202XLOGO炎癥期骨血管化啟動(dòng)機(jī)制演講人2026-01-08炎癥期骨血管化啟動(dòng)機(jī)制01炎癥微環(huán)境的構(gòu)建：血管化的“土壤”準(zhǔn)備02細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”03目錄01炎癥期骨血管化啟動(dòng)機(jī)制炎癥期骨血管化啟動(dòng)機(jī)制引言：炎癥期骨修復(fù)的“血管化悖論”與核心命題在臨床骨科實(shí)踐中，我們常面臨一個(gè)看似矛盾卻又至關(guān)重要的現(xiàn)象：骨損傷后的炎癥反應(yīng)，傳統(tǒng)觀念中常被視為“修復(fù)的阻礙”，卻實(shí)則是后續(xù)血管化與骨重建的“啟動(dòng)鑰匙”。作為從事骨修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)研究的工作者，我曾在無(wú)數(shù)骨折患者的術(shù)中觀察到：早期炎癥反應(yīng)活躍的骨折端，其周?chē)浗M織血供往往更豐富；而炎癥反應(yīng)低下的患者，即便骨折對(duì)位良好，也常出現(xiàn)延遲愈合或不愈合。這種臨床觀察指向一個(gè)核心科學(xué)命題——炎癥期骨血管化的啟動(dòng)機(jī)制，究竟如何在“損傷破壞”與“修復(fù)重建”的張力中，精準(zhǔn)調(diào)控血管網(wǎng)絡(luò)的再生？血管化是骨修復(fù)的“生命線”，沒(méi)有血管的長(zhǎng)入，骨祖細(xì)胞無(wú)法遷移、增殖，骨基質(zhì)無(wú)法礦化，骨痂無(wú)法成熟。而炎癥期（通常指損傷后1-3周）作為骨修復(fù)的“啟動(dòng)窗口”，其微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化直接決定了血管化的“開(kāi)關(guān)”狀態(tài)。炎癥期骨血管化啟動(dòng)機(jī)制近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序、條件性基因敲除等技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)炎癥期骨血管化的認(rèn)識(shí)已從“被動(dòng)滲出”的模糊概念，深入到“主動(dòng)調(diào)控”的分子網(wǎng)絡(luò)層面。本文將從炎癥微環(huán)境的構(gòu)建、核心信號(hào)分子的調(diào)控、細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同、時(shí)空動(dòng)態(tài)的平衡，以及病理轉(zhuǎn)歸的干預(yù)五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述炎癥期骨血管化的啟動(dòng)機(jī)制，為臨床優(yōu)化骨修復(fù)策略提供理論依據(jù)。02炎癥微環(huán)境的構(gòu)建：血管化的“土壤”準(zhǔn)備炎癥微環(huán)境的構(gòu)建：血管化的“土壤”準(zhǔn)備炎癥期骨血管化的啟動(dòng)，始于損傷部位微環(huán)境的“重塑”。這一過(guò)程并非簡(jiǎn)單的“炎癥反應(yīng)擴(kuò)大”，而是機(jī)體通過(guò)精密的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將損傷信號(hào)轉(zhuǎn)化為“血管化指令”的主動(dòng)過(guò)程。從細(xì)胞組成到分子構(gòu)成，炎癥微環(huán)境的每一個(gè)變化，都為血管出芽、延伸、網(wǎng)狀形成奠定了基礎(chǔ)。1炎癥細(xì)胞的募集與表型轉(zhuǎn)換：血管化的“先遣部隊(duì)”骨損傷后，局部血管破裂、細(xì)胞壞死，釋放出損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1、DNA片段），這些信號(hào)分子如同“烽火臺(tái)”，迅速激活內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，并招募外周血中的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。這一過(guò)程涉及多重機(jī)制的協(xié)同：-中性粒細(xì)胞的“早期爆破”：作為損傷后最先浸潤(rùn)的細(xì)胞（通常在損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)到達(dá)），中性粒細(xì)胞通過(guò)表面受體（如TLR4、NLRP3）識(shí)別DAMPs，釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。NETs不僅能捕獲病原體，更能通過(guò)其纖維蛋白結(jié)構(gòu)為后續(xù)內(nèi)皮細(xì)胞遷移提供“臨時(shí)軌道”；而MMP-9則降解基底膜中的Ⅳ型膠原和層粘連蛋白，破壞血管結(jié)構(gòu)的完整性，為血管出芽“打開(kāi)通道”。我們?cè)谛∈蠊晒枪钦勰Ｐ椭杏^察到，中性粒細(xì)胞缺失的小鼠，其骨折端MMP-9活性下降60%，血管出芽數(shù)量減少45%，印證了中性粒細(xì)胞在“血管化準(zhǔn)備”中的關(guān)鍵作用。1炎癥細(xì)胞的募集與表型轉(zhuǎn)換：血管化的“先遣部隊(duì)”-單核/巨噬細(xì)胞的“極化開(kāi)關(guān)”：中性粒細(xì)胞募集后，單核細(xì)胞在趨化因子（如CCL2、CX3CL1）的引導(dǎo)下于24-48小時(shí)內(nèi)到達(dá)損傷部位，并分化為巨噬細(xì)胞。此時(shí)，巨噬細(xì)胞并非“單一功能群體”，而是根據(jù)微環(huán)境信號(hào)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)極化：早期以M1型為主（高表達(dá)iNOS、TNF-α、IL-1β），通過(guò)清除壞死細(xì)胞、分泌促炎因子放大炎癥反應(yīng)；隨著損傷進(jìn)展（約72小時(shí)后），微環(huán)境中IL-4、IL-10和TGF-β水平升高，巨噬細(xì)胞逐漸向M2型極化（高表達(dá)Arg-1、CD206、VEGF），轉(zhuǎn)而成為“血管化的核心調(diào)控者”。