晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療

肺癌的治療單純外科治療外科為主的綜合治療內(nèi)科治療：

大約80%，中位生存時(shí)間約8-10個(gè)月大約20%5年生存率約為40%FidiasPM,etal.研究全程：起始于健擇順鉑誘導(dǎo)化療(95%CI:0.與安慰劑組對(duì)比，吉非替尼用于III期患者同步放化療后的維持治療組患者中雖然無(wú)明顯毒副作用的增加，但患者生存時(shí)間減少能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處可以是原先化療方案中的某一個(gè)藥物健擇維持治療延緩癥狀?lèi)夯那闆r每周紫杉醇100mg/m2值得思考的還有在這類(lèi)研究設(shè)計(jì)時(shí)是否未應(yīng)選擇EGFR通路相關(guān)的特定人群，以及采集并進(jìn)行后繼治療的數(shù)據(jù)分析等誘導(dǎo)化療階段可以看作為一種體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，從中選出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導(dǎo)化療中的一種敏感藥物的維持/鞏固治療中獲益III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

無(wú)進(jìn)展生存期與安慰劑相似誘導(dǎo)期內(nèi)，健擇組vs.III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

無(wú)進(jìn)展生存期與安慰劑相似BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療的研究：基線特征-1NSCLC的傳統(tǒng)治療及其局限性100例接受一線含鉑兩藥化療75例臨床獲益（CR/PR/SD)觀察并等待2~3個(gè)月~38例接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處維持治療的定義維持治療指在個(gè)體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療在無(wú)顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)或是直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無(wú)交叉耐藥的另一種藥，并所用的維持劑量相對(duì)較小NSCLC隨機(jī)入組標(biāo)準(zhǔn)化療3或4個(gè)周期最多不超過(guò)6周期療效CR/PRSD停止原化療方案改用某一單藥PD或不可耐受的毒性可以是原先化療方案中的某一個(gè)藥物可以是原先化療方案外的某一個(gè)藥物維持治療的基本原理Goldie和Coldman的假設(shè)[1]

提早應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細(xì)胞Day模型[2]

采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達(dá)到最優(yōu)化誘導(dǎo)化療階段可以看作為一種體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，從中選出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導(dǎo)化療中的一種敏感藥物的維持/鞏固治療中獲益誘導(dǎo)化療通常采用兩藥聯(lián)合的方案，因此對(duì)NSCLC患者，選擇性地采用一種具有單藥療效的藥物進(jìn)行維持化療，理論上有可能減緩疾病進(jìn)展時(shí)間,改善疾病相關(guān)癥狀，并且副作用相對(duì)最小GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.維持治療相關(guān)研究的概況中晚期NSCLC在同一種化療方案應(yīng)用超過(guò)4~6周期后，可能得不到臨床獲益較低劑量應(yīng)用低毒性單藥維持化療是否可行仍未有定論，需開(kāi)展更多臨床研究來(lái)深入探究和解答中晚期NSCLC維持化療的臨床試驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到預(yù)期目的的研究報(bào)道很少晚期NSCLC維持化療III期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)晚期NSCLC一線維持治療藥物紫杉醇長(zhǎng)春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.每周紫杉醇100mg/m2，3/4W卡鉑(AUC=6)D1紫杉醇第一周期150mg/m2

第二周期100mg/m2卡鉑(AUC=2)每周，6/8周R每周紫杉醇70mg/m2，3/4W(n=65)觀察組(n=65)16周時(shí)的緩解者(n=130)N=400維持化療期誘導(dǎo)化療期每周紫杉醇100mg/m2卡鉑(AUC=2)，3/4WRBelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療未顯著延長(zhǎng)生存，延緩進(jìn)展BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率較高報(bào)告至少1次不良反應(yīng)患者比例報(bào)告至少1次3/4度不良反應(yīng)患者比例長(zhǎng)春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.MICMICMICMIC放療MICMIC濕性IIIB和IV期NSCLCW1W5W9W13觀察組(n=90)長(zhǎng)春瑞濱維持組(n=91)緩解者隨機(jī)分組(N=181)MIC×4組在第17周后開(kāi)始長(zhǎng)春瑞濱維持MIC-RT組在第18周后開(kāi)始長(zhǎng)春瑞濱維持長(zhǎng)春瑞濱維持治療無(wú)法顯著延長(zhǎng)生存期WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.P=0.4812.510.2長(zhǎng)春瑞濱維持治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)較大WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究入組IIIB/IV期既往未化療ECOGPS0-2允許CNS轉(zhuǎn)移主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RRPFSQoL不良反應(yīng)立即組(n=142)

多西他賽75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延遲組(n=91)BSC，直P(pán)D后多西他賽75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6個(gè)周期RCR

PR

SDN=307I:153D:154GC階段(N=552)健擇1000mg/m2，D1、8卡鉑AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基線特征-1FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基線特征-2FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他賽維持治療未顯著延長(zhǎng)總生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.兩組生活質(zhì)量變化相似

