Chapter1鹵化反應(yīng)Halogenation

Reaction定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子中的性質(zhì)，同時(shí)能轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。

目的：1.制備藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松I?/CaoCH?OH/CaCl?oCH?C=0LOHCH?IC=0制備具不同生理活性的含鹵素有機(jī)藥物HN諾氟沙星OHO?

NCICI氯霉素HNOH鹵化反應(yīng)的類型一、不飽和烴的鹵加成(炔、烯)二、烴類鹵取代芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換HCl四、醇、酚、醚的鹵置換五、羧酸的鹵置換六、其它鹵置換三、醛酮羰基a-

位鹵置換親電取代反應(yīng)加成反應(yīng)：發(fā)生在有雙鍵或叁鍵的物質(zhì)中。加成反應(yīng)進(jìn)行后，重鍵打開，原來重鍵兩端的原子各連接上一

個(gè)新的基團(tuán)。取代反應(yīng)：有機(jī)化合物受到某類試劑的進(jìn)攻，致使分子中一個(gè)基(或原子)被這

個(gè)試劑所取代的反應(yīng)。親電取代反應(yīng)a.

反應(yīng)底物：富電子源，給別的反應(yīng)物提供

電

子

。b.

親電試劑：缺電子化合物。c.

親電取代反應(yīng)：一個(gè)正性基團(tuán)(親電試劑)取代另一個(gè)正性基團(tuán)(離去

基團(tuán))。親核取代反應(yīng)a.反應(yīng)底物：中心碳原子帶正電荷，缺電子。b.親核試劑：負(fù)性基團(tuán)或者能提供電子對(duì)的中

性分子。c.親核取代反應(yīng)：一個(gè)負(fù)性基團(tuán)(親核試劑)取代另一個(gè)負(fù)性基團(tuán)(離去基團(tuán))。鹵代反應(yīng)的機(jī)理①親電加成(不飽和烴的鹵加成)②

親電取代(芳烴、羰基α位鹵取代

)③親核取代(醇羥基、羧羥基鹵置換

)④自由基反應(yīng)(飽和烴、芐位等)第二節(jié)

不飽和烴的鹵加成反應(yīng)A.

加鹵素B.

不飽和羧酸的鹵IC.

加鹵化氫無過氧化物CH?CHBrCH?CH?CH=CH?過氧化物

CH?CH?CH?BrHX=HCl,HBr,HIMarkovnikov加

成反Markovnikov加

成第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)

概

述

E.加硼烷(硼氫化-鹵解)D.加次鹵酸X?=Cl?,Br?第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)

一、不飽和烴加鹵素一、不飽和烴加鹵素1.X?對(duì)烯烴的加成活性：F>CI>Br>I+F,

反應(yīng)太劇烈(副產(chǎn)物多,C-F

穩(wěn)定)CH?=CH?

+Br?→

BrCH?CH?

Br+CI?→CICH?CH?Cl+I?→

ICH?CH?

I(1?貴，一般用Nal代替發(fā)生置換反應(yīng)大都為自由基反應(yīng)，且為(1)

鹵素對(duì)烯烴加成的兩種可能的機(jī)理①橋型鹵正離子②開放式碳正離子和鹵素負(fù)離子的離子對(duì)形式(2)不同因素對(duì)加成機(jī)理的影響A.

烯烴上的取代基對(duì)加成的影響與預(yù)期形成的碳正離子的穩(wěn)定性有關(guān)B.

不同鹵素對(duì)加成的影響Cl

ClCl?

十Br

H

H

BrBr

1.、HCH?Br

H

Br

CH?C.

烯烴的結(jié)構(gòu)和空間障礙對(duì)立體化學(xué)的影響①無位阻的脂肪直鏈烯烴CH?

Br

CH?C?

H?HBrBrH②

脂

環(huán)

烴MeBrMe是BrHO√HD.

在親核溶劑中反應(yīng)的影響OHxC

C

+X2

0ROCXCXOHCORCOCRCXORCOoc一

方面：在非極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行

(CS?、CF?)增加鹵化物，提高二鹵代物比例。相

反

：利用一些方法可以制備β-鹵代醇或衍生物OH92%2/CH?CO?

H/CH?CO?

