Merkel細(xì)胞癌2025年CSCO指南Merkel細(xì)胞癌（Merkelcellcarcinoma,MCC）是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，好發(fā)于暴露于紫外線(xiàn)的皮膚區(qū)域，多見(jiàn)于65歲以上老年人及免疫抑制人群。隨著我國(guó)人口老齡化加劇及皮膚腫瘤診療意識(shí)提升，近年臨床檢出率呈上升趨勢(shì)。2025年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）Merkel細(xì)胞癌診療指南在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新、中國(guó)人群數(shù)據(jù)積累及多學(xué)科診療模式優(yōu)化的基礎(chǔ)上，對(duì)MCC的診斷、分期、治療及隨訪(fǎng)策略進(jìn)行了系統(tǒng)性修訂，重點(diǎn)強(qiáng)化早期精準(zhǔn)診斷、分層治療及免疫治療的規(guī)范化應(yīng)用。一、病理診斷與分子特征MCC的確診依賴(lài)組織病理學(xué)與免疫組化檢測(cè)。典型組織學(xué)表現(xiàn)為真皮或皮下層小圓形藍(lán)細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞大小一致，核質(zhì)比高，核分裂象活躍，常見(jiàn)壞死及血管侵犯。免疫組化是鑒別診斷的核心：CK20呈特征性“核周點(diǎn)彩狀”陽(yáng)性（陽(yáng)性率＞90%），CD56、Synaptophysin（Syn）、ChromograninA（CgA）等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物多陽(yáng)性，而S-100、HMB-45、CD45等陰性可排除黑色素瘤、淋巴瘤等。需特別注意與皮膚轉(zhuǎn)移小細(xì)胞癌（如肺小細(xì)胞癌）鑒別，后者CK7常陽(yáng)性，CK20陰性，結(jié)合臨床病史及原發(fā)灶檢查可區(qū)分。分子檢測(cè)方面，2025版指南新增Merkel細(xì)胞多瘤病毒（MCPyV）檢測(cè)推薦。約80%的MCC病例存在MCPyV整合，病毒大T抗原（LTAg）持續(xù)表達(dá)可抑制p53及Rb通路，促進(jìn)腫瘤發(fā)生；另20%為非病毒驅(qū)動(dòng)型，與紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的DNA損傷（如TP53、RB1突變）相關(guān)。MCPyV狀態(tài)具有預(yù)后價(jià)值：病毒陽(yáng)性者腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較低，但對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)更優(yōu)；非病毒驅(qū)動(dòng)型TMB較高，可能從免疫聯(lián)合治療中獲益。指南建議所有初診MCC患者常規(guī)檢測(cè)MCPyV（推薦PCR檢測(cè)病毒大T抗原基因整合狀態(tài)），并檢測(cè)PD-L1表達(dá)（CPS評(píng)分）及TMB，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。二、分期與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MCC分期采用AJCC第9版皮膚癌分期系統(tǒng)，結(jié)合原發(fā)腫瘤（T）、區(qū)域淋巴結(jié)（N）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）狀態(tài)。T分期依據(jù)腫瘤最大徑（T1：≤2cm；T2：＞2cm）及深度（侵犯皮下組織為T(mén)2，侵犯骨骼肌或更深為T(mén)3）；N分期強(qiáng)調(diào)前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）的價(jià)值，SLN陽(yáng)性定義為N1，臨床可觸及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N2；M分期中M1a（遠(yuǎn)處皮膚/皮下/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、M1b（肺轉(zhuǎn)移）、M1c（其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）預(yù)后依次變差。