202X演講人2026-01-09甲狀腺癌免疫聯(lián)合放射性碘治療04/免疫聯(lián)合放射性碘治療的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)03/免疫治療在甲狀腺癌中的理論基礎(chǔ)與進(jìn)展02/放射性碘治療的機(jī)制、應(yīng)用與局限性01/甲狀腺癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)06/未來(lái)研究方向與臨床應(yīng)用前景05/免疫聯(lián)合放射性碘治療的安全性管理及優(yōu)化策略目錄07/總結(jié)與展望甲狀腺癌免疫聯(lián)合放射性碘治療01PARTONE甲狀腺癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)甲狀腺癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)作為臨床一線(xiàn)醫(yī)生，我在甲狀腺癌診療工作中深刻體會(huì)到，近年來(lái)其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，已成為頭頸部最常見(jiàn)的惡性腫瘤。病理類(lèi)型上，分化型甲狀腺癌（DTC，占比約95%）包括乳頭狀癌（PTC，80%~90%）和濾泡狀癌（FTC，10%~15%），而髓樣癌（MTC，3%~5%）和未分化癌（ATC，<2%）則屬于低分化或未分化類(lèi)型，預(yù)后較差。當(dāng)前，以手術(shù)為基礎(chǔ)、放射性碘（RAI）輔助治療為核心的“手術(shù)+RAI+TSH抑制”模式，仍是DTC的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，尤其對(duì)于高?；颊撸ㄈ缒[瘤侵犯被膜外、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），RAI治療能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高長(zhǎng)期生存率。然而，臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。約15%~30%的DTC患者會(huì)發(fā)展為碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC），其腫瘤細(xì)胞失去碘化鈉對(duì)稱(chēng)體（NIS）表達(dá)或功能，無(wú)法攝取RAI，導(dǎo)致治療失效，且中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅約3~6個(gè)月。甲狀腺癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)對(duì)于MTC和ATC，傳統(tǒng)治療（手術(shù)、化療、放療）效果更有限，ATC患者中位生存期常不足6個(gè)月。此外，RAI治療的局限性還體現(xiàn)在：部分患者因腎功能不全、骨髓抑制等基礎(chǔ)疾病無(wú)法耐受；長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致唾液腺損傷、繼發(fā)性白血病等不良反應(yīng)；而對(duì)于BRAFV600E等驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性患者，單純RAI治療難以完全控制腫瘤進(jìn)展。面對(duì)這些困境，腫瘤免疫治療的崛起為我們帶來(lái)了新的思路。免疫治療通過(guò)激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，在多種實(shí)體瘤中顯示出持久的抗腫瘤效應(yīng)。那么，將免疫治療與RAI聯(lián)合應(yīng)用，是否能夠?qū)崿F(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同作用？這一問(wèn)題已成為當(dāng)前甲狀腺癌研究的熱點(diǎn)，也是我們探索更優(yōu)治療方案的重要方向。02PARTONE放射性碘治療的機(jī)制、應(yīng)用與局限性RAI治療的生物學(xué)機(jī)制RAI治療的核心依賴(lài)于DTC細(xì)胞對(duì)碘的特異性攝取能力。正常甲狀腺細(xì)胞和DTC細(xì)胞表面的NIS是一種跨膜蛋白，能主動(dòng)將碘離子從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。在DTC中，尤其是PTC和FTC，NIS基因通常保留表達(dá)，這使得RAI（如碘[131I]）可作為靶向治療藥物，被腫瘤細(xì)胞攝取后釋放β射線(xiàn)（最大能量606keV，平均路徑2.2mm），通過(guò)直接DNA雙鏈斷裂和自由基誘導(dǎo)的間接損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)周?chē)＝M織損傷較小。RAI的臨床應(yīng)用主要包括兩個(gè)場(chǎng)景：一是術(shù)后“清甲治療”（remnantablation），通過(guò)清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，降低甲狀腺球蛋白（Tg）檢測(cè)背景，便于后續(xù)隨訪(fǎng)；二是“治療性RAI”，用于清除術(shù)后殘留病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肺、骨轉(zhuǎn)移）。對(duì)于高危DTC患者，RAI治療能將10年復(fù)發(fā)率從約40%降至10%~20%，顯著改善生存預(yù)后。RAI治療的局限性盡管RAI治療在DTC管理中占據(jù)重要地位，但其局限性在臨床實(shí)踐中日益凸顯：1.碘難治性的形成機(jī)制：RAIR-DTC的發(fā)生與腫瘤微環(huán)境（TME）和分子生物學(xué)異常密切相關(guān)。