應(yīng)激激素與慢性阻塞性肺疾病急性加重風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究一、引言1.1研究背景與意義慢性阻塞性肺疾?。–hronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）是一種具有氣流受限特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其氣流受限不完全可逆，且呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)相關(guān)。近年來，COPD的患病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，給全球公共衛(wèi)生帶來了沉重負(fù)擔(dān)?！吨袊鼰熚：】祱?bào)告2020》顯示，我國吸煙人數(shù)超3億，≥40歲人群COPD患病率高達(dá)13.7%，患者近1億，且患病知曉率僅約36.1%。在全球范圍內(nèi)，COPD已成為第三大死亡原因，預(yù)計(jì)到2030年將躍居全球疾病負(fù)擔(dān)的第五位。COPD患者的病程通常分為穩(wěn)定期和急性加重期。急性加重（AcuteExacerbationofChronicObstructivePulmonaryDisease，AECOPD）是指患者在短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。AECOPD不僅會(huì)導(dǎo)致患者肺功能急劇下降、生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，還顯著增加了住院率和死亡率。頻繁發(fā)生AECOPD的患者，其肺功能下降速度更快，更易發(fā)展為呼吸衰竭、肺心病等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究表明，AECOPD患者住院期間的醫(yī)療費(fèi)用是穩(wěn)定期患者的數(shù)倍，且再次住院率和死亡率在出院后的數(shù)月內(nèi)仍居高不下。應(yīng)激激素作為人體應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，在COPD的發(fā)生、發(fā)展和急性加重過程中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸被激活，促使腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素等應(yīng)激激素。這些激素通過與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、免疫抑制等作用。在COPD患者中，由于長期的慢性炎癥刺激和氧化應(yīng)激，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)可能出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致應(yīng)激激素水平異常波動(dòng)。這種異常波動(dòng)可能進(jìn)一步影響氣道炎癥的控制、免疫功能的平衡以及肺組織的修復(fù)，從而增加AECOPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。深入研究應(yīng)激激素對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響，具有重要的臨床意義和理論價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，明確應(yīng)激激素與AECOPD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的病情和預(yù)后，制定個(gè)性化的治療方案。對(duì)于應(yīng)激激素水平異常的患者，可通過調(diào)整治療策略，如合理使用糖皮質(zhì)激素、調(diào)節(jié)HPA軸功能等，來降低AECOPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。應(yīng)激激素與COPD的關(guān)系研究也為開發(fā)新型治療藥物和干預(yù)措施提供了新的靶點(diǎn)和思路，有望推動(dòng)COPD治療領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展。目前，關(guān)于應(yīng)激激素對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響，仍存在許多不確定性和爭(zhēng)議。不同研究結(jié)果之間存在差異，其作用機(jī)制尚未完全闡明。因此，有必要開展進(jìn)一步的研究，系統(tǒng)、全面地評(píng)估應(yīng)激激素在COPD急性加重中的作用，為臨床實(shí)踐提供更可靠的理論依據(jù)和指導(dǎo)。1.2研究目的與創(chuàng)新點(diǎn)本研究旨在深入剖析應(yīng)激激素在慢性阻塞性肺疾病患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)中所扮演的角色，全面揭示應(yīng)激激素水平變化與AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，為臨床實(shí)踐提供更為精準(zhǔn)、可靠的理論依據(jù)和干預(yù)策略。具體研究目的如下：明確應(yīng)激激素水平與AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)：通過大樣本的臨床觀察和數(shù)據(jù)分析，精準(zhǔn)測(cè)定COPD患者不同病程階段（穩(wěn)定期、急性加重期）的應(yīng)激激素水平，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素等，對(duì)比分析急性加重患者與非急性加重患者之間應(yīng)激激素水平的差異，從而明確應(yīng)激激素水平與AECOPD風(fēng)險(xiǎn)之間的定性和定量關(guān)系。探究應(yīng)激激素影響AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制：從炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、氣道重塑等多個(gè)角度入手，深入探究應(yīng)激激素影響AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物學(xué)機(jī)制。分析應(yīng)激激素對(duì)炎癥細(xì)胞的活化、炎癥介質(zhì)的釋放、免疫細(xì)胞的功能、氧化還原平衡以及氣道結(jié)構(gòu)和功能的影響，揭示應(yīng)激激素在COPD急性加重過程中的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。評(píng)估應(yīng)激激素作為AECOPD預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值：基于臨床數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)分析，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，評(píng)估應(yīng)激激素單獨(dú)或聯(lián)合其他臨床指標(biāo)（如肺功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、臨床癥狀等）對(duì)AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。通過受試者工作特征曲線（ROC）、風(fēng)險(xiǎn)比（HR）等指標(biāo)，確定應(yīng)激激素在預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)中的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，為臨床早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者提供有效的預(yù)測(cè)工具。探討基于應(yīng)激激素調(diào)控的干預(yù)策略：根據(jù)研究結(jié)果，探討通過調(diào)節(jié)應(yīng)激激素水平或干預(yù)其信號(hào)通路來降低AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的可行性和有效性。評(píng)估現(xiàn)有治療方法（如糖皮質(zhì)激素治療、心理干預(yù)、生活方式調(diào)整等）對(duì)COPD患者應(yīng)激激素水平和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響，為制定個(gè)性化的治療方案提供科學(xué)依據(jù)。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：全面系統(tǒng)地研究應(yīng)激激素的作用：以往研究多聚焦于單一應(yīng)激激素或某幾個(gè)方面，本研究將全面檢測(cè)多種應(yīng)激激素，并綜合分析其在炎癥、免疫、氧化應(yīng)激等多個(gè)關(guān)鍵病理生理過程中的作用，更全面、深入地揭示應(yīng)激激素對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響機(jī)制，為該領(lǐng)域的研究提供更完整的理論框架。關(guān)注應(yīng)激激素的動(dòng)態(tài)變化與個(gè)體差異：不僅關(guān)注COPD患者穩(wěn)定期和急性加重期應(yīng)激激素的靜態(tài)水平差異，還將動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)應(yīng)激激素在疾病進(jìn)程中的變化趨勢(shì)，同時(shí)考慮不同個(gè)體（如年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、合并癥等）對(duì)應(yīng)激激素反應(yīng)的差異，為個(gè)性化治療提供更精準(zhǔn)的依據(jù)，提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。挖掘潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)：通過多組學(xué)技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等），深入挖掘與應(yīng)激激素相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，為COPD的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)和新型治療藥物的研發(fā)開辟新的途徑，有望推動(dòng)COPD治療領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展，為患者帶來更多的治療選擇和更好的預(yù)后。二、慢性阻塞性肺疾病及應(yīng)激激素概述2.1慢性阻塞性肺疾?。–OPD）2.1.1定義與流行病學(xué)特征慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。這種疾病不僅累及肺部，還可能引發(fā)肺外器官的損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和健康狀況。從全球范圍來看，COPD的患病率和死亡率均處于較高水平，是一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，COPD在全球40歲以上人群中的發(fā)病率高達(dá)9%-10%，已成為全球第三大死亡原因。隨著人口老齡化的加劇、吸煙人數(shù)的居高不下以及空氣污染等因素的持續(xù)影響，預(yù)計(jì)到2030年，COPD將躍居全球疾病負(fù)擔(dān)的第五位，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重壓力。在我國，COPD同樣是一個(gè)不容忽視的健康問題。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國20歲及以上人群COPD的患病率為8.6%，40歲及以上人群患病率更是高達(dá)13.7%，以此估算，我國COPD患者人數(shù)接近1億?！吨袊鼰熚：】祱?bào)告2020》指出，我國吸煙人數(shù)超3億，長期吸煙是COPD的重要危險(xiǎn)因素之一，這也在一定程度上解釋了我國COPD高患病率的現(xiàn)狀。此外，我國COPD患者的患病知曉率僅約36.1%，大部分患者未能及時(shí)確診和接受規(guī)范治療，導(dǎo)致病情延誤，進(jìn)一步加重了疾病負(fù)擔(dān)。