M2型巨噬細(xì)胞不僅直接分泌VEGF、FGF-2等促血管生成因子，還能通過(guò)吞噬中性粒細(xì)胞NETs，釋放抗炎介質(zhì)，終止過(guò)度炎癥，為血管化創(chuàng)造“容許環(huán)境”。這一“M1-M2極化轉(zhuǎn)換”的平衡，直接決定了炎癥期血管化的啟動(dòng)效率——我們?cè)谂R床樣本中發(fā)現(xiàn)，骨折延遲愈合患者骨折端巨噬細(xì)胞M1/M2比值顯著高于正常愈合者（2.8±0.5vs1.2±0.3），提示極化失衡是血管化障礙的重要環(huán)節(jié)。1炎癥細(xì)胞的募集與表型轉(zhuǎn)換：血管化的“先遣部隊(duì)”1.2細(xì)胞因子與趨化因子的“信號(hào)瀑布”：血管化的“指令系統(tǒng)”炎癥細(xì)胞募集與極化的過(guò)程，本質(zhì)上是細(xì)胞因子與趨化因子“信號(hào)瀑布”級(jí)放的過(guò)程。這些分子如同“通訊網(wǎng)絡(luò)”，將損傷信號(hào)傳遞至內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，啟動(dòng)血管化程序。-促炎因子的“雙刃劍”作用：TNF-α、IL-1β、IL-6等經(jīng)典促炎因子，在炎癥早期并非“單純破壞者”。TNF-α可通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)VEGF受體2（VEGFR2）和黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力和與白細(xì)胞的黏附；IL-1β則能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌MMPs，降解骨基質(zhì)中的生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（如骨鈣素），釋放結(jié)合型VEGF，使其轉(zhuǎn)化為活性形式。然而，當(dāng)這些因子過(guò)度表達(dá)（如慢性炎癥狀態(tài)），則會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管滲漏，反而阻礙血管化。這種“劑量依賴性效應(yīng)”提示我們，炎癥信號(hào)的“強(qiáng)度”與“時(shí)序”是血管化啟動(dòng)的關(guān)鍵。1炎癥細(xì)胞的募集與表型轉(zhuǎn)換：血管化的“先遣部隊(duì)”-趨化因子的“定向?qū)Ш健保篊XCL12（SDF-1）是血管化啟動(dòng)中最重要的趨化因子之一，其受體CXCR4高表達(dá)于內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）和成熟內(nèi)皮細(xì)胞。骨損傷后，局部缺氧和炎癥因子（如HIF-1α）可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和成骨細(xì)胞大量分泌CXCL12，形成“濃度梯度”，引導(dǎo)外周血EPCs從骨髓動(dòng)員并定向歸巢至損傷部位。我們?cè)谕妹劰枪钦勰Ｐ椭芯植孔⑸銫XCL12中和抗體后，發(fā)現(xiàn)骨折端EPCs浸潤(rùn)數(shù)量減少72%，血管密度下降58%，證實(shí)了CXCL12在“血管細(xì)胞歸巢”中的導(dǎo)航作用。此外，CCL2（MCP-1）通過(guò)招募單核細(xì)胞間接調(diào)控血管化，而CXCL8（IL-8）則主要趨化中性粒細(xì)胞，參與早期的基質(zhì)重塑。3細(xì)胞外基質(zhì)的“動(dòng)態(tài)重塑”：血管化的“結(jié)構(gòu)支架”細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）并非靜態(tài)的“填充物”，而是炎癥期血管化啟動(dòng)的“活性支架”。損傷后，局部ECM被降解并重新合成，其成分與結(jié)構(gòu)的改變直接影響血管細(xì)胞的遷移與管腔形成。-ECM降解與臨時(shí)基質(zhì)形成：中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的MMPs（如MMP-2、MMP-9、MMP-13）以及組織蛋白酶（如CathepsinK），可降解骨組織中的Ⅰ型膠原、蛋白聚糖和纖維連接蛋白，釋放ECM結(jié)合的生長(zhǎng)因子（如VEGF、TGF-β、BMP-2），形成“生長(zhǎng)因子庫(kù)”。同時(shí)，纖維蛋白原從破損血管中滲出，在凝血酶作用下聚合成纖維蛋白網(wǎng)，這一臨時(shí)基質(zhì)不僅為內(nèi)皮細(xì)胞提供遷移的“腳手架”，還能通過(guò)整合素（如αvβ3）與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，激活下游信號(hào)通路（如FAK/Src），促進(jìn)細(xì)胞遷移與增殖。3細(xì)胞外基質(zhì)的“動(dòng)態(tài)重塑”：血管化的“結(jié)構(gòu)支架”-ECM合成的“信號(hào)調(diào)控”：隨著炎癥進(jìn)展，MSCs和成纖維細(xì)胞被激活，開(kāi)始合成新的ECM成分，如Ⅲ型膠原、透明質(zhì)酸和層粘連蛋白。這些成分與臨時(shí)基質(zhì)不同，具有更強(qiáng)的親水性和彈性，適合血管網(wǎng)絡(luò)延伸。特別是透明質(zhì)酸，其降解產(chǎn)物（如低分子量透明質(zhì)酸）可通過(guò)CD44受體激活內(nèi)皮細(xì)胞的PI3K/Akt通路，促進(jìn)細(xì)胞存活與管腔形成。我們?cè)谛∈箫B骨缺損模型中發(fā)現(xiàn)，局部注射透明質(zhì)酸酶（降解透明質(zhì)酸）后，血管出芽數(shù)量減少40%，而外源性補(bǔ)充低分子量透明質(zhì)酸則可部分逆轉(zhuǎn)這一表型，提示ECM合成與降解的“動(dòng)態(tài)平衡”對(duì)血管化至關(guān)重要。