II期臨床試驗

PhaseIIClinicalTrial隨機盲法對照臨床試驗BlindRandomizedControlledClinicalTrial1使用上市藥物進行日常醫(yī)療對研究中新藥(IND)進行臨床試驗作出安全有效性評價臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓，獲得結(jié)業(yè)證書臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗，積累本專業(yè)臨床藥理研究實踐經(jīng)驗2名詞釋義藥品（PharmaceuticalProduct）：指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應證、用法和用量的物質(zhì)。試驗用藥品（InvestigationalProduct）：臨床試驗中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑。3名詞釋義

知情同意書（InformedConsentForm）：

是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

倫理委員會（EthicsCommittee,EC）：由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織、其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。5名詞釋義

藥品不良反應（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應，也應視為藥品不良反應。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。

嚴重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。6名詞釋義監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關知識的人員，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)?；椋ˋudit）：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關一項臨床試驗的文件、設施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。7II期臨床試驗

PhaseIIClinicalTrial為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。8如何按照GCP要求進行臨床試驗執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評法規(guī)，達到GCP指導原則中規(guī)定的倫理與科學兩方面的要求。10新藥臨床藥理評價與臨床試驗規(guī)范II期臨床試驗方案設計需遵循的基本原則和指導原則：

1《赫爾辛基宣言》2中華人民共和國《新藥審批辦法》

1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實施。

2002年12月實施《藥品注冊管理辦法》。3中國GCP指導原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999年9月1日由SFDA實施。4WHOGCP指導原則5ICH－GCP指導原則

應了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗國際標準。如承擔國外一類新藥的臨床試驗，應同時執(zhí)行我國GCP與ICH－GCP。6新藥臨床研究指導原則12我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容

我國GCP規(guī)定，臨床試驗前應制定試驗方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應包括以下內(nèi)容：(1)臨床試驗的題目和立題理由。(2)試驗的目的、目標；試驗的背景，包括試驗用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。(3)進行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。(4)試驗設計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心等.14我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)1)(5)病例入選標準、排除標準；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時間；病例淘汰標準。(6)根據(jù)統(tǒng)計學原理計算出要達到試驗預期目的所需病例數(shù)。(7)根據(jù)藥效學與藥代動力學研究的結(jié)果及量效關系制訂試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定。(8)擬進行的臨床和實驗室檢查項目、測定次數(shù)和藥代動力學分析等。(9)試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記、使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲藏條件的制度。15我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)2)(10)臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。(12)療效評定標準、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評定記錄和嚴重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時間。(15)試驗編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。16我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)3)(16)評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學方法）和從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗預期的進度和完成日期。(20)試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21)如該試驗方案同時作為合同使用時，應寫明各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻17臨床試驗設計(designofclinicaltrial)1．對照試驗(controlledclinicaltrial)2．隨機化(randomization)3．盲法試驗(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標準(inclusioncriteria)6．病例淘汰標準(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)18新藥臨床試驗為什么必須設對照組？當A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B強）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學顯著性意義。20新藥臨床試驗為什么必須設對照組？用統(tǒng)計學的無效假設（Nullhypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性。當概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用

值表示當=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設，即由藥物因素引起的可能性為95%。21I類誤差（假陽性誤差，

）：

值常定為0.05；0.01。

愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，

）：

值常定為0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。新藥臨床試驗為什么必須設對照組？23新藥臨床試驗為什么必須設對照組？通常，

值定為0.05，

值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學要求。由此可見，只有設立對照組才能利用二類誤差的概念，評價兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。24臨床研究病例數(shù)的的估計(2)2.根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求，估計試驗例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

，

)n=估算的應試驗病例數(shù)P1=標準藥（對照藥）估計有效率P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時的有效率

=一類誤差（常定為0.05）

=二類誤差（常定為0.10,1-

=0.90）26臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(

，

)病例數(shù)n=假設：P1＝90％，P2＝95％，

＝0.05，

＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578則n=27對照試驗類型28安慰劑(placebo)1.安慰劑效應(placeboeffect)