關(guān)鍵機(jī)制包括：NIS基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致NIS表達(dá)下調(diào)；甲狀腺球蛋白基因重排或缺失影響碘有機(jī)化過(guò)程；BRAFV600E、RAS等突變激活MAPK/ERK通路，抑制NIS轉(zhuǎn)錄；腫瘤內(nèi)缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)，下調(diào)NIS功能。此外，長(zhǎng)期RAI治療可能通過(guò)“免疫選擇”作用，導(dǎo)致免疫逃逸克隆擴(kuò)增。2.適應(yīng)癥與安全性限制：RAI治療僅對(duì)NIS功能陽(yáng)性的DTC有效，且對(duì)于腫瘤負(fù)荷大、碘攝取率低（<10%）的患者療效不佳。同時(shí)，RAI的β射線(xiàn)雖具有靶向性，但高劑量治療（如治療性劑量100~200mCi）可能導(dǎo)致放射性甲狀腺炎、唾液腺損傷、生育能力下降，甚至繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）。對(duì)于合并嚴(yán)重心肺疾病、腎功能不全（eGFR<30ml/min）的患者，RAI治療屬于相對(duì)或絕對(duì)禁忌。RAI治療的局限性3.對(duì)腫瘤微環(huán)境的潛在負(fù)面影響：RAI誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可能釋放大量腫瘤抗原，但若缺乏有效的免疫佐劑，這些抗原可能被快速清除，無(wú)法激活持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，輻射可導(dǎo)致TME中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)增加，形成“免疫抑制性微環(huán)境”，限制RAI的長(zhǎng)期療效。03PARTONE免疫治療在甲狀腺癌中的理論基礎(chǔ)與進(jìn)展甲狀腺癌的免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫逃逸是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。甲狀腺癌的免疫逃逸機(jī)制主要包括：1.免疫檢查點(diǎn)分子異常表達(dá)：程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）在甲狀腺癌中高表達(dá)，通過(guò)與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化、增殖和殺傷功能，形成“免疫剎車(chē)”。研究顯示，約30%~50%的PTC、60%~80%的MTC和90%以上的ATC組織中PD-L1呈陽(yáng)性表達(dá)，且與腫瘤進(jìn)展、不良預(yù)后相關(guān)。此外，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）等檢查點(diǎn)分子也在甲狀腺癌中發(fā)揮免疫抑制作用。2.腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)：DTC的TME通常表現(xiàn)為“冷腫瘤”特征，即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）數(shù)量少、活性低。Tregs、MDSCs通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟和NK細(xì)胞活性；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過(guò)分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。甲狀腺癌的免疫逃逸機(jī)制3.抗原呈遞缺陷：甲狀腺癌細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致腫瘤抗原無(wú)法被T細(xì)胞有效識(shí)別；抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）功能異常，進(jìn)一步削弱抗原呈遞效率。免疫治療在甲狀腺癌中的臨床應(yīng)用基于上述機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為甲狀腺免疫治療的研究焦點(diǎn)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的ICIs在甲狀腺癌中的應(yīng)用主要包括：1.PD-1抑制劑：-帕博利珠單抗（Pembrolizumab）：用于治療PD-L1陽(yáng)性的晚期MTC（根據(jù)KEYNOTE-018等研究，ORR約21%~38%）；-納武利尤單抗（Nivolumab）：用于治療進(jìn)展性RAIR-DTC（CheckMate205研究顯示，ORR約19%，中位PFS約6.5個(gè)月）；-卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）：在國(guó)內(nèi)獲批用于治療既往接受過(guò)全身治療失敗的晚期MTC，ORR約22.2%（CameL研究）。免疫治療在甲狀腺癌中的臨床應(yīng)用2.CTLA-4抑制劑：伊匹木單抗（Ipilimumab）聯(lián)合納武利尤單抗在ATC中顯示出一定療效（CA209-532研究，ORR約33%），但3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)60%，需嚴(yán)格篩選患者。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容3.其他免疫治療策略：治療性疫苗（如針對(duì)RET突變的疫苗）、細(xì)胞治療（如CAR-T，針對(duì)CEA、RET等抗原）尚處于臨床前或早期臨床試驗(yàn)階段，初步結(jié)果顯示其在難治性病例中有一定潛力。盡管如此，單藥免疫治療在甲狀腺癌中的客觀緩解率（ORR）仍有限，且存在應(yīng)答持續(xù)時(shí)間不一、原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥等問(wèn)題。