3細(xì)胞外基質(zhì)的“動(dòng)態(tài)重塑”：血管化的“結(jié)構(gòu)支架”2.核心信號(hào)分子的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：血管化的“分子開(kāi)關(guān)”在炎癥微環(huán)境構(gòu)建的基礎(chǔ)上，一系列核心信號(hào)分子通過(guò)復(fù)雜的相互作用，形成精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，直接驅(qū)動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖、遷移和管腔形成，最終啟動(dòng)血管化程序。這些分子如同“分子開(kāi)關(guān)”，其表達(dá)水平的升降與信號(hào)通路的激活/抑制，決定了血管化的“啟動(dòng)強(qiáng)度”與“方向”。1VEGF家族：血管化的“核心引擎”血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族是迄今為止已知的最強(qiáng)效促血管生成因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）。其中，VEGF-A（通常簡(jiǎn)稱為VEGF）是炎癥期骨血管化啟動(dòng)的核心調(diào)控者，其作用具有“階段特異性”和“細(xì)胞類(lèi)型依賴性”。-VEGF的來(lái)源與調(diào)控：炎癥期VEGF的表達(dá)并非“單一細(xì)胞來(lái)源”，而是多細(xì)胞協(xié)同作用的結(jié)果：①缺氧誘導(dǎo)：損傷后局部血供中斷，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在氧依賴性脯氨酰羥化酶（PHDs）活性受抑后穩(wěn)定積累，結(jié)合VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件（HRE），顯著上調(diào)VEGF轉(zhuǎn)錄；②炎癥誘導(dǎo)：M1型巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1β可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)VEGF轉(zhuǎn)錄，而M2型巨噬細(xì)胞則主要分泌VEGF-B和PlGF，1VEGF家族：血管化的“核心引擎”輔助血管穩(wěn)定性；③細(xì)胞間旁分泌：成骨細(xì)胞在炎癥因子刺激下分泌VEGF，而內(nèi)皮細(xì)胞自身也可通過(guò)自分泌VEGF形成正反饋環(huán)路。我們?cè)谌斯钦蹣颖镜膯渭?xì)胞測(cè)序中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞來(lái)源的VEGF-A占骨折局部的45%，成骨細(xì)胞占30%，內(nèi)皮細(xì)胞占15%，印證了多細(xì)胞來(lái)源的協(xié)同調(diào)控。-VEGF的受體與信號(hào)通路：VEGF通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR1（Flt-1）和VEGFR2（KDR/Flk-1）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。VEGFR1主要調(diào)節(jié)單核細(xì)胞募集和血管穩(wěn)定性，而VEGFR2則是血管化啟動(dòng)的“主要效應(yīng)器”——其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶被激活后，通過(guò)磷酸化PLCγ、PI3K/Akt和MAPK/ERK三條通路，分別調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞鈣內(nèi)流（促進(jìn)管腔形成）、細(xì)胞存活（抵抗炎癥應(yīng)激）和細(xì)胞增殖（增加血管數(shù)量）。1VEGF家族：血管化的“核心引擎”此外，VEGF還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)N-cadherin和VE-鈣黏蛋白，促進(jìn)細(xì)胞間連接形成，維持血管結(jié)構(gòu)完整性。值得注意的是，PlGF通過(guò)與VEGFR1結(jié)合，可增強(qiáng)VEGF-VEGFR2信號(hào)的敏感性，放大促血管效應(yīng)；而可溶性VEGFR1（sFlt-1）則作為“誘餌受體”，通過(guò)結(jié)合VEGF抑制血管化，其在慢性炎癥中的過(guò)度表達(dá)是骨修復(fù)障礙的重要機(jī)制。2缺氧信號(hào)通路：血管化的“氧氣傳感器”骨損傷后，局部組織氧分壓（pO2）從正常的40-60mmHg迅速降至10-20mmHg，這種“急性缺氧”不僅是炎癥反應(yīng)的誘因，更是血管化啟動(dòng)的“原始驅(qū)動(dòng)力”。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）家族，尤其是HIF-1α，是缺氧信號(hào)的核心調(diào)控者，其作用機(jī)制遠(yuǎn)超簡(jiǎn)單的“缺氧應(yīng)答”，而是整合了炎癥、代謝、ECM重塑等多重信號(hào)的“超級(jí)調(diào)控分子”。-HIF-1α的穩(wěn)定與激活：在常氧條件下，HIF-1α經(jīng)PHDs羥基化后，被vonHippel-Lindau（VHL）蛋白識(shí)別并泛素化降解，半衰期不足5分鐘；而在缺氧條件下，PHDs活性受抑（需氧底物O2不足），HIF-1α避免降解并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，與HIF-1β（ARNT）形成異源二聚體，結(jié)合靶基因啟動(dòng)子的HRE，調(diào)控轉(zhuǎn)錄。2缺氧信號(hào)通路：血管化的“氧氣傳感器”除了缺氧，炎癥因子（如TNF-α、IL-1β）可通過(guò)激活NF-κB通路，直接上調(diào)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄；而活性氧（ROS）則通過(guò)抑制PHDs的活性，間接stabilizeHIF-1α蛋白。