風(fēng)險(xiǎn)分層是制定治療策略的關(guān)鍵。低危人群：T1N0M0，MCPyV陽(yáng)性，LDH正常，ECOGPS0-1；中危：T2N0M0或T1N1M0，MCPyV陽(yáng)性或陰性但TMB＜20mut/Mb；高危：T3N+M0、M1a/b/c，或MCPyV陰性且TMB≥20mut/Mb，或LDH升高（＞正常上限1.5倍）。指南強(qiáng)調(diào)對(duì)所有臨床N0患者行SLNB，其陽(yáng)性率約30%-50%，陽(yáng)性者5年生存率從70%降至30%，是重要的預(yù)后因素。三、局部區(qū)域病變的治療1.手術(shù)治療手術(shù)是局限性MCC的基石，目標(biāo)為R0切除。指南推薦原發(fā)灶廣泛切除，切緣需結(jié)合腫瘤大小及部位調(diào)整：腫瘤≤2cm時(shí)切緣1cm，＞2cm或深度侵犯皮下組織者切緣2cm；頭面部等功能敏感區(qū)域可在保證安全的前提下適當(dāng)縮小切緣（0.5-1cm），但需聯(lián)合術(shù)后放療彌補(bǔ)。術(shù)中冰凍病理確認(rèn)切緣陰性是關(guān)鍵，若切緣陽(yáng)性，建議擴(kuò)大切除或補(bǔ)充放療。SLNB為N0期患者的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估手段，推薦在原發(fā)灶切除時(shí)同期進(jìn)行。SLN陽(yáng)性者需行區(qū)域淋巴結(jié)清掃（CLND），但需權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥（如淋巴水腫）與獲益。2025版指南基于EORTC1325-MC研究（2023年發(fā)表）更新：SLN陽(yáng)性患者接受CLND聯(lián)合術(shù)后放療（50Gy/25f）較單純放療，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率從58%提升至72%（P=0.02），故推薦CLND后輔助放療。2.放射治療輔助放療適用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者：切緣陽(yáng)性、腫瘤＞2cm、侵犯皮下/肌肉、SLN陽(yáng)性或CLND后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2枚。靶區(qū)包括原發(fā)灶床（外放2cm）及區(qū)域淋巴引流區(qū)（Ⅰ-Ⅱ級(jí)淋巴結(jié)），推薦劑量60Gy/30f（常規(guī)分割）或50Gy/20f（大分割，適用于老年患者）。2025版指南新增術(shù)前放療探索：對(duì)于體積大、位置深（如侵犯骨膜）的T3期腫瘤，術(shù)前放療（45Gy/15f）可縮小腫瘤，提高R0切除率（研究顯示R0率從62%升至85%），但需嚴(yán)格評(píng)估放療后手術(shù)時(shí)機(jī)（放療結(jié)束后4-6周），避免影響傷口愈合。四、轉(zhuǎn)移性病變的系統(tǒng)治療1.免疫治療基于KEYNOTE-355（擴(kuò)展隊(duì)列）、JAVELINMerkel200等研究及中國(guó)多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)（2024年CSCO大會(huì)報(bào)告），PD-1/PD-L1抑制劑已成為晚期MCC一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療。2025版指南推薦：-一線(xiàn)治療：無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，首選帕博利珠單抗（200mgq3w）或納武利尤單抗（3mg/kgq2w），證據(jù)等級(jí)ⅠA；-二線(xiàn)治療：一線(xiàn)免疫治療進(jìn)展者，可換用另一種PD-1抑制劑或聯(lián)合抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗1mg/kgq6w），證據(jù)等級(jí)ⅡB；-維持治療：對(duì)一線(xiàn)免疫治療達(dá)CR/PR/SD的患者，推薦持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性（中位治療時(shí)間12-18個(gè)月），研究顯示維持治療可延長(zhǎng)PFS3.2個(gè)月（P=0.04）。