在死亡率方面，我國COPD死亡率居各國之首，已成為居民的第三位主要死亡原因，給社會(huì)和患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。COPD的高發(fā)病率和死亡率不僅對(duì)患者的身體健康造成嚴(yán)重威脅，還帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。患者需要長期接受藥物治療、定期就醫(yī)檢查，急性加重期還可能需要住院治療，這些醫(yī)療費(fèi)用給患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力。COPD患者由于肺功能下降，勞動(dòng)能力受限，甚至喪失勞動(dòng)能力，導(dǎo)致家庭收入減少，進(jìn)一步加劇了經(jīng)濟(jì)困境。據(jù)相關(guān)研究估算，我國COPD的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已達(dá)數(shù)千億元，且呈逐年上升趨勢(shì)。因此，加強(qiáng)COPD的防治工作，降低其發(fā)病率和死亡率，減輕疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為我國醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的重要任務(wù)。2.1.2發(fā)病機(jī)制與病理生理改變COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種因素的相互作用，目前尚未完全明確。一般認(rèn)為，COPD的發(fā)病與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、免疫功能紊亂以及遺傳因素等密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)病過程中起著核心作用。長期暴露于有害氣體（如香煙煙霧）、有害顆粒（如職業(yè)粉塵、空氣污染顆粒）等危險(xiǎn)因素下，氣道和肺部的固有免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）被激活，釋放多種炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白三烯B4（LTB4）等。這些炎癥介質(zhì)吸引更多的炎癥細(xì)胞浸潤到氣道和肺組織，形成慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致氣道壁增厚、黏液分泌增加、氣道重塑和氣流受限。炎癥反應(yīng)還會(huì)損傷肺實(shí)質(zhì)，促進(jìn)肺氣腫的形成。氧化應(yīng)激也是COPD發(fā)病的重要機(jī)制之一。在COPD患者體內(nèi)，由于長期接觸有害氣體和顆粒，以及炎癥細(xì)胞的激活，產(chǎn)生了大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（?OH）和一氧化氮（NO）等。這些氧化物質(zhì)超過了機(jī)體的抗氧化防御能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡。氧化應(yīng)激可直接損傷氣道和肺組織的細(xì)胞和生物大分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，還能激活炎癥信號(hào)通路，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激還會(huì)抑制抗蛋白酶的活性，破壞蛋白酶-抗蛋白酶平衡，促進(jìn)肺組織的破壞和肺氣腫的發(fā)展。蛋白酶-抗蛋白酶失衡在COPD的病理生理過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。正常情況下，體內(nèi)的蛋白酶和抗蛋白酶處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持肺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。在COPD患者中，由于炎癥和氧化應(yīng)激的影響，蛋白酶（如彈性蛋白酶、組織蛋白酶等）的產(chǎn)生增加，而抗蛋白酶（如α1-抗胰蛋白酶、分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑等）的活性或含量降低，導(dǎo)致蛋白酶對(duì)肺組織的降解作用增強(qiáng)，尤其是對(duì)彈性纖維的破壞，使得肺泡壁彈性減退，肺泡腔擴(kuò)大，形成肺氣腫。免疫功能紊亂在COPD的發(fā)病中也不容忽視。COPD患者存在細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常，表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群失衡、B淋巴細(xì)胞功能異常以及免疫球蛋白水平改變等。Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能異常，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失調(diào)。免疫系統(tǒng)對(duì)感染的防御能力下降，使得患者更容易發(fā)生呼吸道感染，而感染又會(huì)進(jìn)一步加重COPD的病情，形成惡性循環(huán)。遺傳因素在COPD的易感性方面也具有一定作用。某些基因多態(tài)性與COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，如α1-抗胰蛋白酶基因的突變可導(dǎo)致α1-抗胰蛋白酶缺乏，顯著增加COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。遺傳因素可能通過影響炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶平衡以及免疫功能等多個(gè)環(huán)節(jié)，參與COPD的發(fā)病過程。基于上述復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，COPD在病理生理上主要表現(xiàn)為氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞和氣體交換異常。氣道阻塞是COPD的主要特征之一，由于氣道炎癥、黏液高分泌、氣道重塑等原因，導(dǎo)致氣道狹窄，氣流受限，呼氣困難?；颊咴谂R床上常表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，活動(dòng)耐力下降。肺實(shí)質(zhì)破壞主要表現(xiàn)為肺氣腫，肺泡壁破壞、融合，肺泡腔擴(kuò)大，肺彈性回縮力降低，導(dǎo)致肺過度充氣，殘氣量增加。氣體交換異常則是由于氣道阻塞和肺氣腫導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)，肺彌散功能障礙，從而引起低氧血癥和二氧化碳潴留，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致呼吸衰竭。2.1.3臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)COPD的臨床表現(xiàn)具有一定的特征性，早期癥狀可能不明顯，隨著病情的進(jìn)展逐漸加重?？人允荂OPD最常見的癥狀之一，多為慢性咳嗽，通常晨間咳嗽明顯，夜間有陣咳或排痰。隨著病情發(fā)展，咳嗽可終年不愈?？忍狄话銥榘咨ひ夯驖{液性泡沫性痰，偶可帶血絲，清晨排痰較多。急性發(fā)作期痰量增多，可有膿性痰。氣短或呼吸困難是COPD的標(biāo)志性癥狀，早期在勞力時(shí)出現(xiàn)，后逐漸加重，以致在日?；顒?dòng)甚至休息時(shí)也感到氣短。部分患者特別是重度患者或急性加重時(shí)可出現(xiàn)喘息和胸悶癥狀。晚期患者由于長期缺氧和營養(yǎng)不良，還可能出現(xiàn)體重下降、食欲減退等全身癥狀。COPD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、肺功能檢查以及影像學(xué)檢查等綜合判斷。肺功能檢查是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，其中吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜0.70，可確定為存在持續(xù)氣流受限，是診斷COPD的必備條件。根據(jù)FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比，可對(duì)COPD的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：輕度（FEV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%）、中度（50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜80%）、重度（30%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜50%）和極重度（FEV1占預(yù)計(jì)值百分比＜30%）。胸部X線檢查和胸部CT檢查對(duì)COPD的診斷和鑒別診斷也具有重要意義。胸部X線檢查可觀察到肺紋理增多、紊亂，肺氣腫時(shí)可見胸廓前后徑增大，肋間隙增寬，膈降低且變平，兩肺野透亮度增加等表現(xiàn)。胸部CT檢查能更清晰地顯示肺部的細(xì)微結(jié)構(gòu)和病變，有助于早期發(fā)現(xiàn)肺氣腫、支氣管擴(kuò)張等病變，還可用于評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥。此外，醫(yī)生還會(huì)結(jié)合患者的病史，如長期吸煙史、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)接觸史、空氣污染暴露史等，以及其他相關(guān)檢查（如血?dú)夥治?、血常?guī)、痰液檢查等），綜合判斷是否患有COPD，并排除其他具有類似癥狀的疾病，如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核等。2.2應(yīng)激激素概述2.2.1常見應(yīng)激激素種類應(yīng)激激素是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下由內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的一類活性物質(zhì)，它們?cè)谡{(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。常見的應(yīng)激激素包括糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素（如腎上腺素、去甲腎上腺素）、甲狀腺激素、血管緊張素等，這些激素各自具有獨(dú)特的生理作用，共同協(xié)作以維持機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體激素，以皮質(zhì)醇為代表。在應(yīng)激反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素的分泌顯著增加。皮質(zhì)醇能夠促進(jìn)糖異生，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而升高血糖水平，為機(jī)體提供更多的能量。它還具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，通過抑制炎癥細(xì)胞的活化、遷移和炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷。但長期或過量的糖皮質(zhì)激素分泌也可能導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、血糖升高、免疫功能低下等。兒茶酚胺類激素主要包括腎上腺素和去甲腎上腺素，它們由腎上腺髓質(zhì)分泌。在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，促使腎上腺髓質(zhì)釋放大量的腎上腺素和去甲腎上腺素。這些激素能夠迅速提升心率、血壓，增加心輸出量，使機(jī)體處于警覺和應(yīng)激狀態(tài)，為應(yīng)對(duì)緊急情況做好準(zhǔn)備。腎上腺素和去甲腎上腺素還能促進(jìn)糖原分解和脂肪動(dòng)員，為機(jī)體提供快速的能量來源，增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。甲狀腺激素是由甲狀腺分泌的一類含碘氨基酸衍生物，主要包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）。甲狀腺激素在機(jī)體的生長、發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，在應(yīng)激狀態(tài)下，其分泌也會(huì)發(fā)生變化。