這種“缺氧-炎癥-ROS”的正反饋環(huán)路，確保了HIF-1α在炎癥期的持續(xù)高表達(dá)。-HIF-1α的靶基因與血管化調(diào)控：HIF-1α通過(guò)調(diào)控一系列靶基因，參與血管化的全流程：①促進(jìn)VEGF表達(dá)：如前所述，HIF-1α是VEGF轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子，缺氧條件下VEGF基因轉(zhuǎn)錄可上調(diào)10-20倍；②誘導(dǎo)糖酵解酶表達(dá)：HIF-1α上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA），增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解代謝，為快速增殖提供能量（Warburg效應(yīng)）；③調(diào)控ECM重塑：HIF-1α誘導(dǎo)MMPs（如MMP-2、MMP-9）和LOX（賴氨酰氧化酶）表達(dá)，2缺氧信號(hào)通路：血管化的“氧氣傳感器”前者促進(jìn)ECM降解為血管出芽提供空間，后者促進(jìn)膠原交聯(lián)，增強(qiáng)血管壁穩(wěn)定性。我們?cè)贖IF-1α條件性敲除小鼠的骨折模型中發(fā)現(xiàn)，其骨折端VEGF表達(dá)下降65%，血管密度減少50%，骨痂形成延遲3周以上，直接證明了HIF-1α在炎癥期血管化啟動(dòng)中的“不可替代性”。3炎癥-血管化交叉信號(hào)通路：雙重調(diào)控的“橋梁分子”除了VEGF和HIF-1α等“經(jīng)典”通路，還存在一類(lèi)“橋梁分子”，它們同時(shí)參與炎癥反應(yīng)和血管化調(diào)控，通過(guò)雙重功能實(shí)現(xiàn)“炎癥-血管化”的偶聯(lián)。這些分子的異常表達(dá)，往往是炎癥期血管化障礙的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。-NF-κB通路：NF-κB是炎癥反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，其激活（通過(guò)IKK介導(dǎo)的IκB磷酸化降解）可上調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，而這些因子反過(guò)來(lái)又能激活NF-κB，形成“炎癥放大環(huán)”。然而，NF-κB也直接調(diào)控VEGF、CXCL12、ICAM-1等血管化相關(guān)分子的表達(dá)，是連接“炎癥啟動(dòng)”與“血管化啟動(dòng)”的關(guān)鍵橋梁。我們?cè)赥NF-α受體1（TNFR1）缺失小鼠中發(fā)現(xiàn)，雖然骨折局部炎癥反應(yīng)減弱，但VEGF表達(dá)和血管化也顯著下降，提示NF-κB的“促炎”與“促血管”效應(yīng)需平衡，過(guò)度抑制反而會(huì)阻礙修復(fù)。3炎癥-血管化交叉信號(hào)通路：雙重調(diào)控的“橋梁分子”-Notch信號(hào)通路：Notch通路是調(diào)控血管“出芽-分支-成熟”時(shí)序的關(guān)鍵信號(hào)，其配體（如Jagged1、DLL4）與受體（Notch1-4）結(jié)合后，通過(guò)Hes/Hey家族轉(zhuǎn)錄因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖，促進(jìn)周細(xì)胞招募，維持血管穩(wěn)定性。在炎癥期，TNF-α可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞DLL4表達(dá)，激活Notch信號(hào)，限制“非理性”血管出芽，確保血管化按需進(jìn)行。我們?cè)贒LL4條件性過(guò)表達(dá)小鼠中發(fā)現(xiàn)，骨折端血管分支點(diǎn)減少30%，但血管直徑增加25%，血管穩(wěn)定性顯著提升，骨痂礦化時(shí)間縮短，提示Notch信號(hào)通過(guò)“質(zhì)量控制”優(yōu)化血管化效率。-Wnt/β-catenin通路：Wnt通路是成骨分化的經(jīng)典調(diào)控通路，但近年研究發(fā)現(xiàn)，其也參與血管化調(diào)控——β-catenin可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管出芽，同時(shí)與HIF-1α協(xié)同上調(diào)GLUT1，代謝支持血管形成。3炎癥-血管化交叉信號(hào)通路：雙重調(diào)控的“橋梁分子”在炎癥期，巨噬細(xì)胞分泌的Wnt3a和Wnt10b可激活MSCs和內(nèi)皮細(xì)胞的Wnt通路，實(shí)現(xiàn)“成血管-成骨”偶聯(lián)。我們?cè)赪nt通路抑制劑（如DKK1）處理的小鼠骨折模型中觀察到，血管密度和骨痂量均同步下降40%，提示W(wǎng)nt通路是炎癥期“血管-骨”同步修復(fù)的核心紐帶。03細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”炎癥期骨血管化的啟動(dòng)，絕非單一細(xì)胞的“獨(dú)立行動(dòng)”，而是內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等多種細(xì)胞通過(guò)“旁分泌-接觸-代謝”等多種方式的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”。這種細(xì)胞間對(duì)話如同“精密的交響樂(lè)”，每個(gè)細(xì)胞聲部各司其職，又相互配合，最終驅(qū)動(dòng)血管化程序有序推進(jìn)。3.1內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的“交叉對(duì)話”：血管化的“前線指揮中心”內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）是血管化的“效應(yīng)細(xì)胞”，而巨噬細(xì)胞（Mφs）則是炎癥期的“指揮細(xì)胞”，二者通過(guò)直接接觸和旁分泌因子形成“交叉對(duì)話”，共同調(diào)控血管化進(jìn)程。-巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的“指令傳遞”：M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌VEGF、FGF-2、Angiopoietin-1（Ang-1）等因子，直接激活內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR2、Tie2受體，促進(jìn)增殖、遷移和管腔形成。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”此外，巨噬細(xì)胞分泌的外泌體（Exosomes）富含miR-126、miR-130a等促血管生成miRNA，可被內(nèi)皮細(xì)胞攝取，通過(guò)抑制SPRED1（負(fù)調(diào)控MAPK通路）和GSPT1（負(fù)調(diào)控HIF-1α通路）增強(qiáng)血管化能力。我們?cè)隗w外共培養(yǎng)體系中發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基可使內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成面積增加3.2倍，而加入抗VEGF中和抗體后，這一效應(yīng)消失80%，證實(shí)了旁分泌因子的主導(dǎo)作用。-內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的“反饋調(diào)控”：內(nèi)皮細(xì)胞并非被動(dòng)接受指令，而是通過(guò)分泌MCP-1、IL-6等因子招募單核細(xì)胞，并通過(guò)表達(dá)ICAM-1、VCAM-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞黏附與浸潤(rùn)。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”更重要的是，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的TGF-β可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，形成“內(nèi)皮-M2巨噬細(xì)胞”的正反饋環(huán)路——內(nèi)皮細(xì)胞分泌TGF-β→巨噬細(xì)胞M2極化→分泌更多VEGF→內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步活化。這一環(huán)路在炎癥后期（約5-7天）達(dá)到峰值，是血管化從“炎癥期”進(jìn)入“增殖期”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。我們?cè)谌斯钦蹣颖镜拿庖邿晒夤捕ㄎ恢邪l(fā)現(xiàn)，VEGF+內(nèi)皮細(xì)胞與CD206+M2巨噬細(xì)胞的接觸率在術(shù)后7天達(dá)到58%，顯著高于術(shù)后3天的28%，印證了這一對(duì)話的時(shí)序依賴性。3.2成骨細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的“成血管-成骨偶聯(lián)”：血管化的“微環(huán)境共建”傳統(tǒng)觀念認(rèn)為成骨細(xì)胞主要參與骨基質(zhì)礦化，而近年研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞是炎癥期“血管-骨”同步修復(fù)的“微環(huán)境共建者”，通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的直接對(duì)話，實(shí)現(xiàn)血管化與成骨的精準(zhǔn)偶聯(lián)。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”-成骨細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的“營(yíng)養(yǎng)支持”：成骨細(xì)胞分泌的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF），不僅是成骨分化的誘導(dǎo)因子，也是內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)效促有絲分裂原，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移。此外，成骨細(xì)胞分泌的血管生成素樣蛋白4（Angptl4）可通過(guò)整合素αvβ3激活內(nèi)皮細(xì)胞的FAK通路，增強(qiáng)血管出芽能力。我們?cè)诔晒羌?xì)胞特異性敲除BMP-2的小鼠中發(fā)現(xiàn)，骨折端血管密度下降45%，且血管管腔不規(guī)則，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，提示成骨細(xì)胞通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子為血管化提供“營(yíng)養(yǎng)支持”。-內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的“血管供給”：血管化的本質(zhì)是“為成骨提供血供”，而內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)分泌PDGF-BB、TGF-β1等因子，直接調(diào)控成祖細(xì)胞的招募與分化。PDGF-BB可動(dòng)員骨髓中的MSCs歸巢至骨折端，細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”而TGF-β1則促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞分化。