兒童結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)肺部疾病診療指南(2025年版)兒童結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberoussclerosiscomplex,TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳多系統(tǒng)疾病，以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤樣增生為特征。肺部受累是TSC的重要表型之一，兒童患者肺部病變的臨床特征、進(jìn)展規(guī)律及治療策略與成人存在顯著差異，需結(jié)合兒童生長發(fā)育特點(diǎn)制定針對性診療方案。以下從流行病學(xué)特征、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與鑒別診斷、治療原則及隨訪管理等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、流行病學(xué)特征兒童TSC患者肺部受累的檢出率隨年齡增長及檢測手段進(jìn)步顯著提高。基于2020-2024年多中心隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，5歲以下TSC患兒肺部異常檢出率約為12%，10歲以上可升至35%~45%。高分辨率CT（HRCT）的廣泛應(yīng)用使亞臨床肺囊性病變檢出率較傳統(tǒng)胸片提高5~8倍。兒童TSC相關(guān)肺部疾病以肺囊性病變（pulmonarycysticdisease,PCD）最常見，淋巴管肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis,LAM）在兒童中罕見（<1%），且多合并腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）或腦室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）。需注意，女性患兒LAM風(fēng)險(xiǎn)略高于男性，但總體仍遠(yuǎn)低于成人女性TSC患者（成人LAM患病率約30%~40%）。二、病理機(jī)制TSC1/TSC2基因編碼的錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白（hamartin）和結(jié)節(jié)蛋白（tuberin）通過抑制mTORC1復(fù)合物活性調(diào)控細(xì)胞生長、增殖及自噬。當(dāng)TSC1或TSC2功能缺失時(shí)，mTORC1過度激活，導(dǎo)致：①血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，形成圍繞小氣道的平滑肌束；②基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）分泌增加，破壞肺泡壁彈性纖維，促進(jìn)囊性結(jié)構(gòu)形成；③血管生成因子（如VEGF-D）釋放，誘導(dǎo)淋巴管異常增生。兒童肺部病變進(jìn)展較慢，可能與mTOR通路激活程度隨年齡遞增相關(guān)，且兒童肺泡發(fā)育未成熟可能延緩囊性擴(kuò)張進(jìn)程。三、臨床表現(xiàn)兒童TSC相關(guān)肺部疾病臨床表現(xiàn)差異大，約60%患兒無明顯癥狀，僅在HRCT篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)。有癥狀者主要表現(xiàn)為：1.呼吸系統(tǒng)癥狀：最常見為活動后氣促（占35%），多在跑跳、上樓等運(yùn)動時(shí)出現(xiàn)；其次為慢性干咳（25%），無明顯晝夜節(jié)律；重癥患兒可出現(xiàn)呼吸困難（靜息狀態(tài)下）、胸痛（多因小量氣胸）。嬰幼兒可能表現(xiàn)為喂養(yǎng)時(shí)呼吸急促、生長發(fā)育遲緩（與呼吸做功增加相關(guān)）。2.并發(fā)癥表現(xiàn)：約15%患兒可發(fā)生氣胸（單側(cè)或雙側(cè)），表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、呼吸頻率增快，嚴(yán)重者出現(xiàn)發(fā)紺；乳糜胸罕見（<5%），多因胸導(dǎo)管或肺淋巴管受累，表現(xiàn)為胸腔積液進(jìn)行性增多，穿刺液呈乳白色（需與感染性胸腔積液鑒別）。3.多系統(tǒng)關(guān)聯(lián)癥狀：需同時(shí)關(guān)注TSC其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如皮膚色素脫失斑（90%）、面部血管纖維瘤（青春期前少見）、癲癇（70%~80%）、腎AML（50%~60%）及SEGA（10%~15%）。