甲狀腺激素能夠提高基礎(chǔ)代謝率，增加產(chǎn)熱，促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪和糖類的代謝，為機(jī)體提供更多的能量。它還能增強(qiáng)心臟的收縮力和心率，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，使機(jī)體能夠更好地應(yīng)對(duì)應(yīng)激刺激。血管緊張素是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要組成部分。在應(yīng)激狀態(tài)下，腎素分泌增加，腎素作用于血管緊張素原，使其轉(zhuǎn)化為血管緊張素I，血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。血管緊張素II具有強(qiáng)烈的縮血管作用，能夠升高血壓，維持重要器官的血液灌注。它還能刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，醛固酮作用于腎臟，促進(jìn)鈉離子和水的重吸收，增加血容量，進(jìn)一步維持血壓穩(wěn)定。2.2.2應(yīng)激激素的生理作用與調(diào)節(jié)機(jī)制應(yīng)激激素具有廣泛而復(fù)雜的生理作用，對(duì)維持機(jī)體的正常生理功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。在代謝調(diào)節(jié)方面，不同的應(yīng)激激素協(xié)同作用，確保機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下有足夠的能量供應(yīng)。糖皮質(zhì)激素通過促進(jìn)糖異生，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，升高血糖水平；同時(shí)促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，為糖異生提供原料。兒茶酚胺類激素如腎上腺素和去甲腎上腺素則促進(jìn)糖原分解和脂肪動(dòng)員，快速釋放能量。甲狀腺激素提高基礎(chǔ)代謝率，加速物質(zhì)氧化分解，增加產(chǎn)熱，進(jìn)一步為機(jī)體提供能量支持。在免疫調(diào)節(jié)方面，應(yīng)激激素對(duì)免疫系統(tǒng)的功能具有雙重調(diào)節(jié)作用。適量的糖皮質(zhì)激素能夠抑制炎癥細(xì)胞的活化、遷移和炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用，有助于減輕過度炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷。但長期或過量的糖皮質(zhì)激素暴露會(huì)抑制免疫系統(tǒng)的正常功能，使機(jī)體對(duì)病原體的抵抗力下降，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。兒茶酚胺類激素也能影響免疫細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。在應(yīng)激狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)與應(yīng)激激素之間存在復(fù)雜的相互作用，維持著免疫平衡。在心血管調(diào)節(jié)方面，應(yīng)激激素對(duì)心血管系統(tǒng)的功能產(chǎn)生重要影響。腎上腺素和去甲腎上腺素能使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心輸出量增加，同時(shí)使外周血管收縮，血壓升高，以保證重要器官的血液供應(yīng)。血管緊張素II的強(qiáng)烈縮血管作用也有助于升高血壓，維持循環(huán)穩(wěn)定。這些心血管調(diào)節(jié)作用使機(jī)體能夠迅速應(yīng)對(duì)應(yīng)激時(shí)的生理需求，保障機(jī)體的生存。應(yīng)激激素的分泌和調(diào)節(jié)主要通過神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)，其中下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)（LC-SAM）軸起著核心作用。HPA軸的調(diào)節(jié)過程如下：當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，下丘腦室旁核（PVN）的神經(jīng)元興奮，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。CRH通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的合成和釋放。ACTH進(jìn)入血液循環(huán)后，作用于腎上腺皮質(zhì)，促使腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌糖皮質(zhì)激素，如皮質(zhì)醇。當(dāng)血液中糖皮質(zhì)激素水平升高到一定程度時(shí)，會(huì)通過負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦和垂體的分泌活動(dòng)，減少CRH和ACTH的釋放，從而維持糖皮質(zhì)激素水平的相對(duì)穩(wěn)定。HPA軸的調(diào)節(jié)還受到多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的影響，如5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸等，它們通過與下丘腦和垂體上的相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)CRH和ACTH的分泌。LC-SAM軸的調(diào)節(jié)過程為：應(yīng)激刺激使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藍(lán)斑核興奮，藍(lán)斑核及其相關(guān)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元經(jīng)去甲腎上腺能神經(jīng)元廣泛的纖維上傳至杏仁體、邊緣皮質(zhì)、新皮質(zhì)，導(dǎo)致去甲腎上腺素（NA）釋放，引起相應(yīng)的情緒反應(yīng)；同時(shí)，藍(lán)斑核的纖維下行至脊髓的外側(cè)角，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)的興奮。交感神經(jīng)興奮促使腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，使血漿中這兩種激素的濃度迅速升高，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的急性反應(yīng)，介導(dǎo)一系列代謝和心血管代償機(jī)制。腦干去甲腎上腺素能神經(jīng)元與室旁核處的CRH神經(jīng)元有直接的纖維連接，這可能是HPA軸和LC-SAM軸相互聯(lián)系的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，使兩個(gè)系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中協(xié)同發(fā)揮作用。除了HPA軸和LC-SAM軸，其他內(nèi)分泌系統(tǒng)也參與應(yīng)激激素的調(diào)節(jié)。例如，甲狀腺軸在應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素（TRH），刺激垂體分泌促甲狀腺激素（TSH），TSH作用于甲狀腺，促進(jìn)甲狀腺激素的合成和分泌。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在應(yīng)激時(shí)也被激活，腎素分泌增加，通過一系列反應(yīng)生成血管緊張素II，進(jìn)而調(diào)節(jié)醛固酮的分泌，維持水鹽平衡和血壓穩(wěn)定。應(yīng)激激素之間還存在相互作用和調(diào)節(jié)，它們共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，以適應(yīng)機(jī)體在不同應(yīng)激狀態(tài)下的生理需求。三、COPD患者體內(nèi)應(yīng)激激素水平變化及機(jī)制3.1臨床研究證據(jù)3.1.1糖皮質(zhì)激素水平變化大量臨床研究表明，COPD患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平在急性加重期會(huì)發(fā)生顯著變化。一項(xiàng)納入了208例COPD患者的研究，依據(jù)病情分為穩(wěn)定期COPD病人100例和AECOPD病人108例，其中AECOPD組又依據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕度34例、中度35例和重度39例，并選取同期體檢健康病人100名作為對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組和對(duì)照組血清中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇（COR，即糖皮質(zhì)激素的一種）水平逐漸減少，且這兩指標(biāo)在三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在AECOPD組中，輕度、中度、重度病人血清ACTH和COR水平逐漸上升，且這兩指標(biāo)在三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），ACTH、COR水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.532、0.467，P<0.05）。這充分說明，隨著COPD患者病情加重，尤其是在急性加重期，體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平會(huì)明顯升高，且升高程度與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。另一項(xiàng)針對(duì)COPD急性加重期患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者在急性加重期血清皮質(zhì)醇水平顯著高于穩(wěn)定期，且與炎癥指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等呈正相關(guān)。這進(jìn)一步表明，在AECOPD時(shí)，機(jī)體的炎癥反應(yīng)會(huì)刺激下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，促使腎上腺皮質(zhì)分泌更多的糖皮質(zhì)激素，以應(yīng)對(duì)炎癥應(yīng)激。然而，長期或過量的糖皮質(zhì)激素分泌也可能帶來一系列不良反應(yīng)。有研究報(bào)道，長期使用糖皮質(zhì)激素治療COPD患者，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、血糖升高、免疫功能低下等問題，增加患者發(fā)生骨折、感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這提示我們，在臨床治療中，對(duì)于AECOPD患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，需要謹(jǐn)慎權(quán)衡其利弊，密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。3.1.2甲狀腺激素水平變化COPD患者甲狀腺激素水平的變化也備受關(guān)注，其中低T3綜合征在COPD患者中較為常見。低T3綜合征是指非甲狀腺疾病原因引起的血中T3降低的綜合征，血清游離甲狀腺激素一般正常，反T3增高，TSH正常。在COPD患者中，尤其是急性加重期，低T3綜合征的發(fā)生與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院的研究人員選取了152例AECOPD患者，根據(jù)動(dòng)脈血?dú)饧芭R床表現(xiàn)分為無呼吸衰竭和右心功能衰竭組（A組）54例、有呼吸衰竭無右心功能衰竭組（B組）42例、無呼吸衰竭有右心功能衰竭組（C組）31例、有呼吸衰竭及右心功能衰竭組（D組）25例，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定各組血清甲狀腺激素水平。