HEt?O8%HH?C

C

CH?

IOCOCH?80%CH?CH

CH?

12/KOH?COL十

H?C

CH?

ICH?C

OHH

C

I制備鹵醇的一些方法：A.

用N-

鹵代酰胺作鹵化劑，減少鹵負(fù)離子。B.

添加氧化劑，使鹵負(fù)離子變成鹵素分子。C.用醋酸銀和碘生成親電性更強(qiáng)物質(zhì)。HI?/ACOAg93%E.

其

它重排反應(yīng)-----針對(duì)雙鍵上有季碳取代的烯烴制備雙鍵上有吸電子基的烯烴(游離基歷程)第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)

一、不飽和烴加鹵素2、鹵素對(duì)炔加成----得反式二鹵烯烴BrBr?C-CH?C

C-CH?LiBrBrI、C

C-CH?OHCH?OH小

結(jié)

：1)親電加成反應(yīng)歷程有兩種，都是分兩步

進(jìn)行的，作為第一步都是形成帶正電的中間

體(一種是碳正離子，另一種是

離

子

)

。2)由于形成的中間體的結(jié)構(gòu)不同，第二步

加負(fù)性基團(tuán)時(shí)，進(jìn)攻的方向不一樣，中間體

為翁離子時(shí)，負(fù)性基團(tuán)只能從反面進(jìn)攻，中

間體為碳正離子時(shí)，正反兩面都可以。第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)二、不飽和酸鹵內(nèi)酯反應(yīng)

H20/a40oCH?COCH?COOH可以將不飽和羧酸轉(zhuǎn)化為其它方法難以制得的內(nèi)酯或半縮醛。第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)三、不飽和烴和次鹵酸(酯),N-鹵代酰胺的反應(yīng)三

、與不飽和烴和次鹵酸(酯),N-鹵代酰胺

的反應(yīng)1、次鹵酸及其酯為鹵代劑OHHOX

一→

X

OH

OHδ

δ-a.氯氣或溴素和中性或含汞鹽的堿性水溶液b.

次氯酸鹽在酸性條件下XAcO-Ar-CH

-CH?

/Cl一OR遵循馬氏定則：鹵素加成在雙鍵取代較少的一端。t-BuOCI/ROHEtOHC1O水

中Ar-CH=CH?—

→→Ar-CH-CH?70%OH

CI(有機(jī)溶劑中)

次鹵酸叔丁酯ROHEtO收率較低AcOHc-OC1EtO馬氏規(guī)則

：不對(duì)稱烯烴與鹵化氫等極性試劑進(jìn)行加成時(shí)，試劑中帶正電荷的部分E+

總是

加到含氫較多的雙鍵碳原子上，試劑中帶負(fù)電荷的部分

(Nu-)

總是加到含氫較少的雙鍵碳原子上。2、N-

鹵代酰胺為鹵化劑①較常用的鹵化劑N-鹵代乙酰胺O

OH?CC

NH

Br:NBAH?C

C

NH

Cl:NCAN-溴代琥珀酰亞胺ON

Br

:NCSO:NBS

N

Cl②機(jī)理Ra.酸催化下，遵循馬氏法則。

Xb.N-

鹵代酰胺提供鹵正離子，負(fù)離子來自反應(yīng)溶劑。例

：

Ph-CH=CH?

Ph-CH-CH?OH

Br甾體烯烴難溶于水，用二氧六環(huán)作溶劑。HO●Br或用DMSO作溶劑

(Dalton反

應(yīng)

)----在干燥的溶劑中能消除成α-溴酮ROHOBrO與炔的反應(yīng)t-BuOCl

OAr

C

CH

—

→

Ar

C

CH?Cl第二節(jié)

不飽和烴的鹵加成反應(yīng)

四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1.HX

對(duì)烯烴的加成·遵循馬氏法則

(注意和前面區(qū)別):—?dú)浼拥胶瑲漭^多的雙鍵一端，而鹵素加到

取代較多的碳原子上。PhCH?CH

CH?