這些表現(xiàn)對綜合診斷具有重要提示作用。四、輔助檢查（一）影像學(xué)檢查1.HRCT：是診斷核心手段。典型表現(xiàn)為雙肺彌漫性薄壁囊性病變（直徑2~20mm），囊壁厚度<2mm，無明顯結(jié)節(jié)或?qū)嵶冇埃徊∽円灾邢路我胺植紴橹?，肺尖相對少見（與成人LAM上肺多見不同）。隨病程進(jìn)展，囊腔可融合成更大囊腔（>20mm），但纖維化及蜂窩肺罕見。2.胸部X線：敏感性低，僅能發(fā)現(xiàn)中重度囊性病變（囊腔>10mm），表現(xiàn)為雙肺透亮度增高、肺紋理稀疏，易漏診早期病變。（二）肺功能檢查推薦5歲以上能配合的患兒進(jìn)行，主要表現(xiàn)為：-通氣功能障礙：70%患兒存在阻塞性或混合性通氣功能障礙（FEV1/FVC<70%），殘氣量（RV）及RV/TLC（肺總量）升高（>120%提示明顯氣體潴留）；-彌散功能：約40%患兒DLCO（一氧化碳彌散量）下降（<80%預(yù)計(jì)值），與肺泡毛細(xì)血管床破壞相關(guān)。嬰幼兒可采用潮氣呼吸肺功能（TBF）評估，表現(xiàn)為呼氣時(shí)間延長、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）降低（<0.3）。（三）基因檢測TSC1/TSC2基因突變檢測是確診TSC的金標(biāo)準(zhǔn)。兒童患者中TSC2突變（約60%）較TSC1突變（約30%）更常見，且TSC2突變患兒肺部受累風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=2.3）。對于臨床疑診但基因檢測陰性的患兒，需結(jié)合2012年國際TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)（主要特征：面部血管纖維瘤、多發(fā)性指趾纖維瘤、腦皮質(zhì)發(fā)育不良等；次要特征：牙釉質(zhì)凹陷、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤等）進(jìn)行綜合判斷。（四）其他檢查-血?dú)夥治觯河糜谠u估低氧程度，靜息狀態(tài)下SaO2<92%提示需長期氧療；-胸腔穿刺：合并胸腔積液時(shí)，需檢測胸液性質(zhì)（乳糜試驗(yàn)、細(xì)胞分類、培養(yǎng)）以鑒別乳糜胸與感染性積液；-心臟超聲：部分重癥患兒因長期低氧可能出現(xiàn)肺動脈高壓，需監(jiān)測肺動脈收縮壓（PASP>30mmHg提示異常）。五、診斷與鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.TSC確診：符合以下任意一項(xiàng)：①TSC1或TSC2致病性突變；②2項(xiàng)主要臨床特征；或1項(xiàng)主要特征+2項(xiàng)次要特征（依據(jù)2012年國際共識）。2.肺部受累確診：在TSC基礎(chǔ)上，HRCT顯示雙肺彌漫性薄壁囊性病變，排除其他囊性肺疾病。（二）鑒別診斷1.肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）：好發(fā)于3~15歲，囊性病變常伴結(jié)節(jié)（直徑1~10mm），上肺分布為主，典型者有吸煙史（兒童罕見）或尿崩癥，組織學(xué)可見CD1a陽性朗格漢斯細(xì)胞。2.先天性肺氣道畸形（CPAM）：多為單側(cè)局限性囊性病變，囊壁較厚，合并感染時(shí)可見液平，無多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，基因檢測無TSC1/TSC2突變。3.α1-抗胰蛋白酶缺乏癥：以雙肺下葉為主的肺氣腫改變，伴肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化），血清α1-抗胰蛋白酶水平降低（<11μmol/L）。4.淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）：多見于免疫缺陷患兒（如HIV感染），HRCT顯示網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)及囊性病變，肺功能以限制性通氣障礙為主，肺活檢可見淋巴細(xì)胞浸潤。六、治療原則治療目標(biāo)為延緩肺功能下降、減少并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量。需根據(jù)患兒年齡、癥狀嚴(yán)重程度、肺功能及病變進(jìn)展速度制定個(gè)體化方案。