結(jié)果顯示，低T3綜合征發(fā)病率為18.42%；B、C組分別和A組相比，D組分別與A組、B組、C組相比，TT3、FT3下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；合并呼吸衰竭者（B組、D組，67例）較未合并呼吸衰竭者（A組、C組，85例）TT3、FT3下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；152例患者中，死亡9例，病情惡化自動(dòng)出院12例，其余患者（131例）好轉(zhuǎn)出院，與好轉(zhuǎn)出院者相比，死亡組與自動(dòng)出院組TT3、FT3下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而所有比較結(jié)果中TT4、FT4、TSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，血清甲狀腺激素水平在AECOPD患者中有不同程度的下降，且TT3、FT3水平與患者的病情危重程度及預(yù)后密切相關(guān)。COPD患者出現(xiàn)低T3綜合征的原因較為復(fù)雜。缺氧是一個(gè)重要因素，氧供不足抑制了甲狀腺激素的分泌，降低了5-脫碘酶的活性，進(jìn)一步減少外周T4轉(zhuǎn)化為T3。嚴(yán)重感染也是原因之一，AECOPD患者合并嚴(yán)重感染時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞，研究證明炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素等可抑制T4脫碘成為T3，因而T3形成減少。右心功能不全也會(huì)對(duì)此產(chǎn)生影響，患者發(fā)生右心功能不全時(shí)，會(huì)出現(xiàn)胃腸道缺氧及淤血水腫，胃納差，碘鹽攝入及吸收減少，碘缺乏引起T3減少。呼吸衰竭、心功能不全還會(huì)使TT3在組織中的利用增加，血清TT3減少。COPD患者隨年齡的增長甲狀腺功能逐漸減退，且由于反復(fù)感染、營養(yǎng)不良、長期消耗，也會(huì)導(dǎo)致T3形成減少。低T3綜合征對(duì)COPD患者的病情發(fā)展和預(yù)后具有重要影響，它可能進(jìn)一步削弱患者的代謝和免疫功能，使患者更易發(fā)生感染等并發(fā)癥，從而加重病情，影響患者的康復(fù)和生存質(zhì)量。三、COPD患者體內(nèi)應(yīng)激激素水平變化及機(jī)制3.2水平變化的影響因素3.2.1疾病嚴(yán)重程度COPD患者的疾病嚴(yán)重程度是影響應(yīng)激激素水平的重要因素之一。隨著COPD病情的進(jìn)展，患者的肺功能逐漸下降，氣道炎癥和氧化應(yīng)激加重，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)也隨之增強(qiáng)，從而導(dǎo)致應(yīng)激激素水平發(fā)生顯著變化。在COPD急性加重期，患者的病情急劇惡化，炎癥反應(yīng)更為劇烈，此時(shí)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平明顯升高。如前文提及的針對(duì)208例COPD患者的研究，AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組和對(duì)照組血清中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇（COR）水平逐漸減少，且這兩指標(biāo)在三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在AECOPD組中，輕度、中度、重度病人血清ACTH和COR水平逐漸上升，且這兩指標(biāo)在三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），ACTH、COR水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.532、0.467，P<0.05）。這表明，隨著病情的加重，HPA軸被進(jìn)一步激活，促使腎上腺皮質(zhì)分泌更多的糖皮質(zhì)激素，以應(yīng)對(duì)炎癥應(yīng)激。但長期的高糖皮質(zhì)激素水平也可能帶來一系列不良后果，如抑制免疫功能、增加感染風(fēng)險(xiǎn)、導(dǎo)致代謝紊亂等。甲狀腺激素水平也與COPD的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。如前所述的針對(duì)152例AECOPD患者的研究，B、C組分別和A組相比，D組分別與A組、B組、C組相比，TT3、FT3下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；合并呼吸衰竭者較未合并呼吸衰竭者TT3、FT3下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；死亡組與自動(dòng)出院組TT3、FT3下降，與好轉(zhuǎn)出院者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明隨著COPD患者病情加重，尤其是出現(xiàn)呼吸衰竭、右心功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，甲狀腺激素水平會(huì)明顯下降，低T3綜合征的發(fā)生率增加。這主要是由于缺氧、嚴(yán)重感染、右心功能不全等因素抑制了甲狀腺激素的合成和代謝，導(dǎo)致甲狀腺激素水平降低。低T3綜合征又會(huì)進(jìn)一步影響患者的代謝和免疫功能，使病情惡化，形成惡性循環(huán)。3.2.2治療干預(yù)措施治療干預(yù)措施對(duì)COPD患者應(yīng)激激素水平有著重要影響。糖皮質(zhì)激素作為COPD治療中的常用藥物，其使用方式和劑量會(huì)直接影響患者體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平。在COPD急性加重期，常使用全身糖皮質(zhì)激素治療，如甲潑尼龍靜脈注射。多項(xiàng)研究表明，短期使用全身糖皮質(zhì)激素可以迅速提高患者體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善患者的癥狀和肺功能。一項(xiàng)研究將178例AECOPD患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各89例，觀察組給予布地奈德霧化吸入治療，對(duì)照組給予甲潑尼龍靜脈注射治療，結(jié)果顯示治療后對(duì)照組動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）高于治療前，空腹血糖高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明全身使用糖皮質(zhì)激素可使患者體內(nèi)激素水平迅速上升，同時(shí)可能帶來血糖升高等不良反應(yīng)。但長期大劑量使用全身糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少，一旦停藥，可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全等問題。霧化吸入糖皮質(zhì)激素也是COPD治療的常用方法，如布地奈德霧化吸入。研究顯示，霧化吸入糖皮質(zhì)激素可以使藥物直接作用于氣道，在局部發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)減少全身不良反應(yīng)。如上述研究中，治療后觀察組PaO2高于治療前，PaCO2低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組治療前后pH值及空腹血糖比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素在改善患者血?dú)庵笜?biāo)的同時(shí)，對(duì)血糖等全身指標(biāo)影響較小。但霧化吸入糖皮質(zhì)激素的療效可能受到患者吸入技術(shù)、藥物沉積等因素的影響，對(duì)于病情較重的患者，可能無法完全替代全身糖皮質(zhì)激素治療。氧療是COPD治療的重要措施之一，對(duì)患者應(yīng)激激素水平也有一定影響。對(duì)于存在低氧血癥的COPD患者，合理的氧療可以糾正缺氧狀態(tài)，減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，從而對(duì)某些應(yīng)激激素水平產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。有研究表明，長期家庭氧療可以改善COPD患者的缺氧狀況，降低體內(nèi)因缺氧導(dǎo)致的應(yīng)激激素如腎上腺素、去甲腎上腺素等的過度分泌，減輕心臟和血管的負(fù)擔(dān)，有利于患者的病情穩(wěn)定。一項(xiàng)針對(duì)COPD合并慢性呼吸衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過長期氧療后，患者血漿中的腎上腺素和去甲腎上腺素水平明顯下降，同時(shí)患者的呼吸困難癥狀得到緩解，運(yùn)動(dòng)耐力增加。這說明氧療通過改善缺氧，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，降低應(yīng)激激素水平，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。3.2.3其他因素除了疾病嚴(yán)重程度和治療干預(yù)措施外，還有許多其他因素會(huì)對(duì)COPD患者的應(yīng)激激素水平產(chǎn)生影響。年齡是一個(gè)重要因素，隨著年齡的增長，機(jī)體的生理功能逐漸衰退，內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力也會(huì)下降。老年COPD患者的應(yīng)激激素水平往往與年輕患者存在差異，他們的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能可能出現(xiàn)減退，對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)能力減弱，導(dǎo)致在疾病狀態(tài)下應(yīng)激激素的分泌和調(diào)節(jié)異常。研究發(fā)現(xiàn)，老年COPD患者在急性加重期，皮質(zhì)醇的升高幅度可能不如年輕患者明顯，且恢復(fù)正常水平的時(shí)間更長，這可能與老年患者HPA軸的敏感性降低以及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)和受體的功能改變有關(guān)。這種應(yīng)激激素調(diào)節(jié)的異?？赡苓M(jìn)一步影響老年COPD患者的病情發(fā)展和預(yù)后，使其更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，康復(fù)過程也更為緩慢。合并癥也會(huì)對(duì)COPD患者的應(yīng)激激素水平產(chǎn)生顯著作用。COPD患者常合并多種其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等。當(dāng)COPD患者合并心血管疾病時(shí)，心臟功能受損，心輸出量減少，會(huì)導(dǎo)致組織灌注不足，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而刺激交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和HPA軸，使腎上腺素、去甲腎上腺素和糖皮質(zhì)激素等應(yīng)激激素分泌增加。合并糖尿病的COPD患者，由于血糖代謝紊亂，也會(huì)影響應(yīng)激激素的分泌和調(diào)節(jié)。高血糖狀態(tài)可能加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步刺激應(yīng)激激素的釋放，而應(yīng)激激素又會(huì)升高血糖，形成惡性循環(huán)。有研究表明，COPD合并糖尿病患者在急性加重期，皮質(zhì)醇和腎上腺素水平明顯高于單純COPD患者，且血糖控制不佳的患者應(yīng)激激素水平更高，這提示合并癥會(huì)加重COPD患者的應(yīng)激反應(yīng)，影響應(yīng)激激素水平，進(jìn)而影響疾病的治療和預(yù)后。3.3水平變化的內(nèi)在機(jī)制3.3.1炎癥反應(yīng)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在COPD患者應(yīng)激激素水平變化中起著關(guān)鍵的介導(dǎo)作用。COPD患者的氣道和肺部長期處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等被大量激活，釋放出多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等。