HBr

PhCH?CH

CH?BrBr機(jī)

理

：①離子對(duì)機(jī)理：Nu

對(duì)向產(chǎn)物②三分子協(xié)同反應(yīng)機(jī)理：·

反馬氏法則：—鹵素加到含氫較多的雙鍵一端，而氫加到取代較多的碳原子上。HBrPh-CH=CH?Ph-CH?CH?Br

反

馬

氏

規(guī)

則H?O?或

光

照問

題

：對(duì)比反應(yīng)的條件有何不同?結(jié)合反應(yīng)機(jī)理

加以說明。HBr●自由基機(jī)理(當(dāng)存在自由基引發(fā)劑時(shí)):HBrhy

H

·

+Br

.R

工Br發(fā)生超共軛穩(wěn)定CHHnBrH常用：HX氣體或其飽和有機(jī)溶劑，KIH?PO?2.HX對(duì)炔烴的加成另：HF

和烯烴反應(yīng)劇烈

需要特殊容器易生成多聚物等副產(chǎn)物—→

HF/Py不常應(yīng)用五

、不飽和烴的硼氫化-

鹵解反應(yīng)·

定

義

：首先將烯烴進(jìn)行硼氫化，然后用鹵解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵代飽和烴或鹵代烯烴。CH?CH

CH?

BH?

CH?CH?

CH?

Br常用硼氫化試劑：B?H?

、BH?/THF

、BH?/DMS第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)

五、硼烷的加成CH?CH

CH?8CH?CHBH?R—

BR?CH?CH

CH?HXCH?CHδ-HCH?CHHCH?—→δBH?CH?BH?順式硼氫化BH?CH?-CH=CH?

一

(CH?-CH?-CH?)?B

Br?/CH?ONa

CH?CH?CH?Br反馬氏產(chǎn)物位阻效應(yīng)硼氫化-鹵解反應(yīng)具有區(qū)域和立體選擇性H25℃,2hC?H??C

CH70℃,2hH90%C?H??HC?H?3HC?H?3H第二節(jié)

烴類的鹵取代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1.

飽和脂肪烴的鹵取代反應(yīng)R?+X?→

R

R?H

X反應(yīng)條件：高溫、光照或過氧化物引發(fā)第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)機(jī)理：自由基歷程①碳自由基的穩(wěn)定性C

C

HCcc>C

CH

>CCH>CH?

·●②鹵素活性越大，反應(yīng)選擇性越差HCH?

CCH?CH?ONOBF?,6hPPHF/CH?Cl?,r.t.○

○NOF

+BF?→

NOBF4F例①人R

、N

XR17215S/259HO(CH?)6

CH

CH?OR?CNH

十HO(CH?)6CH?RNHR1CH?例②CICH?

O

HCH?C

CH?C

N

C(CH?)3BrCH?CH?H?C

CCH?BrN

C(CH?)3OCH?C例③hy,PhHCH?

xCH+X?X

→CH?2.

不飽和烴的鹵取代反應(yīng)①鹵代烯烴CH?CHX由炔烴的氫鹵化或硼氫化得到CH

HCX工

CCH?②

鹵

代

炔

烴Ph

C

C

H

om,

Ph

CC

Br反應(yīng)條件：在強(qiáng)堿或者格氏試劑作用下轉(zhuǎn)化為炔烴碳負(fù)離子，然后和鹵素發(fā)生鹵鹵素-金屬交換。超共軛效應(yīng)：CH?

=CH—CH?

即H?C——CH——Csp

3雜化軌道即

：a-C

上o電子云可部分離域到π軌道上，結(jié)果使烯烴分子更穩(wěn)

定。這是一種σ,π-共軛(一種超共軛作用):C

C

CH

+×·

C

C

Cc

cc

+X?—

一→

C

C

C

+X

·X——3.

烯丙位和芐位碳原子上鹵取代反應(yīng)①

機(jī)

理

：X?

hy

x

·②自由基引發(fā)劑—光照、過氧化物、偶氮二異丁腈CH?CH?

CH?H?C

CN

N

C

CH?

H?C

C

·

+

N?CH?CH?

CH?③鹵化劑X2N-鹵代酰胺

5

ROX

5

SO?Cl?,CuCl?NBS

副反應(yīng)最少，選擇性最好。在非極性惰性溶劑中進(jìn)行。C

C

CCH?(CH?)2

CH?

CH

CH

CH?