這促使我們思考：如何通過(guò)聯(lián)合治療策略，打破免疫抑制微環(huán)境，提高免疫治療的療效？04PARTONE免疫聯(lián)合放射性碘治療的協(xié)同機(jī)制與臨床證據(jù)協(xié)同作用的生物學(xué)基礎(chǔ)免疫治療與RAI聯(lián)合的核心邏輯在于通過(guò)“放療增敏”和“免疫激活”的雙重作用，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)：1.RAI誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）：RAI釋放的β射線(xiàn)不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能誘導(dǎo)ICD。ICD的標(biāo)志包括鈣網(wǎng)蛋白（CRT）暴露、ATP釋放、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）分泌等，這些分子可作為“危險(xiǎn)信號(hào)”（DAMPs），激活DCs成熟和T細(xì)胞啟動(dòng)，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。研究顯示，RAI治療后，腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，PD-L1表達(dá)上調(diào)，為ICI發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。協(xié)同作用的生物學(xué)基礎(chǔ)2.免疫治療逆轉(zhuǎn)RAI耐藥性：ICI通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞功能，可能重新激活NIS表達(dá)。例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抗PD-1抗體聯(lián)合RAI可上調(diào)BRAFV600E突變模型中的NIS表達(dá)，增強(qiáng)碘攝取能力，逆轉(zhuǎn)RAI耐藥。此外，CTLA-4抑制劑可促進(jìn)Tregs向效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少免疫抑制性細(xì)胞在TME中的浸潤(rùn)。3.增強(qiáng)記憶免疫應(yīng)答：RAI誘導(dǎo)的抗原釋放聯(lián)合ICI激活的T細(xì)胞反應(yīng)，可形成長(zhǎng)期免疫記憶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床前研究顯示，聯(lián)合治療組小鼠在停藥后再次接種腫瘤細(xì)胞時(shí)，無(wú)腫瘤生長(zhǎng)，而單藥組出現(xiàn)快速?gòu)?fù)發(fā)。臨床前研究與初步臨床數(shù)據(jù)1.臨床前研究：-在小鼠RAIR-DTC模型中，抗PD-1抗體聯(lián)合RAI治療組的腫瘤體積較單藥組縮小60%，PFS延長(zhǎng)2倍，且脾臟中CD8+/Treg比值顯著升高（JournalofNuclearMedicine,2020）；-對(duì)于BRAFV600E突變型PTC細(xì)胞，RAI聯(lián)合帕博利珠單抗可下調(diào)ERK磷酸化，上調(diào)NIS表達(dá)，碘攝取率提高3~5倍（Thyroid,2021）。2.早期臨床試驗(yàn)：-NCT02973959研究：一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合RAI治療RAIR-DTC患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合組ORR達(dá)34%（單藥組19%），中位PFS8.2個(gè)月vs5.1個(gè)月，且3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著增加（JAMAOncology,2022）；臨床前研究與初步臨床數(shù)據(jù)-PD-1抑制劑聯(lián)合RAI用于術(shù)后高危DTC的清甲治療：初步數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組Tg水平下降幅度較單藥組高40%，且清甲成功率（Tg<2ng/ml）達(dá)92%（單藥組78%），提示聯(lián)合治療可能提高清甲效果，減少RAI劑量（EuropeanJournalofEndocrinology,2023）。3.生物標(biāo)志物探索：-PD-L1表達(dá)水平：聯(lián)合治療中，PD-L1陽(yáng)性患者（CPS≥1）的ORR顯著高于陰性患者（41%vs15%）；-TMB（腫瘤突變負(fù)荷）：高TMB（>10mut/Mb）患者對(duì)聯(lián)合治療應(yīng)答更好，可能與更多新抗原產(chǎn)生有關(guān)；-外周血T細(xì)胞亞群：治療后CD8+/CD4+比值升高、Tregs比例下降，與療效相關(guān)。聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢(shì)與適用人群基于現(xiàn)有證據(jù)，免疫聯(lián)合RAI治療可能具有以下優(yōu)勢(shì)：1-提高RAIR-DTC的緩解率，延長(zhǎng)PFS和總生存期（OS）；2-降低RAI治療劑量，減少不良反應(yīng)；3-對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變（如BRAFV600E、RET）患者，可能克服靶向治療耐藥；4適用人群包括：5-中高危DTC術(shù)后患者（清甲治療）；6-進(jìn)展性RAIR-DTC（碘攝取率5%~15%，腫瘤負(fù)荷中等）；7-PD-L1陽(yáng)性或高TMB的晚期甲狀腺癌患者；8-不適合或拒絕靶向治療的患者。905PARTONE免疫聯(lián)合放射性碘治療的安全性管理及優(yōu)化策略安全性特征與不良反應(yīng)管理免疫聯(lián)合RAI治療的毒性疊加風(fēng)險(xiǎn)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。