這些炎癥因子可以直接或間接作用于下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，調(diào)節(jié)應(yīng)激激素的分泌。炎癥因子能夠刺激下丘腦室旁核（PVN）的神經(jīng)元釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。IL-6作為一種重要的炎癥介質(zhì)，可通過血腦屏障或作用于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，激活下丘腦的神經(jīng)元，促使CRH的合成和釋放增加。CRH通過垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉，刺激促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌。ACTH進(jìn)入血液循環(huán)后，作用于腎上腺皮質(zhì)，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）的合成和釋放，從而導(dǎo)致血液中糖皮質(zhì)激素水平升高。研究表明，在COPD急性加重期，患者體內(nèi)IL-6、TNF-α等炎癥因子水平顯著升高，同時(shí)血清皮質(zhì)醇水平也明顯上升，且兩者之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，這進(jìn)一步證實(shí)了炎癥因子通過HPA軸刺激糖皮質(zhì)激素分泌的作用機(jī)制。炎癥反應(yīng)還可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來間接調(diào)節(jié)應(yīng)激激素水平。炎癥因子可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和釋放。5-HT能神經(jīng)元與HPA軸存在密切的聯(lián)系，5-HT可以通過作用于下丘腦的5-HT受體，調(diào)節(jié)CRH的釋放，進(jìn)而影響ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌。在炎癥狀態(tài)下，5-HT的代謝異?？赡軐?dǎo)致其對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)失衡，從而影響應(yīng)激激素的分泌。炎癥還可能影響其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的功能，如γ-氨基丁酸（GABA）、腦啡肽等，它們也參與了應(yīng)激激素分泌的調(diào)節(jié)，共同維持機(jī)體在炎癥應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。3.3.2神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡在COPD患者應(yīng)激激素水平變化中發(fā)揮著重要作用，其中下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能紊亂是導(dǎo)致應(yīng)激激素異常的關(guān)鍵因素之一。在正常生理狀態(tài)下，HPA軸通過負(fù)反饋機(jī)制維持應(yīng)激激素水平的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），CRH刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，促使其分泌糖皮質(zhì)激素。隨著血液中糖皮質(zhì)激素水平升高，它會(huì)反過來抑制下丘腦和垂體的分泌活動(dòng)，減少CRH和ACTH的釋放，從而使糖皮質(zhì)激素水平保持在正常范圍內(nèi)。在COPD患者中，多種因素可導(dǎo)致HPA軸功能紊亂。長期的慢性炎癥刺激是一個(gè)重要因素，炎癥因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等可作用于下丘腦、垂體和腎上腺，干擾HPA軸的正常調(diào)節(jié)。IL-6可以抑制糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使CRH和ACTH的分泌不受正常抑制，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素持續(xù)過度分泌。長期的心理應(yīng)激也會(huì)對(duì)HPA軸產(chǎn)生不良影響。COPD患者由于長期患病，生活質(zhì)量下降，常伴有焦慮、抑郁等心理問題，這些心理應(yīng)激會(huì)激活大腦邊緣系統(tǒng)，如杏仁核、海馬等，通過神經(jīng)通路影響下丘腦的功能，導(dǎo)致HPA軸的興奮性增加，CRH和ACTH分泌增多，進(jìn)而使糖皮質(zhì)激素水平升高。除了HPA軸，藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)（LC-SAM）軸的功能異常也與COPD患者應(yīng)激激素水平變化密切相關(guān)。在應(yīng)激狀態(tài)下，LC-SAM軸被激活，藍(lán)斑核興奮，通過去甲腎上腺素能神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)的興奮，促使腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素。在COPD患者中，由于氣道阻塞、呼吸困難等癥狀，機(jī)體處于持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)，LC-SAM軸過度激活，導(dǎo)致腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類激素分泌增加。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者在急性加重期，血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素水平顯著升高，且與呼吸困難的嚴(yán)重程度相關(guān)。這種兒茶酚胺類激素的過度分泌會(huì)進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致心率加快、血壓升高，同時(shí)也會(huì)影響代謝和免疫功能，對(duì)COPD患者的病情發(fā)展產(chǎn)生不利影響。3.3.3氧化應(yīng)激損傷氧化應(yīng)激損傷在COPD患者應(yīng)激激素水平變化中扮演著重要角色，它通過多種途徑影響應(yīng)激激素的合成、代謝和調(diào)節(jié)，進(jìn)而對(duì)COPD的病情發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。在COPD患者體內(nèi)，由于長期暴露于有害氣體、顆粒以及持續(xù)的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生了大量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（?OH）和一氧化氮（NO）等，導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡，對(duì)機(jī)體組織和細(xì)胞造成損傷。氧化應(yīng)激可直接影響甲狀腺激素的代謝，導(dǎo)致甲狀腺激素水平異常。在COPD患者中，低T3綜合征較為常見，這與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。研究表明，氧化應(yīng)激會(huì)抑制5-脫碘酶的活性，該酶是催化甲狀腺素（T4）轉(zhuǎn)化為具有生物活性的三碘甲狀腺原氨酸（T3）的關(guān)鍵酶。5-脫碘酶活性降低，使得T4向T3的轉(zhuǎn)化減少，導(dǎo)致血清中T3水平下降，出現(xiàn)低T3綜合征。氧化應(yīng)激還可能導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞膜損傷，影響甲狀腺激素的合成和釋放，進(jìn)一步加重甲狀腺激素水平的異常。低T3綜合征會(huì)降低機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率，削弱機(jī)體的能量供應(yīng)和免疫功能，使COPD患者更容易發(fā)生感染和其他并發(fā)癥，加重病情。氧化應(yīng)激還會(huì)干擾下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的功能，影響糖皮質(zhì)激素的分泌和調(diào)節(jié)。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過氧化亞硝酸鹽等物質(zhì)可硝化下丘腦和垂體中相關(guān)蛋白的酪氨酸殘基，損傷細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的合成與釋放。氧化應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體（GR）的功能異常，使其與糖皮質(zhì)激素的親和力下降，影響糖皮質(zhì)激素對(duì)靶細(xì)胞的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，GR的核轉(zhuǎn)位受到抑制，無法正常調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá)，從而削弱了糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。這使得COPD患者在炎癥應(yīng)激時(shí)，糖皮質(zhì)激素不能有效地發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，進(jìn)一步加重肺組織損傷和應(yīng)激激素水平的紊亂。四、應(yīng)激激素對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響4.1糖皮質(zhì)激素的抗炎與免疫抑制作用4.1.1對(duì)炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的調(diào)控糖皮質(zhì)激素對(duì)炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)具有強(qiáng)大的調(diào)控作用，在COPD患者的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在炎癥細(xì)胞方面，糖皮質(zhì)激素能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化和趨化。中性粒細(xì)胞是COPD氣道炎癥中的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，其在氣道內(nèi)的聚集和活化會(huì)釋放大量的蛋白水解酶、活性氧等物質(zhì)，導(dǎo)致氣道組織損傷和炎癥加重。糖皮質(zhì)激素通過與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核后，與特定的DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素可以抑制中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，減少其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而抑制中性粒細(xì)胞向炎癥部位的趨化和浸潤。糖皮質(zhì)激素還能抑制中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，減少活性氧的產(chǎn)生，降低其對(duì)氣道組織的氧化損傷。巨噬細(xì)胞也是COPD炎癥反應(yīng)中的重要細(xì)胞，它們不僅能夠吞噬病原體和異物，還能分泌多種炎癥介質(zhì)。糖皮質(zhì)激素可抑制巨噬細(xì)胞的活化，降低其吞噬能力和抗原呈遞功能。糖皮質(zhì)激素通過抑制巨噬細(xì)胞中核因子-κB（NF-κB）等炎癥信號(hào)通路的激活，減少炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等的合成和釋放。NF-κB是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應(yīng)中被激活后，可促進(jìn)多種炎癥基因的表達(dá)。糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種抑制蛋白IκB，IκB能夠與NF-κB結(jié)合，使其滯留在細(xì)胞質(zhì)中，無法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用，從而抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。