兒童淋巴管肌瘤病診療指南(2025年版)兒童淋巴管肌瘤?。↙ymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種罕見的、以淋巴管和血管平滑肌異常增生為特征的系統(tǒng)性疾病，主要累及肺、胸腹腔淋巴管及腎臟等器官。因兒童發(fā)病率極低（<1/100萬），且臨床表現(xiàn)與成人存在差異，易被誤診或漏診，需結(jié)合多學(xué)科診療（MDT）模式制定個體化方案。以下從流行病學(xué)特征、病理機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療策略及隨訪管理等核心環(huán)節(jié)展開闡述。一、流行病學(xué)與病理機制兒童LAM占所有LAM病例的比例不足5%，發(fā)病年齡多集中于5-15歲，女性患兒占比約80%（成人LAM女性占比>99%），提示兒童病例可能存在不同的性別易感性機制。約30%的兒童LAM合并結(jié)節(jié)性硬化癥（TuberousSclerosisComplex，TSC），高于成人LAM的20%，提示TSC相關(guān)基因（TSC1/TSC2）突變可能在兒童發(fā)病中起更關(guān)鍵作用。未合并TSC的兒童LAM（散發(fā)性LAM）中，約15%可檢測到TSC2基因體細胞突變，僅1%檢測到TSC1突變，提示TSC2突變是主要致病因素。病理機制核心為mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）信號通路異常激活。TSC1/TSC2蛋白復(fù)合體通過抑制小G蛋白Rheb，負調(diào)控mTORC1活性。當(dāng)TSC1或TSC2基因突變時，mTORC1持續(xù)激活，導(dǎo)致平滑肌細胞異常增殖、遷移，并分泌VEGF-D（血管內(nèi)皮生長因子D）等促淋巴管生成因子，引發(fā)肺實質(zhì)囊性變、淋巴管擴張及乳糜積液。兒童LAM的肺組織病理可見特征性的梭形或上皮樣平滑肌細胞（LAM細胞）圍繞細支氣管、血管和淋巴管生長，破壞肺結(jié)構(gòu)，形成直徑0.1-2cm的薄壁囊腫；胸腹腔淋巴管受累時表現(xiàn)為淋巴管擴張、乳糜池梗阻及乳糜液漏出；腎臟受累則出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma，AML），多為雙側(cè)、多發(fā)。二、臨床表現(xiàn)與分型兒童LAM臨床表現(xiàn)多樣，可隱匿起病或急性發(fā)作，按受累器官分為以下亞型，實際病例常為多系統(tǒng)受累：（一）呼吸系統(tǒng)受累（90%以上患兒）1.慢性癥狀：以活動后氣促最常見（75%），多呈進行性加重；咳嗽（50%）多為干咳，合并感染時咳白色黏痰；部分患兒出現(xiàn)胸痛（30%），與胸膜受累或小氣道痙攣相關(guān)。2.急性事件：自發(fā)性氣胸（40%）為最常見急癥，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈胸痛、呼吸困難，患側(cè)呼吸音減弱；乳糜胸（30%）因胸導(dǎo)管或縱隔淋巴管破裂導(dǎo)致，胸腔積液呈乳白色，甘油三酯水平>1.24mmol/L（乳糜試驗陽性）；肺囊腫感染（15%）可出現(xiàn)發(fā)熱、咳膿痰，影像學(xué)提示囊腫內(nèi)液平。3.肺功能異常：早期以阻塞性通氣功能障礙為主（FEV1/FVC<70%），隨病情進展出現(xiàn)混合性通氣障礙及彌散功能下降（DLCO<80%預(yù)計值）。（二）胸腹腔淋巴管受累（60%-70%）1.乳糜腹（25%）：表現(xiàn)為腹脹、腹痛，腹部超聲或CT可見腹腔積液，穿刺液乳糜試驗陽性；嚴重者因蛋白丟失導(dǎo)致低蛋白血癥、水腫。2.腹膜后淋巴管擴張（15%）：影像學(xué)顯示腹膜后多發(fā)囊性包塊，可壓迫輸尿管引起腎積水。3.盆腔淋巴管受累（10%）：女孩可出現(xiàn)外陰或下肢淋巴水腫，男孩偶見陰囊腫脹。（三）腎臟受累（40%-50%）以AML最常見，多無臨床癥狀，僅通過超聲或CT發(fā)現(xiàn)；當(dāng)AML直徑>4cm時，存在破裂出血風(fēng)險（5%-10%），表現(xiàn)為突發(fā)腰痛、血尿、血壓下降；部分患兒合并腎功能異常（血肌酐升高、蛋白尿），與AML壓迫腎實質(zhì)或腎血管有關(guān)。