療效預(yù)測(cè)方面，MCPyV陽(yáng)性、PD-L1CPS≥10、TMB≥10mut/Mb患者客觀緩解率（ORR）更高（分別為68%vs45%，72%vs51%，65%vs48%）。指南建議治療前檢測(cè)上述生物標(biāo)志物，以?xún)?yōu)化患者選擇。2.化療化療僅作為無(wú)法耐受免疫治療（如嚴(yán)重自身免疫病、器官功能衰竭）或免疫治療禁忌患者的備選方案。一線(xiàn)化療推薦依托泊苷（100mg/m2d1-3）聯(lián)合順鉑（75mg/m2d1）或卡鉑（AUC5d1），ORR約30%-40%，但緩解持續(xù)時(shí)間短（中位PFS3-4個(gè)月）。二線(xiàn)化療可選拓?fù)涮婵担?.5mg/m2d1-5）或紫杉類(lèi)（紫杉醇175mg/m2d1），但療效有限（ORR＜20%）。3.聯(lián)合治療探索免疫聯(lián)合放療（如立體定向放療轉(zhuǎn)移灶）可通過(guò)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”增強(qiáng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，2025版指南將其列為Ⅲ級(jí)推薦（證據(jù)等級(jí)ⅡB），適用于寡轉(zhuǎn)移患者（≤3個(gè)轉(zhuǎn)移灶）。此外，針對(duì)非病毒驅(qū)動(dòng)型MCC的靶向治療（如CDK4/6抑制劑、ATR抑制劑）尚處于臨床試驗(yàn)階段，指南建議入組相關(guān)研究。五、隨訪(fǎng)與支持治療1.隨訪(fǎng)計(jì)劃所有患者需終身隨訪(fǎng)，前2年每3個(gè)月1次，2-5年每6個(gè)月1次，5年后每年1次。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括：-癥狀評(píng)估：關(guān)注原發(fā)部位、區(qū)域淋巴結(jié)及皮膚/皮下轉(zhuǎn)移（最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位）的異常結(jié)節(jié)；-影像學(xué)檢查：前2年每6個(gè)月行胸/腹/盆腔CT（或PET-CT），之后每年1次；-生物標(biāo)志物：監(jiān)測(cè)NSE、ProGRP（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物），持續(xù)升高提示復(fù)發(fā)可能；-皮膚鏡檢查：高?；颊撸ㄈ缍喟l(fā)日光性角化?。┬杳磕晷腥砥つw檢查，早診第二原發(fā)皮膚癌。2.支持治療MCC患者多為老年人（中位年齡75歲），常合并心腦血管疾病、糖尿病等共病，需多學(xué)科協(xié)作管理。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的監(jiān)測(cè)與處理是重點(diǎn)：3級(jí)以上肺炎（發(fā)生率2.5%）、結(jié)腸炎（1.8%）需暫停治療，予激素（潑尼松1-2mg/kg/d）或英夫利昔單抗；甲狀腺功能異常（最常見(jiàn)，發(fā)生率20%）需內(nèi)分泌科會(huì)診調(diào)整替代治療。營(yíng)養(yǎng)支持方面，建議高蛋白飲食（1.2-1.5g/kg/d），體重下降＞5%者加用甲地孕酮或阿那曲唑改善食欲。心理支持應(yīng)貫穿全程，通過(guò)家庭醫(yī)生、社工介入緩解焦慮/抑郁情緒（研究顯示心理干預(yù)可提高治療依從性25%）。六、中國(guó)實(shí)踐優(yōu)化建議結(jié)合我國(guó)診療現(xiàn)狀，2025版指南提出以下優(yōu)化方向：1.基層醫(yī)院需加強(qiáng)皮膚腫瘤病理培訓(xùn)，對(duì)可疑皮膚結(jié)節(jié)（快速生長(zhǎng)、紅色/紫色、質(zhì)地硬）常規(guī)行CK20、CD56免疫組化，減少漏診；2.推廣多中心協(xié)作平臺(tái)（如CSCO-MCC登記數(shù)據(jù)庫(kù)），積累中國(guó)人群MCPyV感染率（目前報(bào)道約65%，低于歐美80%）、免疫治療療效（ORR58%vs歐美62%）等數(shù)據(jù)；3.優(yōu)化醫(yī)保覆蓋，將PD-1抑制劑輔助治療（用于高危早期患者）納入談判，提高可及性；4.