(LCSS*平均癥狀負(fù)荷指數(shù))FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少呼吸困難腹瀉兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似3/4度不良反應(yīng)發(fā)生率FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他賽維持與延遲治療對(duì)照研究結(jié)論本研究的主要終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到：兩組總生存期無(wú)顯著性差異；多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展；兩組生活質(zhì)量改善無(wú)顯著性差異；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫

健擇單藥維持化療或BSC

治療對(duì)晚期NSCLC的作用BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療的研究背景晚期NSCLC一線化療的最佳周期數(shù)通常為4-6周期誘導(dǎo)化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定患者的腫瘤負(fù)荷較低，很可能受益于維持化療理論上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進(jìn)展，并改善疾病相關(guān)癥狀，且副作用較少BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療的研究設(shè)計(jì)研究目的比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn)緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、總體生存期、毒性反應(yīng)和癥狀控制BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇1250mg/m2D1、D8；q3w順鉑80mg/m2D1；q3w2:1健擇1250mg/m2D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)誘導(dǎo)化療階段N=352維持化療階段N=206TTPRRSD健擇一線維持治療的研究：入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)晚期NSCLC既往未接受化療且入組前3周內(nèi)未進(jìn)行任何其他形式的治療允許既往接受放療KPS≥70分存在符合SWOG標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶年齡≥19歲預(yù)計(jì)生存超過(guò)12周正常骨髓造血功能BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療的研究：基線特征-1BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療的研究：基線特征-2BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療：誘導(dǎo)化療階段的療效可評(píng)估患者(n=338)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.JClinOncol2008;27:downloadedonline.紫杉醇維持治療3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率較高健擇維持治療延緩癥狀?lèi)夯那闆r比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進(jìn)展時(shí)間維持期內(nèi)，健擇組vs.KPS≤80:n=107(95%CI:0.PetersonP,etal.(95%CI:0.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健擇一線維持治療延長(zhǎng)總生存未達(dá)顯著性內(nèi)科治療：大約80%，中位生存時(shí)間約8-10個(gè)月維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無(wú)交叉耐藥的另一種藥，并所用的維持劑量相對(duì)較小2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.JClinOncol2008;27:downloadedonline.健擇一線維持治療顯著延長(zhǎng)進(jìn)展時(shí)間健擇組：6.6個(gè)月BSC組：5.0個(gè)月研究全程：起始于健擇順鉑誘導(dǎo)化療32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療顯著延長(zhǎng)進(jìn)展時(shí)間維持階段：起始于維持治療隨機(jī)的時(shí)間點(diǎn)健擇組：3.6個(gè)月BSC組：2.0個(gè)月80%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇一線維持治療延長(zhǎng)總生存未達(dá)顯著性BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高誘導(dǎo)期內(nèi)，健擇組vs.BSC組：p=0.352維持期內(nèi)，健擇組vs.BSC組：p=0.554客觀緩解率P<0.001P=0.12518.1%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇維持組顯著延長(zhǎng)KPS>80者的總生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)研究全程維持階段健擇維持組顯著降低KPS>80者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.30%30%健擇維持治療未明顯增加不良反應(yīng)3/4度不良反應(yīng)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇維持治療延緩癥狀?lèi)夯那闆r回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料采用LCSS對(duì)基線和每個(gè)周期的患者從6種癥狀上進(jìn)行分級(jí)共有171例患者隨機(jī)入組健擇加BSC：n=118BSC：n=53進(jìn)行LCSS評(píng)估LCSS=LungCancerSymptomScalePetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.健擇維持治療顯著降低各癥狀?lèi)夯L(fēng)險(xiǎn)總體癥狀(HR=0.59，p=0.013)食欲減退(HR=0.52，p=0.042)疼痛(HR=0.55，p=0.039)PetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstract

No.7140.41%48%45%健擇維持治療的研究結(jié)論健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療可顯著延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間對(duì)于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期健擇維持治療能顯著降低各癥狀?lèi)夯L(fēng)險(xiǎn)健擇單藥維持治療毒性反應(yīng)輕微BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.III期NSCLC同步放化療后維持治療的SWOG0023研究KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.放化療同步 鞏固治療 維持治療預(yù)計(jì)840pts 642pts(80%)CDDP50mg/2D1,8,29,36VP-1650mg/m2D1-5,29-33XRT1.8-2Gy/d61GyDOCETAXEL75mg/m2x3cycles安慰劑吉非替尼500mg/day250mg/dayR兩組基線均衡良好CancerTreatRep1982;66:439-449.NSCLC的傳統(tǒng)治療及其局限性健擇一線維持治療的研究：基線特征-1多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展健擇單藥維持治療毒性反應(yīng)輕微FidiasPM,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.JClinOncol2008;27:downloadedonline.卡鉑(AUC=6)D1III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

無(wú)進(jìn)展生存期與安慰劑相似能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處JClinOncol2008;27:downloadedonline.BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇1000mg/m2，D1、8JClinOncol2008;27:downloadedonline.III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療

總生存期不如安慰劑