（四）其他系統(tǒng)受累約10%患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如癲癇（多與合并TSC相關(guān)）、認知發(fā)育遲緩；皮膚受累可見TSC特征性皮損（面部血管纖維瘤、鯊革斑），但散發(fā)性LAM患兒罕見。三、診斷標準與評估流程兒童LAM診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理及基因檢測，遵循“分層驗證”原則：（一）臨床疑診標準（滿足1項即可）-兒童（<18歲）出現(xiàn)不明原因進行性呼吸困難、反復(fù)氣胸或乳糜胸；-影像學(xué)提示雙肺彌漫性薄壁囊腫（高分辨率CT，HRCT）；-合并TSC或家族中有TSC/LAM患者；-腎臟超聲或CT發(fā)現(xiàn)AML（尤其雙側(cè)多發(fā)）。（二）確診標準（滿足以下任意1項）1.組織病理學(xué)證據(jù)：肺、淋巴結(jié)或腹膜后組織活檢見典型LAM細胞（HMB-45陽性，SMA陽性，雌激素受體/孕激素受體可陽性），且排除其他間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缋矢駶h斯細胞組織細胞增生癥、肺淋巴管擴張癥）。2.基因檢測陽性：外周血或病變組織檢測到TSC1/TSC2致病性突變（包括胚系或體細胞突變）。3.臨床-影像-生物標志物組合：符合疑診標準+血清VEGF-D>800pg/mL（ELISA法）+HRCT顯示雙肺彌漫性囊腫（上中肺野為主，直徑<1cm）。（三）評估流程1.初始評估：-癥狀采集：重點記錄呼吸困難程度（采用mMRC評分）、氣胸/乳糜胸發(fā)作頻率、生長發(fā)育情況（身高/體重Z評分）；-影像學(xué)檢查：胸部HRCT（層厚1mm，肺窗窗寬1600-2000HU，窗位-600--800HU）是核心，需描述囊腫分布（彌漫性/局限性）、大小及肺密度；腹部增強CT/MRI評估腎臟AML（測量最大直徑）及腹膜后淋巴管；-實驗室檢查：血清VEGF-D檢測（需使用標準化試劑盒）、乳糜積液檢測（甘油三酯、膽固醇水平，排除假性乳糜）、肺功能（包括通氣功能、彌散功能、殘氣量）；-基因檢測：所有患兒需檢測TSC1/TSC2基因（外周血+病變組織，如條件允許）。2.鑒別診斷：-肺淋巴管擴張癥（PLD）：多見于嬰兒，HRCT顯示小葉間隔增厚、磨玻璃影，無囊腫；-朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）：囊腫多位于上肺，伴結(jié)節(jié)，CD1a染色陽性；-先天性肺氣道畸形（CPAM）：囊腫大小不一，多為單側(cè)，無彌漫性分布；-TSC相關(guān)肺病變：TSC患兒肺囊腫多為多發(fā)、小囊腫（<5mm），但需結(jié)合VEGF-D水平與LAM鑒別。四、治療策略兒童LAM治療目標為抑制mTOR通路過度激活、控制癥狀進展、預(yù)防急性事件（如氣胸、AML破裂）及改善生活質(zhì)量，需根據(jù)疾病活動度分層管理。（一）mTOR抑制劑治療（一線方案）1.用藥指征：-有癥狀的呼吸系統(tǒng)受累（如呼吸困難、肺功能下降）；-反復(fù)氣胸（≥2次/年）或乳糜胸（≥1次/月）；-腎臟AML直徑≥3cm或進行性增大；-血清VEGF-D持續(xù)升高（>800pg/mL）；-合并TSC的LAM患兒（無論是否有癥狀）。2.藥物選擇與劑量：-首選西羅莫司（雷帕霉素），初始劑量0.8mg/m2（體表面積），分2次口服（每12小時1次），目標血藥谷濃度5-15ng/mL（兒童建議維持8-12ng/mL，平衡療效與副作用）；-無法耐受西羅莫司（如口腔黏膜炎、高膽固醇血癥）者，可換用依維莫司（初始劑量2.5-5mg/日，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，目標谷濃度5-10ng/mL）。3.療效評估與調(diào)整：-每3個月評估癥狀（mMRC評分）、肺功能（FEV1、DLCO）、HRCT（囊腫數(shù)量/大小變化）及血清VEGF-D；-治療6個月后若肺功能穩(wěn)定或改善（FEV1下降速率≤50mL/年）、VEGF-D降低≥30%，繼續(xù)原劑量；-若肺功能快速下降（FEV1下降>100mL/年）或VEGF-D持續(xù)升高，需排查依從性（血藥濃度<5ng/mL），必要時增加劑量（西羅莫司谷濃度上限可至20ng/mL，需密切監(jiān)測副作用）；-達到臨床緩解（癥狀消失、肺功能穩(wěn)定≥2年、VEGF-D<500pg/mL）后，可嘗試緩慢減量（每3個月減25%劑量），但需持續(xù)隨訪至少5年，復(fù)發(fā)者需恢復(fù)原劑量。