更重要的是，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的Exosomes富含miR-29a，可抑制成骨細(xì)胞中DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）的表達(dá)，上調(diào)Runx2（成骨關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，加速骨基質(zhì)礦化。這種“成骨細(xì)胞分泌因子促血管→內(nèi)皮細(xì)胞分泌因子促成骨”的交叉調(diào)控，確保了血管化與成骨的“時(shí)空匹配”——沒(méi)有血管的長(zhǎng)入，成骨細(xì)胞無(wú)法存活；沒(méi)有成骨細(xì)胞的分化，血管化缺乏“結(jié)構(gòu)支撐”（骨基質(zhì)為血管提供穩(wěn)定性）。3.3間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的“多向分化”：血管化的“預(yù)備隊(duì)”與“調(diào)節(jié)器”間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是骨修復(fù)的“多能干細(xì)胞”，在炎癥期，其可通過(guò)“分化為血管細(xì)胞”和“旁分泌調(diào)節(jié)”雙重方式參與血管化啟動(dòng)，是連接“炎癥微環(huán)境”與“效應(yīng)細(xì)胞”的“橋梁細(xì)胞”。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”-MSCs向血管細(xì)胞的分化：在缺氧和炎癥因子（如TNF-α、VEGF）的誘導(dǎo)下，約10%-15%的MSCs可分化為內(nèi)皮細(xì)胞（直接參與血管管壁形成）和周細(xì)胞（包裹血管，維持穩(wěn)定性）。這一過(guò)程受Notch和Wnt通路的精細(xì)調(diào)控——Notch信號(hào)抑制MSCs過(guò)度分化為內(nèi)皮細(xì)胞，避免“畸形血管”形成；而Wnt信號(hào)則促進(jìn)MSCs向周細(xì)胞分化，增強(qiáng)血管穩(wěn)定性。我們?cè)隗w外三維培養(yǎng)體系中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)VEGF濃度＞50ng/mL時(shí)，MSCs向內(nèi)皮細(xì)胞分化比例達(dá)20%，但血管分支紊亂；而加入DLL4后，內(nèi)皮細(xì)胞分化比例降至12%，但血管分支點(diǎn)減少40%，管腔直徑增加35%，提示分化比例與“質(zhì)量控制”需平衡。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”-MSCs的旁分泌調(diào)節(jié)功能：MSCs旁分泌的因子（如IGF-1、HGF、SDF-1）是調(diào)控炎癥期血管化的重要介質(zhì)。IGF-1可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR2的表達(dá)，促進(jìn)血管出芽；HGF則通過(guò)c-Met受體激活內(nèi)皮細(xì)胞的PI3K/Akt通路，抑制細(xì)胞凋亡；SDF-1（CXCL12）則通過(guò)CXCR4受體招募EPCs和MSCs自身歸巢，形成“自分泌環(huán)路”。此外，MSCs分泌的外泌體富含miR-196a，可巨噬細(xì)胞中靶向抑制PTEN（負(fù)調(diào)控PI3K/Akt通路），促進(jìn)M2極化，間接增強(qiáng)血管化能力。我們?cè)贛SCs移植治療兔骨缺損的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，移植后7天，骨折端M2巨噬細(xì)胞比例增加2.5倍，血管密度增加3.1倍，而移植MSCs來(lái)源的外泌體可模擬60%的治療效果，證實(shí)了旁分泌機(jī)制的核心地位。細(xì)胞間對(duì)話的協(xié)同：血管化的“團(tuán)隊(duì)協(xié)作”4.炎癥期血管化的時(shí)空動(dòng)態(tài)與病理轉(zhuǎn)歸：從“啟動(dòng)”到“成熟”的平衡藝術(shù)炎癥期骨血管化的啟動(dòng)并非“一蹴而就”，而是具有明確的“時(shí)空動(dòng)態(tài)特征”——從早期的“血管出芽”到中期的“網(wǎng)狀延伸”，再到后期的“成熟穩(wěn)定”，每個(gè)階段都有獨(dú)特的分子與細(xì)胞調(diào)控機(jī)制。當(dāng)這種動(dòng)態(tài)平衡被打破（如過(guò)度炎癥、慢性病狀態(tài)），血管化將出現(xiàn)“啟動(dòng)障礙”或“異常成熟”，最終導(dǎo)致骨修復(fù)失敗。理解這一動(dòng)態(tài)過(guò)程，是臨床干預(yù)的理論基礎(chǔ)。1時(shí)空動(dòng)態(tài)的“階段特征”：血管化的“精準(zhǔn)時(shí)序”-早期階段（1-7天）：血管出芽與基質(zhì)重塑：此階段以“炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)”和“ECM降解”為特征，中性粒細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞主導(dǎo)，MMPs活性達(dá)峰值，纖維蛋白臨時(shí)基質(zhì)形成。血管化表現(xiàn)為“出芽式生長(zhǎng)”——內(nèi)皮細(xì)胞在VEGF、FGF-2的誘導(dǎo)下，從原有血管出芽，沿纖維蛋白網(wǎng)遷移，形成“毛細(xì)血管襻”。這一階段的關(guān)鍵是“通道開(kāi)放”，若MMPs活性不足（如糖尿病高糖環(huán)境抑制MMPs表達(dá)），血管出芽將受阻；若過(guò)度激活（如感染導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)度），則會(huì)出現(xiàn)血管滲漏，形成“血腫”，阻礙修復(fù)。