在炎癥介質(zhì)方面，糖皮質(zhì)激素對(duì)多種炎癥介質(zhì)具有顯著的抑制作用。TNF-α是一種重要的促炎細(xì)胞因子，在COPD的炎癥過程中發(fā)揮著核心作用。它能夠激活其他炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，還能誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，參與氣道重塑。糖皮質(zhì)激素可以通過抑制TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄，減少其mRNA的合成，從而降低TNF-α的分泌水平。IL-6也是一種促炎細(xì)胞因子，與COPD的炎癥反應(yīng)和急性加重密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素能夠抑制IL-6的產(chǎn)生，同時(shí)降低IL-6受體的表達(dá)，減少IL-6與其受體的結(jié)合，從而減弱IL-6介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。糖皮質(zhì)激素還能抑制其他炎癥介質(zhì)如白三烯、前列腺素等的合成，通過抑制磷脂酶A2的活性，減少花生四烯酸的釋放，進(jìn)而減少白三烯和前列腺素的生成，減輕炎癥反應(yīng)。4.1.2對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫細(xì)胞功能具有廣泛而深刻的影響，在調(diào)節(jié)COPD患者的免疫反應(yīng)中起著重要作用。T淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素能夠抑制T細(xì)胞的活化、增殖和分化。在T細(xì)胞活化過程中，需要T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞表面的抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體（MHC）復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)還需要共刺激信號(hào)的參與。糖皮質(zhì)激素可以抑制TCR信號(hào)通路和共刺激信號(hào)通路，減少T細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高和蛋白激酶C的激活，從而抑制T細(xì)胞的活化。糖皮質(zhì)激素還能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，減少T細(xì)胞的數(shù)量，尤其是輔助性T細(xì)胞1（Th1）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）等促炎性T細(xì)胞亞群。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)；Th17細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子，參與炎癥和自身免疫反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素通過抑制Th1和Th17細(xì)胞的功能，減輕COPD患者的炎癥反應(yīng)。B淋巴細(xì)胞主要參與體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體。糖皮質(zhì)激素對(duì)B細(xì)胞的功能也有抑制作用，它可以抑制B細(xì)胞的增殖和分化，減少抗體的產(chǎn)生。在B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞的過程中，需要多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路的參與。糖皮質(zhì)激素通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號(hào)通路的激活，阻礙B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，降低抗體水平。糖皮質(zhì)激素還能抑制記憶B細(xì)胞的形成，影響機(jī)體對(duì)病原體的再次免疫應(yīng)答能力。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是一種天然免疫細(xì)胞，具有殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的能力。在COPD患者中，糖皮質(zhì)激素對(duì)NK細(xì)胞的功能也有一定影響。研究表明，長期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)降低NK細(xì)胞的活性，減少其對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。這可能與糖皮質(zhì)激素影響NK細(xì)胞的表面受體表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，從而削弱了機(jī)體的天然免疫防御能力。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，在維持免疫平衡和抑制過度免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和功能活化，增加Treg細(xì)胞在體內(nèi)的比例。Treg細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等，抑制其他免疫細(xì)胞的活性，減輕炎癥反應(yīng)。在COPD患者中，糖皮質(zhì)激素通過上調(diào)Treg細(xì)胞的功能，有助于抑制過度的免疫反應(yīng)，減輕氣道炎癥和組織損傷。綜上所述，糖皮質(zhì)激素通過對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和Treg細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，在COPD患者的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素可以抑制過度的免疫反應(yīng)，減輕炎癥，但長期或過量使用也可能導(dǎo)致免疫功能低下，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床治療中需要謹(jǐn)慎權(quán)衡其利弊。4.2甲狀腺激素對(duì)機(jī)體代謝和呼吸功能的調(diào)節(jié)4.2.1對(duì)能量代謝和蛋白質(zhì)合成的影響甲狀腺激素對(duì)能量代謝和蛋白質(zhì)合成具有重要的調(diào)節(jié)作用，這些作用與COPD患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在能量代謝方面，甲狀腺激素是調(diào)節(jié)機(jī)體基礎(chǔ)代謝率的關(guān)鍵激素之一。它能夠提高大多數(shù)組織的耗氧率，增加產(chǎn)熱。甲狀腺激素通過激活細(xì)胞膜上的鈉-鉀-ATP酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的鈉鉀離子交換，消耗ATP，從而增加產(chǎn)熱。甲狀腺激素還能促進(jìn)脂肪酸氧化，加速脂肪分解，釋放能量。在正常生理狀態(tài)下，甲狀腺激素維持著機(jī)體能量代謝的平衡，確保各組織器官獲得充足的能量供應(yīng)。在COPD患者中，甲狀腺激素水平的變化會(huì)顯著影響能量代謝。如前文所述，COPD患者常出現(xiàn)低T3綜合征，血清中T3水平下降。T3是甲狀腺激素的活性形式，其水平降低會(huì)導(dǎo)致機(jī)體基礎(chǔ)代謝率下降，能量消耗減少。這使得患者的機(jī)體功能活動(dòng)減弱，免疫力下降，對(duì)疾病的抵抗力降低，從而增加了急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。低T3綜合征還會(huì)影響脂肪代謝，導(dǎo)致脂肪分解減少，脂肪堆積，進(jìn)一步加重患者的代謝紊亂。脂肪堆積可能導(dǎo)致肥胖，增加心臟和肺部的負(fù)擔(dān)，使COPD患者的病情惡化，更容易發(fā)生急性加重。在蛋白質(zhì)合成方面，甲狀腺激素對(duì)蛋白質(zhì)的合成和分解均有影響，但在正常生理狀態(tài)下，以促進(jìn)合成作用為主。甲狀腺激素能夠促進(jìn)mRNA的合成，增加蛋白質(zhì)的合成速率。它還能促進(jìn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取，為蛋白質(zhì)合成提供原料。在生長發(fā)育階段，甲狀腺激素對(duì)蛋白質(zhì)合成的促進(jìn)作用尤為重要，它有助于機(jī)體的生長和組織修復(fù)。在COPD患者中，甲狀腺激素對(duì)蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)失衡。低T3綜合征會(huì)抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致患者肌肉萎縮、體重下降。肌肉萎縮會(huì)影響呼吸肌的功能，使呼吸肌無力，通氣功能障礙加重，增加COPD患者急性加重時(shí)發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。體重下降則反映了患者的營養(yǎng)狀況惡化，進(jìn)一步削弱了機(jī)體的免疫力和抵抗力，使患者更易受到感染等因素的影響，從而誘發(fā)急性加重。4.2.2對(duì)呼吸肌功能和通氣調(diào)節(jié)的作用甲狀腺激素對(duì)呼吸肌功能和通氣調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，在COPD急性加重過程中具有重要意義。甲狀腺激素能夠增強(qiáng)呼吸肌的力量和耐力，對(duì)維持正常的呼吸功能至關(guān)重要。它可以促進(jìn)呼吸肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，增加肌纖維的直徑和數(shù)量，從而增強(qiáng)呼吸肌的收縮力。甲狀腺激素還能提高呼吸肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的活性，增加能量供應(yīng)，提高呼吸肌的耐力。在正常生理狀態(tài)下，充足的甲狀腺激素保證了呼吸肌能夠有效地完成呼吸運(yùn)動(dòng)，維持正常的通氣功能。在COPD患者中，甲狀腺激素水平異常會(huì)對(duì)呼吸肌功能產(chǎn)生不利影響。低T3綜合征時(shí)，甲狀腺激素水平降低，呼吸肌的蛋白質(zhì)合成減少，肌纖維萎縮，導(dǎo)致呼吸肌力量減弱。一項(xiàng)針對(duì)COPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，存在低T3綜合征的患者，其呼吸肌力量明顯低于甲狀腺激素水平正常的患者，且呼吸肌耐力也顯著下降。呼吸肌力量和耐力的下降，使得患者在呼吸時(shí)需要消耗更多的能量，容易出現(xiàn)呼吸疲勞。在COPD急性加重期，呼吸負(fù)荷進(jìn)一步增加，呼吸肌疲勞會(huì)導(dǎo)致通氣功能障礙加重，患者出現(xiàn)呼吸困難加劇、低氧血癥和二氧化碳潴留等癥狀，嚴(yán)重影響患者的病情和預(yù)后。甲狀腺激素還參與通氣調(diào)節(jié)，對(duì)維持正常的呼吸節(jié)律和深度起著重要作用。它可以調(diào)節(jié)呼吸中樞的敏感性，使呼吸中樞對(duì)二氧化碳和缺氧的刺激更加敏感，從而及時(shí)調(diào)整呼吸頻率和深度，維持血?dú)馄胶?。在正常情況下，當(dāng)血液中二氧化碳分壓升高或氧分壓降低時(shí)，呼吸中樞在甲狀腺激素的作用下，會(huì)增加呼吸頻率和深度，以排出過多的二氧化碳，攝入更多的氧氣。在COPD患者中，甲狀腺激素水平的改變會(huì)影響通氣調(diào)節(jié)功能。低T3綜合征可能導(dǎo)致呼吸中樞對(duì)二氧化碳和缺氧的敏感性降低，使呼吸調(diào)節(jié)功能受損。當(dāng)COPD患者發(fā)生急性加重時(shí)，氣道炎癥加重，通氣功能障礙加劇，此時(shí)呼吸中樞不能及時(shí)有效地對(duì)血?dú)庾兓龀龇磻?yīng)，無法調(diào)整呼吸頻率和深度，導(dǎo)致二氧化碳潴留進(jìn)一步加重，低氧血癥惡化，形成惡性循環(huán)，增加了患者發(fā)生呼吸衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。4.3其他應(yīng)激激素的潛在影響4.3.1腎上腺素和去甲腎上腺素的作用腎上腺素和去甲腎上腺素作為重要的應(yīng)激激素，在COPD患者的生理病理過程中發(fā)揮著多方面的作用，對(duì)急性加重風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生著深遠(yuǎn)影響。