NB

.C(

O?CH?(CH?)2

CH

CH

CH

CH?Br

亞甲基比甲基易鹵代與自由基穩(wěn)定性有關(guān)

次

氯

酸

酐Cl?O芐位、烯丙位上有吸電子基時(shí)-------難芐位、烯丙位上有推電子基時(shí)------易h)?,2O/△hC?PCS應(yīng)用

：合成脂肪族羧酸Ar-CH?3

BI?

水解

Ar-COOH合成芳醛CHBr?水

解CHBr?CHOCHOCH?4Br?/

光第二節(jié)烴類的鹵代反應(yīng)

二、芳烴鹵代反應(yīng)(親電取代)二

、芳烴鹵代反應(yīng)(親電取代)1.機(jī)理δ

δX

X

-H+

Xσ-絡(luò)合物親電試劑形式：

a.

被極化鹵素分子。b.

催化劑(路易士酸)作用下極化

的鹵素分子。c.

鹵化劑提供的鹵素正離子。d.

其它形式。工×十FCH90%10%一般用芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)2、氟化作用(激烈，條件苛刻)MeO

、

個(gè)MeOF芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(yīng)

(

P39

)--------鹵代芳烴制備的重要

補(bǔ)充①

重

氮

化ArNH?

+NaNO?+2HX○

○

ArN?X0～5℃+

NaX+2H?OHX/CuX

ArX

+

N?反應(yīng)HX/Cu→

ArX

十

N2自由基反應(yīng)歷程：先生成芳基自由基②Sandmeyer

反應(yīng)CArN?X③Gattermann○

ArN?X碘代不必加入銅鹽N?

PF?120℃OMe重氮氟硼酸鹽或氟磷酸鹽Schiemann

反應(yīng)NH?1)NaNO?/HCI/H?OFOMe3、氯取代和溴取代反應(yīng)①氯取代氯化劑：Cl?

HOCI,

t-BuOCl

Cl-O-Cl,OS?Cl2,SO?Cl2,CH?C-O-Cl,例：Br?-78℃BuH?C

一CH?△選擇性

：BrBr?O

從OHC

COOEt

Br

,COOEtBr?

OHCCHOBr?等摩爾機(jī)理X-X不發(fā)生酯α位取代不影響雙鍵CHOBr第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)3

烯胺鹵化3.烯胺鹵化比例略高%06

DD.VOHIDD

一HDN%6IDCHD第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應(yīng)

三、羧酸α-H鹵代反應(yīng)三、羧酸α-H鹵代反應(yīng)R

CH?-COOH—→

CH

COOHX羧酸一般轉(zhuǎn)化成活性較大的酰鹵、酸酐、腈

等再進(jìn)行反應(yīng)。飽和脂肪酸酯一般需先用強(qiáng)堿得β-碳負(fù)離子。對(duì)于羧酸，較實(shí)用方法是制備酰鹵和鹵代在同

一反應(yīng)器完成

(P

或PCl?)第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

一、醇的鹵置換反應(yīng)1

與

HX反應(yīng)第四節(jié)

醇、酚、醚的鹵置換反應(yīng)一

、醇的鹵置換反應(yīng)1.與

HX反應(yīng)ROH*機(jī)理*活性*

副反應(yīng)HXRXOH

+

H+

快

(CH?)?COH?

慢

(CH?)?C

十十

X

快

(CH?)?C(CH?)?C(CH?)?C(CH?)?C機(jī)

理A.SN1機(jī)理：OH?H?O×B.SN2

機(jī)理：RCH2

OH

+

H

快

RCH?

OH?0X

十

RCH?OH?一

×

CH?

R活性A.

氫鹵酸的活性：HI>

HBr

>

HCI

>H

F原

因

：親核取代反應(yīng)一般是在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的。體積小的

F

易于形成氫鍵而被溶劑

包圍，故活性?。欢w積大、電荷分散的

I溶劑化程度小，其親核性最強(qiáng)；

Br

、C

l

居

中

。B、醇的活性烯丙型、芐基型醇≈

叔醇>

仲

醇

>

伯

醇

<

CH?OHCH?CH?CH?C

OHCH?CH?(CH?)?CH?OHgas

HClr.t.,15minCH?CH?CH?C

ClCH?△

,4h濃HC1-ZnCl?Lucas試劑濃HCI/ZnCl?