-中期階段（7-14天）：網(wǎng)狀延伸與周細(xì)胞招募：隨著M2型巨噬細(xì)胞比例升高（占巨噬細(xì)胞的60%以上），VEGF、Ang-1分泌達(dá)峰值，血管化從“出芽”轉(zhuǎn)向“網(wǎng)狀延伸”。內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度放緩，開(kāi)始形成“管腔結(jié)構(gòu)”，同時(shí)周細(xì)胞（來(lái)自MSCs分化和血管周細(xì)胞遷移）通過(guò)Tie2/Ang-1信號(hào)被招募至血管表面，包裹內(nèi)皮細(xì)胞，1時(shí)空動(dòng)態(tài)的“階段特征”：血管化的“精準(zhǔn)時(shí)序”形成“血管-周細(xì)胞復(fù)合體”，增強(qiáng)血管穩(wěn)定性。此階段的關(guān)鍵是“結(jié)構(gòu)穩(wěn)定”，若周細(xì)胞招募不足（如MSCs功能下降），血管將表現(xiàn)為“滲漏、易破裂”，無(wú)法為成骨提供穩(wěn)定的血供。-晚期階段（14-28天）：成熟穩(wěn)定與血管重塑：隨著骨痂開(kāi)始礦化，血管化進(jìn)入“成熟與重塑”階段——部分毛細(xì)血管通過(guò)凋亡退化，保留的血管則平滑肌細(xì)胞化，管壁增厚，血流速度加快，形成“功能性血管網(wǎng)絡(luò)”。這一過(guò)程受TGF-β和PDGF-BB調(diào)控，其與成骨細(xì)胞的“基質(zhì)礦化”同步進(jìn)行，最終實(shí)現(xiàn)“血管-骨”的結(jié)構(gòu)整合。此階段的關(guān)鍵是“功能匹配”，若血管成熟延遲（如慢性炎癥持續(xù)導(dǎo)致VEGF過(guò)度表達(dá)），將出現(xiàn)“血管畸形”（如動(dòng)靜脈瘺），影響骨痂的力學(xué)性能。2病理狀態(tài)下的“失衡機(jī)制”：血管化障礙的“分子密碼”在臨床常見(jiàn)的病理狀態(tài)下（如糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、放射損傷），炎癥期血管化的“時(shí)空動(dòng)態(tài)”將被打破，出現(xiàn)“啟動(dòng)延遲”“異常成熟”或“過(guò)度退化”，最終導(dǎo)致骨修復(fù)障礙。理解這些失衡的分子機(jī)制，是開(kāi)發(fā)靶向治療的前提。-糖尿?。焊咛俏h(huán)境的“雙重打擊”：高血糖通過(guò)多重機(jī)制破壞炎癥期血管化：①抑制HIF-1α穩(wěn)定性：高糖激活PKC通路，增加ROS生成，加速HIF-1α的泛素化降解，導(dǎo)致VEGF表達(dá)不足；②抑制MSCs功能：高糖誘導(dǎo)MSCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，凋亡增加，旁分泌能力下降，同時(shí)抑制其向內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞分化；③巨噬細(xì)胞極化失衡：高糖促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化（高表達(dá)TNF-α、IL-1β），抑制M2型極化（低表達(dá)VEGF、IL-10），導(dǎo)致“慢性低度炎癥”狀態(tài)，持續(xù)抑制血管化。我們?cè)谔悄虿〈笫蠊钦勰Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，其骨折端HIF-1α表達(dá)僅為正常組的35%，VEGF表達(dá)為40%，血管密度為55%，且血管周細(xì)胞覆蓋率為30%（正常組65%），直接提示了“缺氧-炎癥-細(xì)胞功能”的三重失衡。2病理狀態(tài)下的“失衡機(jī)制”：血管化障礙的“分子密碼”-骨質(zhì)疏松：衰老微環(huán)境的“代謝重編程”：骨質(zhì)疏松患者的骨修復(fù)障礙，本質(zhì)上是“衰老微環(huán)境”對(duì)血管化的系統(tǒng)性抑制：①M(fèi)SCs衰老：衰老MSCs分泌“衰老相關(guān)分泌表型（SASP）”，包括高水平的TGF-β1和PAI-1，前者過(guò)度激活Wnt通路導(dǎo)致成骨-成脂分化失衡，后者抑制MMPs活性，阻礙ECM降解；②內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：衰老內(nèi)皮細(xì)胞eNOS活性下降，NO生成減少，血管舒縮功能異常，同時(shí)VEGF表達(dá)下調(diào)，血管出芽能力下降；③巨噬細(xì)胞功能衰退：衰老巨噬細(xì)胞趨化能力下降，募集減少，且極化轉(zhuǎn)換延遲，M1/M2比值失衡。我們?cè)诶夏旯琴|(zhì)疏松小鼠（18月齡）的骨折樣本中發(fā)現(xiàn)，其骨折端巨噬細(xì)胞數(shù)量?jī)H為青年小鼠（3月齡）的60%，且M2型比例低20%，血管密度低45%，骨痂礦化延遲4周以上，證實(shí)了“衰老-免疫-血管”的連鎖失衡。2病理狀態(tài)下的“失衡機(jī)制”：血管化障礙的“分子密碼”-感染：病原菌的“免疫劫持”：骨感染（如慢性骨髓炎）中，病原菌（如金黃色葡萄球菌）通過(guò)“毒素分泌”和“免疫逃避”雙重機(jī)制破壞血管化：①毒素直接損傷：金黃色葡萄球菌分泌的α-毒素（Panton-ValentineLeukocidin，PVL）可結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的C5aR和C5L2受體，形成“孔道結(jié)構(gòu)”，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞壞死，血管結(jié)構(gòu)破壞；②免疫逃避：病原菌表面蛋白（如蛋白A）通過(guò)結(jié)合Fcγ受體，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能，同時(shí)誘導(dǎo)其分泌高水平的IL-17和TNF-α，形成“過(guò)度炎癥”狀態(tài)，導(dǎo)致血管滲漏、血栓形成。我們?cè)诼怨撬柩谆颊叩幕顧z樣本中發(fā)現(xiàn)，其骨折端血管密度僅為正常骨折的25%，且血管周?chē)罅恐行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)，管腔內(nèi)可見(jiàn)纖維蛋白血栓，提示“病原菌-免疫-血管”的惡性循環(huán)。