在心血管功能調(diào)節(jié)方面，腎上腺素和去甲腎上腺素能顯著影響COPD患者的心血管系統(tǒng)。它們主要通過激動(dòng)心臟上的β1受體，使心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。在COPD患者中，尤其是在急性加重期，由于氣道阻塞導(dǎo)致缺氧和二氧化碳潴留，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮，促使腎上腺髓質(zhì)釋放大量的腎上腺素和去甲腎上腺素。這些激素的釋放使得患者的心率進(jìn)一步加快，血壓升高，以維持重要器官的血液灌注。然而，長期的心率加快和血壓升高會(huì)增加心臟的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致心肌肥厚、心律失常等心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)針對(duì)COPD患者的研究發(fā)現(xiàn)，急性加重期患者血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素水平顯著升高，且與心率、血壓呈正相關(guān)，同時(shí)心律失常的發(fā)生率也明顯增加。這表明腎上腺素和去甲腎上腺素在調(diào)節(jié)COPD患者心血管功能的，也帶來了一定的負(fù)面影響，加重了心臟的負(fù)擔(dān)，增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能影響患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。在支氣管舒張方面，腎上腺素和去甲腎上腺素對(duì)氣道平滑肌具有舒張作用，這一作用對(duì)COPD患者的呼吸功能有著重要意義。它們主要通過激動(dòng)氣道平滑肌上的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而導(dǎo)致氣道平滑肌舒張，氣道阻力降低，改善通氣功能。在COPD患者中，氣道炎癥和重塑導(dǎo)致氣道狹窄，通氣功能障礙，腎上腺素和去甲腎上腺素的支氣管舒張作用可以在一定程度上緩解氣道阻塞，減輕呼吸困難癥狀。但在實(shí)際臨床中，COPD患者的氣道病變較為復(fù)雜，長期的炎癥和氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致氣道平滑肌對(duì)β2受體激動(dòng)劑的敏感性下降，使得腎上腺素和去甲腎上腺素的支氣管舒張效果受到影響。長期使用β2受體激動(dòng)劑還可能導(dǎo)致β2受體下調(diào)，進(jìn)一步降低其療效。研究表明，部分COPD患者在長期使用β2受體激動(dòng)劑后，氣道平滑肌對(duì)腎上腺素和去甲腎上腺素的舒張反應(yīng)減弱，呼吸困難癥狀改善不明顯。這提示我們，雖然腎上腺素和去甲腎上腺素具有支氣管舒張作用，但在COPD患者中，其療效可能受到多種因素的制約，需要綜合考慮患者的病情和個(gè)體差異，合理應(yīng)用相關(guān)藥物來改善呼吸功能，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)。4.3.2生長激素和胰島素樣生長因子-1的影響生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在COPD患者的生理過程中發(fā)揮著重要作用，它們對(duì)組織修復(fù)、免疫功能的調(diào)節(jié)與COPD患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。在促進(jìn)組織修復(fù)方面，GH和IGF-1起著關(guān)鍵作用。GH通過刺激肝臟等組織產(chǎn)生IGF-1，IGF-1具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和蛋白質(zhì)合成的作用，對(duì)受損組織的修復(fù)和再生至關(guān)重要。在COPD患者中，氣道和肺組織長期受到炎癥和氧化應(yīng)激的損傷，需要有效的修復(fù)機(jī)制來維持其正常結(jié)構(gòu)和功能。IGF-1可以促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肺泡細(xì)胞的增殖和分化，加速受損組織的修復(fù)。它還能刺激膠原蛋白和彈性纖維的合成，有助于維持氣道和肺組織的彈性和穩(wěn)定性。研究表明，COPD患者體內(nèi)IGF-1水平降低與氣道重塑和肺功能下降密切相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)COPD大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性IGF-1可以促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的修復(fù)，減少膠原沉積，改善氣道重塑，進(jìn)而提高肺功能。這表明GH和IGF-1在促進(jìn)COPD患者組織修復(fù)方面具有重要作用，其水平的正常維持有助于減輕氣道和肺組織的損傷，降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)節(jié)免疫功能方面，GH和IGF-1也發(fā)揮著重要作用。它們可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力。GH和IGF-1能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。在COPD患者中，由于長期的炎癥和氧化應(yīng)激，機(jī)體的免疫功能往往受到抑制，容易發(fā)生呼吸道感染，而感染是誘發(fā)COPD急性加重的重要因素之一。GH和IGF-1通過調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的抵抗力，減少感染的發(fā)生，從而降低COPD患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中IGF-1水平與免疫球蛋白水平和T淋巴細(xì)胞亞群比例密切相關(guān)，IGF-1水平降低的患者更容易發(fā)生感染，急性加重的次數(shù)也更多。這進(jìn)一步證實(shí)了GH和IGF-1在調(diào)節(jié)COPD患者免疫功能，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)方面的重要作用。五、臨床案例分析5.1案例選取與資料收集5.1.1案例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)為了確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，本研究制定了嚴(yán)格的案例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：所有患者均需符合全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜0.70，且存在持續(xù)的呼吸道癥狀，如呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰等?；颊咝栌型暾膽?yīng)激激素水平檢測(cè)結(jié)果，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素（T3、T4、FT3、FT4、TSH）、腎上腺素、去甲腎上腺素等，檢測(cè)時(shí)間應(yīng)涵蓋穩(wěn)定期和急性加重期，以便進(jìn)行對(duì)比分析。患者年齡需在40歲及以上，因?yàn)镃OPD在40歲以上人群中的患病率較高，且隨著年齡增長，病情的復(fù)雜性和應(yīng)激激素水平的變化可能更為顯著。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：有明確的甲狀腺疾病史，如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎等，以及正在服用影響甲狀腺激素水平藥物的患者，因?yàn)檫@些因素會(huì)干擾甲狀腺激素水平的檢測(cè)結(jié)果，影響對(duì)應(yīng)激激素與COPD關(guān)系的判斷。有嚴(yán)重的肝腎功能障礙，如肝硬化、肝衰竭、腎衰竭等，因?yàn)楦文I功能障礙可能影響應(yīng)激激素的代謝和清除，導(dǎo)致激素水平異常，干擾研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。近期（3個(gè)月內(nèi)）有重大手術(shù)、創(chuàng)傷或急性感染史的患者，由于這些情況會(huì)引起機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致應(yīng)激激素水平大幅波動(dòng)，難以準(zhǔn)確評(píng)估COPD本身與應(yīng)激激素水平的關(guān)系。有精神疾病史或認(rèn)知功能障礙，無法配合完成相關(guān)檢查和隨訪的患者，因?yàn)檫@類患者可能無法準(zhǔn)確提供病史信息，影響資料收集的完整性和準(zhǔn)確性，也不利于長期隨訪觀察病情變化和應(yīng)激激素水平的動(dòng)態(tài)改變。5.1.2詳細(xì)資料收集內(nèi)容本研究全面、系統(tǒng)地收集了患者的各項(xiàng)資料，為深入分析應(yīng)激激素對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響提供了豐富的數(shù)據(jù)支持。患者基本信息方面，收集了年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、吸煙史（包括吸煙年限、每日吸煙量、戒煙時(shí)間等）、家族史（是否有COPD家族史、其他呼吸系統(tǒng)疾病家族史等）。這些信息有助于分析不同個(gè)體特征與COPD發(fā)病及應(yīng)激激素水平之間的關(guān)聯(lián)。例如，吸煙是COPD的重要危險(xiǎn)因素之一，詳細(xì)的吸煙史記錄可以幫助研究人員評(píng)估吸煙對(duì)COPD患者應(yīng)激激素水平和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響程度。家族史信息則有助于探討遺傳因素在COPD發(fā)病和應(yīng)激激素調(diào)節(jié)中的潛在作用。病史方面，詳細(xì)記錄了患者的COPD病程，包括首次確診時(shí)間、病情進(jìn)展情況、既往急性加重次數(shù)和時(shí)間、住院次數(shù)和時(shí)間等。同時(shí)，還收集了患者是否合并其他疾病，如心血管疾?。ü谛牟　⒏哐獕?、心律失常等）、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、焦慮和抑郁等精神疾病。合并癥會(huì)對(duì)COPD患者的病情產(chǎn)生重要影響，也可能干擾應(yīng)激激素的分泌和調(diào)節(jié)。了解患者的治療史，包括使用過的藥物種類、劑量、使用時(shí)間和頻率，以及是否接受過氧療、康復(fù)治療等，對(duì)于分析治療干預(yù)措施對(duì)應(yīng)激激素水平和急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響至關(guān)重要。應(yīng)激激素水平資料收集是本研究的重點(diǎn)之一。定期采集患者在穩(wěn)定期和急性加重期的血液樣本，檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素（T3、T4、FT3、FT4、TSH）、腎上腺素、去甲腎上腺素等應(yīng)激激素的水平。檢測(cè)方法采用先進(jìn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析法或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。同時(shí)，記錄每次檢測(cè)的時(shí)間、患者的病情狀態(tài)以及是否正在接受治療等信息，以便分析應(yīng)激激素水平在不同時(shí)間點(diǎn)和病情階段的變化規(guī)律，以及治療對(duì)其的影響。肺功能指標(biāo)也是重要的資料收集內(nèi)容。使用專業(yè)的肺功能測(cè)試儀，定期檢測(cè)患者的FEV1、FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比等肺功能指標(biāo)，評(píng)估患者的氣流受限程度和肺功能狀況。在檢測(cè)肺功能前，詳細(xì)詢問患者的近期用藥情況和活動(dòng)狀態(tài)，確保檢測(cè)結(jié)果不受藥物和活動(dòng)的干擾。這些肺功能指標(biāo)不僅是診斷COPD和評(píng)估病情嚴(yán)重程度的重要依據(jù)，還與應(yīng)激激素水平和急性加重風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，通過分析它們之間的關(guān)系，可以深入了解應(yīng)激激素對(duì)COPD患者肺功能的影響機(jī)制。