（一）mTOR抑制劑治療mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）是目前唯一被證實(shí)能延緩TSC相關(guān)肺部病變進(jìn)展的藥物，核心機(jī)制是抑制mTORC1活性，減少平滑肌細(xì)胞增殖及MMPs分泌。1.適應(yīng)癥：①有癥狀的肺囊性病變（如活動后氣促、干咳影響生活）；②肺功能進(jìn)行性下降（FEV1年下降率>5%預(yù)計(jì)值）；③HRCT顯示囊腔數(shù)量或體積6個(gè)月內(nèi)增加>20%；④合并腎AML（直徑>3cm）或SEGA（直徑>1cm）。無癥狀但存在高危因素（TSC2突變、女性、腎AML）的患兒可考慮早期干預(yù)。2.劑量與調(diào)整：-西羅莫司：起始劑量0.8mg/m2，分2次口服（每12小時(shí)），目標(biāo)血藥谷濃度5~10ng/mL（兒童代謝快，需根據(jù)體重調(diào)整，嬰幼兒劑量可增至1mg/m2）；-依維莫司：起始劑量3mg/m2（最大5mg），每日1次口服，目標(biāo)血藥谷濃度5~10ng/mL（與西羅莫司療效相當(dāng)，但兒童依從性更好）。治療期間每2~4周監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)年齡、體重及不良反應(yīng)調(diào)整劑量。3.療效評估：每3~6個(gè)月復(fù)查HRCT（采用定量分析軟件評估囊腔體積）及肺功能（FEV1、RV/TLC、DLCO）。有效者表現(xiàn)為囊腔體積增長速度減慢（年增長率<5%）、肺功能穩(wěn)定或改善（FEV1年下降率<2%）。4.不良反應(yīng)管理：-常見不良反應(yīng)：口腔黏膜炎（發(fā)生率30%~40%，予生理鹽水漱口，嚴(yán)重者暫停藥3~5天）、感染風(fēng)險(xiǎn)增加（上呼吸道感染多見，需接種流感疫苗、肺炎球菌疫苗）、血脂異常（甘油三酯>5.6mmol/L時(shí)予低脂飲食或貝特類藥物）；-少見不良反應(yīng)：血小板減少（<50×10?/L時(shí)停藥）、腎功能異常（血肌酐>1.5倍基線值時(shí)調(diào)整劑量）。（二）并發(fā)癥處理1.氣胸：-小量氣胸（肺壓縮<20%）：臥床休息、高流量吸氧（8~10L/min），多數(shù)可自行吸收；-中大量氣胸（肺壓縮≥20%）：胸腔閉式引流（選擇20~24F導(dǎo)管，避免損傷肺組織），引流48~72小時(shí)無氣泡溢出后拔管；-復(fù)發(fā)性氣胸（1年內(nèi)≥2次）：可行胸腔鏡下胸膜固定術(shù)（化學(xué)性或機(jī)械性），兒童首選自體血胸膜固定（安全有效）。2.乳糜胸：-保守治療：低脂飲食（中鏈甘油三酯替代）、胸腔穿刺引流（每日引流量<100mL/kg），同時(shí)補(bǔ)充白蛋白（維持≥30g/L）；-手術(shù)干預(yù)：保守治療2周無效或每日引流量>200mL/kg，需行胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)（胸腔鏡下）。（三）支持治療1.呼吸康復(fù)：適用于肺功能異?；純?，包括呼吸訓(xùn)練（腹式呼吸、縮唇呼吸）、有氧運(yùn)動（步行、游泳，每周3~5次，每次20~30分鐘），需在康復(fù)治療師指導(dǎo)下進(jìn)行。2.氧療：靜息或運(yùn)動后SaO2<92%時(shí)，予低流量吸氧（1~2L/min），目標(biāo)SaO2維持92%~95%。3.感染預(yù)防：避免接觸呼吸道感染者，每年接種流感疫苗，每5年接種23價(jià)肺炎球菌疫苗；免疫功能低下患兒（如長期使用mTOR抑制劑）可予丙種球蛋白（0.4g/kg，每月1次）。七、隨訪管理隨訪需建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（兒科、呼吸科、遺傳科、放射科、營養(yǎng)科），制定個(gè)體化隨訪計(jì)劃：-初始治療期（0~6個(gè)月）：每1個(gè)月評估癥狀（氣促、咳嗽頻率）、體重/身高速率（監(jiān)測生長發(fā)育）；每3個(gè)月復(fù)查肺功能、HRCT（定量分析）及血藥濃度；-穩(wěn)定期（>6個(gè)月）：每6~12個(gè)月復(fù)查HRCT、肺功能；每年評估多系統(tǒng)受累情況（腎超聲、頭顱MRI、皮膚檢查）；-青春期患兒：需關(guān)注第二性征發(fā)育（mTOR抑制劑可能延緩青春期啟動，必要時(shí)內(nèi)分泌科會診）；-停藥評估：連續(xù)2年HRCT無進(jìn)展、肺功能穩(wěn)定，可嘗試逐漸減藥（每3個(gè)月減25%劑量），減藥期間每2個(gè)月復(fù)查HRCT，若病變復(fù)發(fā)則恢復(fù)原劑量。八、特殊人群管理1.嬰幼兒（<3歲）：以HRCT篩查為主（避免多次輻射，建議間隔12個(gè)月），無癥狀者暫不推薦mTOR抑制劑；若合并嚴(yán)重呼吸困難（需機(jī)械通氣），可予小劑量西羅莫司（0.5mg/m2），密切監(jiān)測免疫