CH?(CH?)?CH?

Cl例：副反應(yīng)CH?CH

CH

CH?OHCH?CH

CH

CH?BrCH?第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

一、醇的鹵置換反應(yīng)2與氯化亞砜的反應(yīng)2.與氯化亞砜的反應(yīng)構(gòu)型保持構(gòu)型反轉(zhuǎn)外消旋N,N-二甲基甲酰胺

(DMF)

六甲基磷酰三胺(

HMPA)活性大，選擇性好選擇性催化劑(兼溶劑):H?C、NCHOH?C3、

醇和鹵化磷的反應(yīng)(1)鹵化劑PX3

、

PX5(2)優(yōu)點(diǎn)活性大、重排反應(yīng)較少弟四節(jié)

醇酚醚的図素直換反應(yīng)一、醇的囟直換反應(yīng)應(yīng)3

與鹵代磷反PBr?

SNBrR

+HOPBr?一般為構(gòu)型反轉(zhuǎn)物例：R

○

H+Br

P

Br?

-HBrR

OBr第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

一、醇的鹵置換反應(yīng)4與有機(jī)磷鹵化物反應(yīng)4.

與有機(jī)磷鹵化物反應(yīng)三苯膦Ph?P+X?→Ph?PX?+ROH→ROPPh?X+HX→RX+PPh亞磷酸三苯酯Ph?O?PICH?→(Ph?O?PCH?X+ROH一般為構(gòu)型反轉(zhuǎn)物5.

與其它鹵化劑選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OHH?C

HNCSCH?SCH?

H?CHOH?CH?CCH?OHHOH?CH?C第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

一、醇的鹵置換反應(yīng)5與其它鹵化劑Ar-C-CH?CH?OHClAr-C-CH?CH?OHOHHCH?ClNCS·CH?SCH?2-氯代-3乙基苯并唑四氟硼酸鹽COOMeEt?

N+Br/CH?Cl?OSiR?第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

一、醇的鹵置換反應(yīng)4與其它鹵化劑HOHOEtBP?條件溫和第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

二、酚的鹵置換反應(yīng)二、酚的鹵置換反應(yīng)酚羥基活性較醇羥基小HX

、SOCl?

效果均不滿意CH?PCl?.or.POCl?80~85℃,0.5h

N

OH

100℃,15minCH?N

CI三、醚的鹵置換反應(yīng)R

O

R+HX→RR-X

+R-OH

小的烴基斷裂成鹵化物第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應(yīng)

三、醚的鹵置換反應(yīng)○

工

HI

H?PO?

ICH?CH?CH?CH?I

oI(CH2)5IBr(CH?)?BrKI

H?PO?HBr/H?SO4O第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)

一、羧羥基鹵置換反應(yīng)-酰鹵的制備1和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)第五節(jié)

羧酸的鹵置換反應(yīng)一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備1.和鹵化磷、鹵化亞砜反應(yīng)*R

可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)*苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基*PCl?>PCl?>POCl?,SOCl?PXn(n=3~5

RCOXRCOOHPCl5

活性大，適用于具有吸電子基的芳酸或芳香多元酸的反應(yīng)。or

SOCl?NO?COOHPClNO?COClCOClCOOHCOClSOCl?ArCH?COOHArCH?COCl

PCl?CH?-COOHCIOCCH?CH?-COClCH?-COOH常用試劑，對(duì)雙鍵、酯基等官能團(tuán)影響少很少用在羧酸鹵化，與活性大的羧酸鹽反應(yīng)SOCl?

ArCH=CH-COClArCH=CH-COOH第五節(jié)

羧酸的鹵置換反應(yīng)

一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備2和草酰氯(有機(jī)酰氯)反應(yīng)2和草酰氯(有機(jī)酰氯)反應(yīng)無水草酸+

PCl?提供中性反應(yīng)條件，適合于對(duì)酸敏感的官能團(tuán)反應(yīng)條件溫和，不影響不飽和鍵和張力橋環(huán)COOHCOCl—0第五節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)

一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備3和其它鹵化劑的反應(yīng)3.和其它鹵化劑的反應(yīng)Cl、O