啰音（以中下肺野為主）；晚期可見桶狀胸、杵狀指（趾）及口唇發(fā)紺。三、輔助檢查與評估（一）肺功能檢查是評估氣道阻塞程度及病情進展的核心手段。兒童合作時首選肺通氣功能檢測，表現(xiàn)為：-阻塞性通氣障礙：第1秒用力呼氣容積（FEV?）降低（＜預(yù)計值80%），F(xiàn)EV?/用力肺活量（FVC）＜70%；-小氣道功能異常：最大呼氣流量-容積曲線（MEFV）顯示50%肺活量時呼氣流量（FEF50%）、25%肺活量時呼氣流量（FEF25%）顯著降低（＜預(yù)計值60%）；-肺過度充氣：殘氣量（RV）/肺總量（TLC）＞35%。嬰幼兒可采用潮氣呼吸肺功能（TBF），表現(xiàn)為達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPTEF/VE）降低（＜0.3），呼吸頻率增快（＞40次/分）。（二）影像學(xué)檢查1.高分辨率CT（HRCT）：是診斷BO的金標(biāo)準(zhǔn)。典型表現(xiàn)為：-馬賽克灌注征（MosaicAttenuation）：由于局部氣道阻塞導(dǎo)致血流重新分布，肺實質(zhì)呈斑片狀密度不均（阻塞區(qū)域密度減低，正常區(qū)域密度增高）；-空氣潴留（AirTrapping）：呼氣末掃描顯示局部肺野仍有氣體滯留（密度低于正常肺組織）；-細支氣管擴張（直徑＜2mm）及支氣管壁增厚（壁厚＞1mm）；-病變多呈雙側(cè)、不對稱分布，以肺外周及下葉為主。2.胸部X線：敏感性較低，僅30%-50%患兒可見肺透亮度不均、膈肌低平，晚期出現(xiàn)肺氣腫征（肋間隙增寬、心影狹長）。（三）支氣管鏡檢查可直接觀察細支氣管形態(tài)并獲取組織學(xué)證據(jù)。鏡下可見：-黏膜充血、水腫，表面覆蓋黏液栓；-管腔狹窄（直徑＜2mm）或閉塞（無法通過4F支氣管鏡）；-嚴重者可見“魚嘴樣”狹窄（開口呈裂隙狀）。支氣管肺泡灌洗液（BALF）分析顯示中性粒細胞比例升高（＞30%），IL-8、MMP-9水平顯著增高；經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）可見細支氣管腔內(nèi)肉芽組織增生、平滑肌增厚及膠原沉積（需結(jié)合免疫組化排除腫瘤）。（四）實驗室檢查-感染篩查：急性期檢測呼吸道病原體（病毒PCR、支原體抗體、結(jié)核菌素試驗）；-免疫評估：檢測IgE、過敏原特異性IgE（排除哮喘），抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（排除自身免疫?。?；-其他：血氣分析（評估缺氧程度）、血清總蛋白及前白蛋白（評估營養(yǎng)狀態(tài)）。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)（2025年修訂）需滿足以下4項中的3項，且排除其他阻塞性氣道疾病：1.臨床病史：存在明確前驅(qū)事件（如重癥肺炎、移植、誤吸）后，持續(xù)咳嗽、喘息＞12周；2.肺功能：FEV?/FVC＜70%且FEF50%＜預(yù)計值60%（5歲以上），或潮氣呼吸TPTEF/TE＜0.3（5歲以下）；3.HRCT：馬賽克灌注征+空氣潴留（呼氣末與吸氣末密度差＞200HU）；4.排除標(biāo)準(zhǔn)：哮喘（支氣管舒張試驗陽性）、支氣管擴張（HRCT見支氣管囊狀擴張）、囊性纖維化（汗液氯離子試驗陰性）。注：移植后BO（BOS）診斷需結(jié)合肺功能（FEV?較基線下降＞20%）及HRCT表現(xiàn)，無需組織學(xué)證據(jù)。五、鑒別診斷1.支氣管哮喘：多見于過敏體質(zhì)患兒，喘息呈發(fā)作性，支氣管舒張試驗陽性（FEV?改善＞12%），HRCT無馬賽克灌注征；2.彌漫性泛細支氣管炎（DPB）：以鼻竇炎、慢性咳嗽及綠膿桿菌感染為特征，HRCT顯示小葉中心性結(jié)節(jié)，血清冷凝集試驗陽性；3.閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）：多急性起病，發(fā)熱、干咳明顯，HRCT見斑片狀實變影，肺活檢顯示肺泡腔內(nèi)機化性滲出；4.先天性氣道畸形（如支氣管橋、氣管軟化）：多生后即出現(xiàn)癥狀，支氣管鏡或CT三維重建可明確。