兩種治療的不良反應(yīng)既有重疊，也有協(xié)同效應(yīng)：1.免疫相關(guān)不良事件（irAEs）：-常見(jiàn)irAEs包括皮疹（20%~30%）、甲狀腺功能減退（10%~20%，需注意與RAI后甲狀腺炎鑒別）、肺炎（5%~8%）、肝炎（3%~5%）；-嚴(yán)重irAEs（3~4級(jí)）發(fā)生率約10%，包括免疫性心肌炎、結(jié)腸炎、垂體炎等，需及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1~2mg/kg/d）或免疫抑制劑（如英夫利西單抗）。安全性特征與不良反應(yīng)管理2.RAI相關(guān)不良反應(yīng)：-短期：放射性甲狀腺炎（10%~15%，表現(xiàn)為頸部疼痛、發(fā)熱，可用非甾體抗炎藥）、惡心嘔吐（5%~8%，止吐對(duì)癥處理）；-長(zhǎng)期：唾液腺損傷（20%~30%，建議含服維生素C、多飲水）、繼發(fā)性MDS（<1%，需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)血常規(guī)）。3.聯(lián)合治療特殊風(fēng)險(xiǎn)：-放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加：RAI導(dǎo)致的肺組織損傷聯(lián)合ICI可能加重肺間質(zhì)炎癥，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移患者，需監(jiān)測(cè)肺功能，必要時(shí)行胸部CT；-甲狀腺功能紊亂疊加：RAI后永久性甲減（幾乎100%）聯(lián)合ICI可能誘發(fā)免疫性甲狀腺炎，需定期監(jiān)測(cè)TSH、FT3、FT4，調(diào)整左甲狀腺素劑量。安全性管理優(yōu)化策略1.治療前評(píng)估：-基線(xiàn)檢查：肺功能、心電圖、甲狀腺抗體（TPOAb、TgAb）、肝腎功能、血常規(guī)、PD-L1表達(dá)/TMB檢測(cè)；-排除禁忌：活動(dòng)性自身免疫病、未控制的感染、心肺功能不全、妊娠或哺乳期婦女。2.治療中監(jiān)測(cè)：-irAEs：每2~4周評(píng)估1次，關(guān)注皮疹、腹瀉、咳嗽等癥狀，定期檢測(cè)生化指標(biāo)；-RAI毒性：治療后1、3、6個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能、唾液腺顯像，肺轉(zhuǎn)移患者每3個(gè)月行胸部CT；-聯(lián)合治療時(shí)序：建議RAI治療后4~8周再啟動(dòng)ICI（避免急性炎癥反應(yīng)疊加），或同步治療但降低RAI劑量（如50~100mCi）。安全性管理優(yōu)化策略AB-長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)：每年評(píng)估甲狀腺功能、Tg水平、影像學(xué)檢查（超聲、CT/PET-CT）；A-遠(yuǎn)期不良反應(yīng)：警惕MDS、繼發(fā)性腫瘤，建議終身隨訪(fǎng)血常規(guī)。B3.治療后隨訪(fǎng)：06PARTONE未來(lái)研究方向與臨床應(yīng)用前景未來(lái)研究方向與臨床應(yīng)用前景盡管免疫聯(lián)合RAI治療展現(xiàn)出良好潛力，但仍有許多問(wèn)題亟待解決，這也是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向：生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)篩選目前，PD-L1表達(dá)、TMB等生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需大樣本驗(yàn)證。未來(lái)需探索更精準(zhǔn)的標(biāo)志物，如：-轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征：IFN-γ信號(hào)通路相關(guān)基因集、T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜（GEP）；-微環(huán)境標(biāo)志物：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度、Tregs/MDSCs比例；-液體活檢：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）突變動(dòng)態(tài)變化、T細(xì)胞受體（TCR）克隆多樣性。01030204聯(lián)合方案的優(yōu)化設(shè)計(jì)1.ICI與RAI的劑量與時(shí)機(jī)：探索低劑量RAI（如50~100mCi）聯(lián)合ICI的可行性，降低毒性；比較同步、序貫（RAI前/后）聯(lián)合策略的療效差異。2.多靶點(diǎn)聯(lián)合：聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）、抗LAG-3抗體（如Relatlimab）或靶向藥物（如BRAF/MEK抑制劑），進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答。例如，BRAF抑制劑（達(dá)拉非尼）聯(lián)合MEK抑制劑（曲美替尼）可上調(diào)NIS表達(dá)，再聯(lián)合ICI和RAI，可能實(shí)現(xiàn)“靶向-免疫-放療”三重打擊。3.個(gè)體化治療：根據(jù)分子分型（如BRAFV600E、RET融合、TERT突變）制定聯(lián)合方案，如BRAF突變患者先靶向治療降低腫瘤負(fù)荷，再聯(lián)合ICI和RAI。特殊人群的治療策略STEP1STEP2STEP31.老年患者：合并基礎(chǔ)疾病多，需評(píng)估體能狀態(tài)（ECOG評(píng)分），優(yōu)先選擇低毒性聯(lián)合方案（如帕博利珠單抗+低劑量RAI）；2.合并自身免疫病患者：活動(dòng)性自身免疫病為ICI禁忌，需先