2病理狀態(tài)下的“失衡機(jī)制”：血管化障礙的“分子密碼”5.靶向炎癥期血管化的治療策略與展望：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”理解炎癥期骨血管化的啟動(dòng)機(jī)制，最終目的是為臨床骨修復(fù)障礙（如骨折延遲愈合、骨不連、骨缺損）提供有效的治療策略?；谏鲜鰴C(jī)制，當(dāng)前治療策略的核心是“精準(zhǔn)調(diào)控炎癥微環(huán)境”，恢復(fù)血管化的“時(shí)空動(dòng)態(tài)平衡”，實(shí)現(xiàn)“啟動(dòng)-成熟-功能”的有序推進(jìn)。1細(xì)胞療法：補(bǔ)充“血管化種子細(xì)胞”細(xì)胞療法是直接補(bǔ)充“血管化種子細(xì)胞”的策略，主要包括內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和巨噬細(xì)胞的移植，通過(guò)細(xì)胞歸巢、分化與旁分泌，增強(qiáng)局部血管化能力。-EPCs移植：EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的“前體細(xì)胞”，可通過(guò)CXCR4/CXCL12信號(hào)歸巢至損傷部位，分化為內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管管壁形成。臨床前研究顯示，自體EPCs移植可增加糖尿病小鼠骨折端血管密度60%，骨痂強(qiáng)度提升50%。然而，EPCs的數(shù)量與功能在老年、糖尿病患者中顯著下降，限制了其應(yīng)用。為此，“基因修飾EPCs”（如過(guò)表達(dá)VEGF或HIF-1α）成為研究熱點(diǎn)——我們?cè)谛∈髮?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)VEGF的EPCs移植后，骨折端血管密度較普通EPCs增加40%，且血管成熟度提高，骨愈合時(shí)間縮短2周。1細(xì)胞療法：補(bǔ)充“血管化種子細(xì)胞”-MSCs移植：MSCs通過(guò)“旁分泌”和“分化”雙重機(jī)制促進(jìn)血管化，是臨床研究最多的細(xì)胞類(lèi)型。目前，骨髓來(lái)源MSCs（BM-MSCs）、脂肪來(lái)源MSCs（AD-MSCs）和臍帶來(lái)源MSCs（UC-MSCs）均被用于骨缺損治療。臨床前研究顯示，AD-MSCs移植可促進(jìn)骨質(zhì)疏松小鼠骨折端M2巨噬細(xì)胞極化，血管密度增加55%，骨痂礦化時(shí)間縮短。然而，MSCs的體內(nèi)存活率低（通常＜20%）是主要瓶頸。為此，“生物支架輔助MSCs移植”（如膠原/羥基磷灰石支架）可提供三維生長(zhǎng)環(huán)境，提高細(xì)胞滯留率；而“預(yù)誘導(dǎo)MSCs”（如用VEGF或HIF-1α預(yù)處理）可增強(qiáng)其旁分泌能力，放大治療效果。1細(xì)胞療法：補(bǔ)充“血管化種子細(xì)胞”-巨噬細(xì)胞重編程：巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)直接決定炎癥期血管化的啟動(dòng)效率，因此“巨噬細(xì)胞重編程”（誘導(dǎo)M1向M2轉(zhuǎn)化）成為新興治療策略。IL-4、IL-13是誘導(dǎo)M2極化的經(jīng)典因子，局部緩釋IL-4可顯著增加骨折端M2巨噬細(xì)胞比例，VEGF表達(dá)上調(diào)3倍，血管密度增加50%。此外，“巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體”因其低免疫原性、高穩(wěn)定性，成為理想的“無(wú)細(xì)胞療法”——我們?cè)谛∈髮?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞來(lái)源的外泌體可模擬80%的MSCs移植效果，促進(jìn)血管化與骨愈合，且無(wú)致瘤風(fēng)險(xiǎn)。2生物材料：構(gòu)建“血管化微環(huán)境”生物材料是調(diào)控炎癥微環(huán)境的“物理載體”，通過(guò)負(fù)載生長(zhǎng)因子、細(xì)胞或藥物，實(shí)現(xiàn)“局部緩釋”和“時(shí)序調(diào)控”，為血管化提供“結(jié)構(gòu)支撐”與“信號(hào)引導(dǎo)”。-生長(zhǎng)因子緩釋系統(tǒng)：VEGF、HIF-1α、BMP-2等生長(zhǎng)因子的局部緩釋是增強(qiáng)血管化的直接策略。然而，生長(zhǎng)因子的“半衰期短、易失活、劑量依賴性”限制了其應(yīng)用。為此，“智能水凝膠”（如溫敏型、光敏型水凝膠）成為理想的載體——例如，負(fù)載VEGF的聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸（PEG-PLGA）水凝膠可在骨折局部實(shí)現(xiàn)“28天持續(xù)緩釋”，維持VEGF有效濃度，顯著增加血管密度（較單次注射增加2.5倍）。此外，“雙因子共負(fù)載”（如VEGF+Ang-1）可通過(guò)“促出芽”與“促穩(wěn)定”協(xié)同，優(yōu)化血管質(zhì)量，避免“畸形血管”形成。2生物材料：構(gòu)建“血管化微環(huán)境”-仿生支架材料：仿生支架通過(guò)模擬ECM成分與結(jié)構(gòu)，為血管化提供“物理腳手架”。例如，“3D打印羥基磷灰石/膠原支架”可模擬骨組織的礦化基質(zhì)，促進(jìn)成骨細(xì)胞黏附與血管生長(zhǎng)；“纖維蛋白/殼聚糖復(fù)合支架”可模擬臨時(shí)基質(zhì)，為內(nèi)皮細(xì)胞遷移提供通道。此外，“動(dòng)態(tài)響應(yīng)支架”（如pH響應(yīng)、酶響應(yīng)）可感知炎癥微環(huán)境變化，智能釋放調(diào)控因子——例如，MMPs響應(yīng)性支架可在炎癥早期被MMPs降解，釋放負(fù)載的VEGF，促進(jìn)血管出芽；隨著炎癥減輕，支架逐漸降解，為骨基質(zhì)沉積提供空間。-