五、臨床案例分析5.2案例分析與結(jié)果呈現(xiàn)5.2.1案例一：糖皮質(zhì)激素治療效果分析患者張某某，男性，65歲，有30年吸煙史，每日吸煙20支，已戒煙2年?；颊咦?0年前開始出現(xiàn)慢性咳嗽、咳痰癥狀，每年持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月，且逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難。3年前，患者被診斷為慢性阻塞性肺疾?。–OPD），病情逐漸加重。本次因咳嗽、咳痰加重，伴有喘息、發(fā)熱，呼吸困難明顯，于2024年5月10日入院，診斷為COPD急性加重期。入院時(shí)，患者精神萎靡，咳嗽頻繁，咳黃色膿性痰，量較多，約50ml/d，喘息明顯，活動(dòng)耐力極差，平地步行50米即感呼吸困難，需休息后緩解。體格檢查顯示：體溫38.5℃，呼吸頻率30次/分，心率110次/分，血壓130/80mmHg，桶狀胸，雙肺呼吸音減弱，可聞及廣泛的哮鳴音和濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)12×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比85%，C反應(yīng)蛋白（CRP）80mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.32，動(dòng)脈血氧分壓（PaO?）55mmHg，二氧化碳分壓（PaCO?）58mmHg；肺功能檢查示吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV?）占預(yù)計(jì)值百分比為35%，F(xiàn)EV?/FVC為50%；血清促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平為60pg/ml，皮質(zhì)醇水平為30μg/dl。入院后，給予患者吸氧、抗感染（頭孢曲松鈉）、支氣管舒張劑（沙丁胺醇霧化吸入、氨茶堿靜脈滴注）以及糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜脈滴注，每日1次）等綜合治療。治療7天后，患者咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕，痰量減少至20ml/d，且痰液轉(zhuǎn)為白色黏液痰，喘息癥狀緩解，活動(dòng)耐力有所提高，平地步行100米無明顯呼吸困難。體格檢查顯示：體溫37.2℃，呼吸頻率22次/分，心率90次/分，雙肺呼吸音較前增強(qiáng)，哮鳴音和濕啰音明顯減少。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比70%，CRP20mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.38，PaO?65mmHg，PaCO?50mmHg；血清ACTH水平為40pg/ml，皮質(zhì)醇水平為20μg/dl。治療14天后，患者癥狀基本消失，活動(dòng)耐力進(jìn)一步改善，可進(jìn)行一般的日常活動(dòng)。肺功能檢查示FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為40%，F(xiàn)EV?/FVC為55%。出院后，繼續(xù)給予患者布地奈德福莫特羅粉吸入劑（160μg/4.5μg，每日2次）吸入治療，定期隨訪。隨訪3個(gè)月內(nèi)，患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)急性加重。通過對(duì)該案例的分析可以看出，在COPD急性加重期，使用糖皮質(zhì)激素治療能夠顯著改善患者的癥狀和肺功能。治療后，患者的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀明顯減輕，炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP顯著下降，血?dú)夥治鲋笜?biāo)改善，提示患者的缺氧和二氧化碳潴留情況得到緩解。血清ACTH和皮質(zhì)醇水平在治療后也有所下降，表明糖皮質(zhì)激素治療在抑制炎癥反應(yīng)的，也對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活起到了一定的調(diào)節(jié)作用。出院后繼續(xù)使用吸入性糖皮質(zhì)激素維持治療，有助于維持患者病情穩(wěn)定，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)。5.2.2案例二：甲狀腺激素異常與病情發(fā)展患者李某某，女性，70歲，有COPD病史8年。既往有高血壓病史10年，血壓控制尚可。患者近1年來反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難加重，活動(dòng)耐力逐漸下降。2024年6月5日，患者因受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，呼吸困難明顯，伴乏力、食欲不振，入院治療。入院時(shí)，患者精神欠佳，咳嗽，咳白色黏液痰，量約30ml/d，呼吸困難嚴(yán)重，休息時(shí)也感氣促，不能平臥，需端坐位呼吸。體格檢查顯示：體溫37.8℃，呼吸頻率32次/分，心率105次/分，血壓140/90mmHg，桶狀胸，雙肺呼吸音減弱，可聞及散在的濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)11×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比82%，CRP60mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.30，PaO?50mmHg，PaCO?60mmHg；肺功能檢查示吸入支氣管舒張劑后FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為30%，F(xiàn)EV?/FVC為45%；血清甲狀腺激素水平檢測(cè)示總?cè)饧谞钕僭彼幔═T?）0.8nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT?）2.5pmol/L，總甲狀腺素（TT?）70nmol/L，游離甲狀腺素（FT?）10pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）3.0mIU/L，提示存在低T?綜合征。入院后，給予患者吸氧、抗感染（左氧氟沙星）、支氣管舒張劑（異丙托溴銨霧化吸入、多索茶堿靜脈滴注）以及無創(chuàng)正壓通氣等治療。同時(shí)，積極糾正低T?綜合征，給予患者營養(yǎng)支持、補(bǔ)充維生素和微量元素等綜合治療措施。治療10天后，患者咳嗽、咳痰癥狀減輕，痰量減少至15ml/d，呼吸困難緩解，可半臥位休息。體格檢查顯示：體溫37.2℃，呼吸頻率25次/分，心率95次/分，雙肺呼吸音較前增強(qiáng)，濕啰音減少。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.5×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比75%，CRP30mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.35，PaO?60mmHg，PaCO?55mmHg；血清甲狀腺激素水平檢測(cè)示TT?1.0nmol/L，F(xiàn)T?3.0pmol/L，TT?75nmol/L，F(xiàn)T?12pmol/L，TSH3.2mIU/L，甲狀腺激素水平有所回升。治療20天后，患者癥狀明顯改善，活動(dòng)耐力提高，可在室內(nèi)緩慢行走。肺功能檢查示FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為35%，F(xiàn)EV?/FVC為50%。出院后，繼續(xù)給予患者藥物治療，并囑其加強(qiáng)營養(yǎng)，定期復(fù)查甲狀腺激素水平。隨訪6個(gè)月內(nèi)，患者病情相對(duì)穩(wěn)定，但在冬季因呼吸道感染再次出現(xiàn)急性加重，復(fù)查甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)TT?和FT?又有所下降。該案例表明，甲狀腺激素異常在COPD患者中較為常見，低T?綜合征與COPD病情發(fā)展密切相關(guān)。在COPD急性加重期，低T?綜合征的出現(xiàn)可能進(jìn)一步削弱患者的代謝和呼吸功能，加重病情。通過積極治療COPD急性加重，改善患者的缺氧和營養(yǎng)狀況，有助于糾正甲狀腺激素水平異常。但患者在病情穩(wěn)定后，仍需注意預(yù)防呼吸道感染等誘發(fā)因素，以避免急性加重導(dǎo)致甲狀腺激素水平再次下降，影響病情的控制和預(yù)后。5.2.3案例三：多種應(yīng)激激素綜合作用患者王某某，男性，68歲，COPD病史12年，有25年吸煙史，已戒煙3年?；颊呒韧刑悄虿〔∈?年，血糖控制不佳。2024年7月15日，患者因勞累后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息加重，伴有心悸、出汗，呼吸困難嚴(yán)重，被緊急送往醫(yī)院。入院時(shí)，患者面色蒼白，大汗淋漓，咳嗽劇烈，咳黃色膿性痰，量約40ml/d，喘息明顯，不能平臥，端坐呼吸，伴有心悸、胸悶。體格檢查顯示：體溫38.2℃，呼吸頻率35次/分，心率120次/分，血壓150/95mmHg，桶狀胸，雙肺呼吸音減弱，可聞及廣泛的哮鳴音和濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)13×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比88%，CRP100mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.28，PaO?48mmHg，PaCO?65mmHg；肺功能檢查示吸入支氣管舒張劑后FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為25%，F(xiàn)EV?/FVC為40%；血清促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平為80pg/ml，皮質(zhì)醇水平為40μg/dl，甲狀腺激素水平檢測(cè)示TT?0.7nmol/L，F(xiàn)T?2.3pmol/L，TT?65nmol/L，F(xiàn)T?9pmol/L，TSH3.5mIU/L，提示低T?綜合征，同時(shí)血清腎上腺素水平為500pg/ml，去甲腎上腺素水平為800pg/ml，明顯升高。入院后，給予患者吸氧、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）、支氣管舒張劑（特布他林霧化吸入、氨茶堿靜脈滴注）、糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍琥珀酸鈉60mg靜脈滴注，每日1次）以及降糖（胰島素皮下注射）、無創(chuàng)正壓通氣等綜合治療。治療1周后，患者咳嗽、咳痰癥狀減輕，痰量減少至25ml/d，喘息癥狀緩解，心悸、出汗癥狀減輕，可半臥位休息。體格檢查顯示：體溫37.5℃，呼吸頻率28次/分，心率105次/分，雙肺呼吸音較前增強(qiáng)，哮鳴音和濕啰音減少。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)10×10?/L，中性粒細(xì)胞百分比80%，CRP50mg/L；血?dú)夥治鍪緋H7.32，PaO?55mmHg，PaCO?60mmHg；血清ACTH水平為60pg/ml，皮質(zhì)醇水平為30μg/dl，甲狀腺激素水平檢測(cè)示TT?0.9nmol/L，F(xiàn)T?2.8pmol/L，TT?70nmol/L，F(xiàn)T?11pmol/L，TSH3.3mIU/L，腎上腺素水平為300pg/ml，去甲腎上腺素水平為500pg/ml，多種應(yīng)激激素水平均有所下降。治療2周后，患者癥狀明顯改善，活動(dòng)耐力有所提高，可在床邊活動(dòng)。肺功能檢查示FEV?占預(yù)計(jì)值百分比為30%，F(xiàn)EV?/FVC為45%。出院后，繼續(xù)給予患者藥物治療，包括吸入性糖皮質(zhì)激素（布地奈德福莫特羅粉吸入劑）、支氣管舒張劑、降糖藥等，并囑其定期復(fù)查。隨訪4個(gè)月內(nèi)，患者病情相對(duì)穩(wěn)定，但因血糖控制不佳和勞累等因素，仍出現(xiàn)了1次輕度急性加重。該案例體現(xiàn)了多種應(yīng)激激素在COPD急性加重過程中的綜合作用。在急性加重期，患者體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、腎上腺素和去甲腎上腺素等多種應(yīng)激激素水平均發(fā)生顯著變化。這些應(yīng)激激素相互作用，共同影響患者的病情發(fā)展。糖皮質(zhì)激素通過抗炎和免疫抑制作用，減輕炎癥反應(yīng)；甲狀腺激素水平異常影響機(jī)體代謝和呼