(1)安慰劑的藥理效應

劑量效應相關性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應

劑量效應相關性2.安慰劑在藥物評價中的作用

(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性(2)監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化30使用安慰劑對照的注意事項1.應在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導下進行。2.試驗前應制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設安慰劑對照。應確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。3.在設立安慰劑對照的臨床試驗中，應對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。4.參加試驗的醫(yī)生、護士應經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。31隨機化（Randomization)隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗對象均勻分配到各試驗組。常用的隨機方法有：擲幣法隨機數(shù)字法區(qū)組隨機化--采用區(qū)組隨機表32隨機化（Randomization)33盲法試驗（BlindTrialTechnique）單盲法試驗SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 34雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗藥1A藥安慰劑對照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)3435盲法試驗準備工作1.制備用于雙盲試驗的試驗藥與對照藥，標以A藥、B藥或不標明A藥、B藥，只標明入試病例序號。2.編隨機表盲底分別2個信封，由試驗負責醫(yī)師與試驗申辦單位分別保存，試驗結(jié)束后全部病例報告表（CRF）驗收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時由試驗負責醫(yī)師啟盲，需通知和試驗申辦單位。3.藥盒上編號（病人序號）4.試驗人員通過培訓，掌握隨機雙盲試驗方法與注意事項5.有確保受試者安全的措施。36病人的依從性（Patientcompliance)病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強管理方案中設計門診病例最好不超過1/337療效評價標準我國新藥有效性評價采用4級評定標準：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標均轉(zhuǎn)為正常。顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個方面之一未恢復正常。進步（Improvement）：有2個方面未恢復正常。無效（Failure）：治療3天后無變化或惡化。以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。38不良事件與所試藥物之間關系的判定39Karch與Lasagna提出不良反應判定標準與藥物有關(1)該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序，或出現(xiàn)反應時，體液或組織中已有相應的藥物濃度；(2)該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3)該反應在停藥后改善，重復給藥又再現(xiàn)。很可能有關(1)該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2)該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3)停藥后該反應得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應?？赡苡嘘P(1)該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2)該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應?？赡軣o關不符合上述標準的任何反應。40不良反應與試驗藥物的關系41藥物不良反應主觀癥狀評價方法4243嚴重不良事件（SAE）報告制度在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧瑫r報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。44方案設計中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確入選標準設置不當或不全病例排除或剔除標準不全診斷標準無依據(jù)試驗設計無統(tǒng)計人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法45方案設計中出現(xiàn)的問題（2）對照藥選擇不當非隨機給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標準無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標不良反應觀察指標不全研究流程不合理CRF設計不合理46Ⅲ期臨床試驗為治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。47Ⅲ期臨床試驗方案設計要點應在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：?新藥審批辦法?規(guī)定：試驗組≥300例。單一適應證：隨機對照100對，另200例開放試驗2種以上適應證：隨機對照200對，另有100例開放試驗對照試驗的設計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設盲進行隨機對照開放試驗。48Ⅳ期臨床試驗方案設計要點為新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進藥物劑量等。開放試驗，不要求設對照組，但根據(jù)需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗，有關病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。49臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的操作規(guī)程。50臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)試驗前一、試驗前需得到SDA同意進行臨床試驗的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。三、復習文獻（同時考慮本單位目前所承擔的任務、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準。51臨床試驗SOP(續(xù)1)試驗前：七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學和實驗室研究人員。八、確定協(xié)作單位參加本項II期臨床試驗單位應具備下列條件：1)有符合GCP資格要求的臨床試驗組織機構(gòu)與指導醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學與臨床藥理學基本知識及研究技能。2)具有標準化實驗室、臨床檢驗室及相應的設備。3)參加試驗的醫(yī)師符合GCP的資格要求。4)該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。5)有較好的協(xié)作精神，能嚴格執(zhí)行臨床試驗方案。52臨床試驗SOP(續(xù)2)試驗前：九、召開臨床協(xié)作會議，討論臨床試驗方案、學習赫爾辛基宣言、GCP指導原則及有關藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時均可找到的電話），以便有嚴重不良事件發(fā)生時24小時內(nèi)報告申辦者。十一、準備臨床試驗的SOP、流程圖。十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗藥品由責任心強的專門人員保存和分發(fā)。十四、試