4.副作用管理：-免疫抑制：增加上呼吸道感染風(fēng)險，建議每年接種流感疫苗，避免接觸水痘/麻疹患者；-代謝異常：高膽固醇（發(fā)生率30%）、高血糖（5%），需定期監(jiān)測血脂、血糖，必要時加用他汀類藥物；-口腔黏膜炎（20%）：保持口腔清潔，使用含氯己定的漱口水；-生長發(fā)育影響：長期用藥可能延緩身高增長（年生長速率<4cm），需每6個月評估骨齡及生長激素水平，必要時聯(lián)合生長激素治療（需兒科內(nèi)分泌科會診）。（二）急性并發(fā)癥處理1.自發(fā)性氣胸：-小量氣胸（肺壓縮<20%）：臥床休息、吸氧（高流量氧促進氣胸吸收），避免用力咳嗽；-中大量氣胸（壓縮≥20%）或張力性氣胸：立即胸腔穿刺抽氣或放置胸腔閉式引流（導(dǎo)管直徑8-12F），持續(xù)負壓吸引（-10--20cmH?O）；-復(fù)發(fā)性氣胸（≥2次）：引流后行胸膜固定術(shù)（胸腔內(nèi)注入高滲葡萄糖或OK-432，兒童慎用滑石粉），或胸腔鏡下肺大皰切除術(shù)（僅適用于局限性大皰）。2.乳糜胸/乳糜腹：-飲食調(diào)整：給予中鏈甘油三酯（MCT）配方奶或低脂飲食（脂肪<20g/日），減少長鏈脂肪酸吸收以降低乳糜液生成；-胸腔/腹腔引流：每日引流量>500mL時需置管引流，避免壓迫肺或腹腔器官；-生長抑素類似物（奧曲肽）：0.5-1μg/kg/h持續(xù)泵入，抑制胃腸蠕動及淋巴液分泌，療程7-14天；-保守治療無效（引流>2周）：胸腔鏡下胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)（乳糜胸）或腹腔鏡下淋巴管修補術(shù)（乳糜腹）。3.AML破裂出血：-輕度出血（僅鏡下血尿）：臥床休息、止血藥物（氨甲環(huán)酸）、監(jiān)測血紅蛋白；-中重度出血（肉眼血尿、腰痛、血紅蛋白下降>20g/L）：急診血管造影+栓塞術(shù)（首選超選擇性腎動脈栓塞），避免腎切除；-直徑>6cm的AML或反復(fù)出血者：可考慮手術(shù)切除（保留腎單位）。（三）支持治療1.氧療：靜息或活動后血氧飽和度<92%者，給予長期家庭氧療（目標SpO?≥95%），氧流量1-3L/min（根據(jù)血氣調(diào)整）；2.肺康復(fù)：5歲以上患兒可進行呼吸訓(xùn)練（腹式呼吸、縮唇呼吸）、有氧運動（步行、游泳），每周3-5次，每次20-30分鐘；3.營養(yǎng)支持：存在營養(yǎng)不良（體重Z評分<-2）者，補充高蛋白、高熱量飲食（能量需求為正常兒童的120%-150%），必要時加用口服營養(yǎng)補充劑（如全營養(yǎng)配方粉）；4.合并TSC管理：需聯(lián)合神經(jīng)科控制癲癇（首選氨己烯酸、雷帕霉素），皮膚科處理皮膚損害（局部使用西羅莫司凝膠），眼科篩查視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤。五、隨訪與長期管理兒童LAM需建立終身隨訪體系，由兒科呼吸科主導(dǎo)，聯(lián)合影像科、腎病科、胸外科、遺傳科及營養(yǎng)科組成MDT團隊，隨訪方案如下：-第1年：每3個月門診隨訪1次，內(nèi)容包括：-癥狀評估（mMRC評分、氣胸/乳糜胸發(fā)作次數(shù)）；-體格檢查（身高/體重Z評分、淋巴結(jié)觸診、下肢水腫）；-實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、VEGF-D）；-影像學(xué)：胸部HRCT（每6個月1次）、腹部超聲（每3個月1次，監(jiān)測AML大小）；-肺功能：每3個月1次（5歲以上患兒）。-第2-5年：每6個月隨訪1次，HRCT每年1次，其余檢查頻率同第1年；若病情穩(wěn)定（肺功能無下降、無急性事件），5年后可每年隨訪1次。-特殊事件處理：出現(xiàn)新發(fā)癥狀（如腰痛、嚴重呼吸困難）或檢查異常（AML增大>20%、VEGF-D升高>50%）時，需立即評估并調(diào)整治療。六、研究進展與未來方向近年兒童LAM研究聚焦于以下領(lǐng)域：-新型靶向藥物：mT