六、治療策略治療目標(biāo)為控制炎癥進展、改善通氣功能、預(yù)防并發(fā)癥（如呼吸衰竭、肺心?。?，需根據(jù)病因及病情嚴重程度制定個體化方案。（一）病因治療-感染相關(guān)BO：明確病原體后針對性抗感染（如腺病毒用西多福韋，支原體用阿奇霉素），療程需延長至癥狀緩解后2-4周；-移植相關(guān)BO：調(diào)整免疫抑制方案（如他克莫司換用雷帕霉素），中重度GVHD加用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）或利妥昔單抗；-胃食管反流相關(guān)BO：抬高床頭30°，予質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑1mg/kg/d）及促胃腸動力藥（如莫沙必利0.1mg/kg/次），療程8-12周；-有毒氣體吸入：脫離暴露環(huán)境，早期予抗氧化劑（N-乙酰半胱氨酸10-20mg/kg/次，每日3次）。（二）抗纖維化與抗炎治療1.糖皮質(zhì)激素：為一線治療藥物，可抑制炎癥反應(yīng)及成纖維細胞增殖。-口服潑尼松：初始劑量1-2mg/kg/d（最大60mg/d），4-8周后每2周減5-10%，維持量0.25-0.5mg/kg/d（療程≥6個月）；-霧化吸入布地奈德：適用于輕度患兒或激素維持期（0.5-1mg/次，每日2次），需聯(lián)用儲霧罐以提高肺內(nèi)沉積率；-注意事項：長期應(yīng)用需監(jiān)測骨密度、血糖及生長發(fā)育（每3個月測量身高體重），必要時補充維生素D（400-800IU/d）。2.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：具有抗炎及抗纖維化作用，推薦阿奇霉素（10mg/kg/次，每周3次），療程3-6個月。其機制為抑制中性粒細胞活化、減少IL-8分泌及下調(diào)MMP-9表達。治療期間需監(jiān)測肝功能（每2個月查ALT），若升高＞3倍正常上限需暫停。3.免疫調(diào)節(jié)劑：重癥或激素抵抗患兒可加用：-硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）：抑制T細胞增殖，需監(jiān)測血常規(guī)（每2周查白細胞）；-羥氯喹（5-6mg/kg/d）：抑制巨噬細胞活化，適用于自身免疫相關(guān)BO；-生物制劑（如TNF-α抑制劑）：國內(nèi)僅限用于移植后BO（依那西普0.4mg/kg/次，每周2次），需嚴格評估感染風(fēng)險（如結(jié)核篩查）。（三）氣道管理與支持治療-支氣管擴張劑：用于緩解喘息癥狀，首選長效β2受體激動劑（如沙美特羅50μg/次）聯(lián)合抗膽堿能藥物（如噻托溴銨2.5μg/次），每日2次；-氣道廓清：采用振動排痰儀（頻率10-20Hz，每次10-15分鐘）或主動呼吸循環(huán)技術(shù)（ACBT），促進黏液排出；-氧療：靜息狀態(tài)下血氧飽和度＜92%或運動后＜88%需長期家庭氧療（流量1-2L/min，目標(biāo)SpO2≥95%）；-營養(yǎng)支持：熱量需求較同齡兒高20%-30%，建議高熱量飲食（120-150kcal/kg/d），必要時添加營養(yǎng)強化劑（如中鏈甘油三酯）。（四）手術(shù)與肺康復(fù)-嚴重單側(cè)病變（如一葉肺完全實變）可考慮肺葉切除術(shù)，但需嚴格評估肺功能儲備（FEV?＞預(yù)計值40%）；-終末期BO（FEV?＜預(yù)計值30%或反復(fù)呼吸衰竭）可行肺移植（5年生存率約50%）；-肺康復(fù)訓(xùn)練（包括呼吸肌鍛煉、有氧運動）可改善活動耐力，建議每周3次，每次30分鐘（如步行、游泳）。七、隨訪與預(yù)后BO患兒需終身隨訪，隨訪內(nèi)容包括：-臨床評估：每3個月記錄咳嗽頻率（采用兒童呼吸系統(tǒng)癥狀評分表）、活動耐力（6分鐘步行試驗）及生長發(fā)育（繪制生長曲線）；-肺功能：每6個月復(fù)查通氣功能（5歲以上）或潮氣呼吸肺功能（5歲以下），每年行HRCT評估病變進展；-并發(fā)癥監(jiān)測：每12個月查心臟超聲（評估肺動脈高壓）、骨密度（DEXA）及維